TWI332847B - Organic compounds - Google Patents

Description

^332847 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含1-磷酸鞘胺醇受體促效劑之醫藥 組合物。i-磷酸鞘胺醇（下文中”S1P")係一種天然血清脂’。' 目前有8種已知S1P受體，即811>1至811>8。Slp受體促效劑 具有加速淋巴細胞歸巢之特性β 【先前技術】 S1P受體促效劑係免疫調節化合物，其引發由淋巴細胞自 循環中重新分佈（較佳為可逆的）至二級淋巴組織而導致之 淋巴球減少症，引起全身性免疫抑制。血液中之幼稚細胞 (naive cell)被隔離，CD4及CD8 Τ細胞及Β細胞被刺激以遷 移至淋巴結（LN)及集合淋巴結（peyer，s patch，PP)，且因而 抑制了細胞向移植器官的滲透。 各種已知的S1P受體促效劑顯示出結構相似性，此導致了 k供適當調配物之相關問題。詳言之，需要一種含有十分 適宜口服的固體形式（例如錠劑或夥囊）之調配物的S 1 p受 體促效劑。 【發明内容】 因此，本發明提供了一種適於口服之固體醫藥組合物， 其包含S1P受體促效劑及糖醇。 吾人驚奇地發現：包含糖醇之固體組合物提供了特別適 合於口服S1P受體促效劑之調配物。該組合物提供了 一種全 身投藥S1P受體促效劑之便利手段，不需忍受用來注射或經 口使用之液體.調配物的缺點，且具有良好的物理化學性質 91974.doc 1332847

其中爪為1至9且R，2、R，3、R，4及R，5各自獨立地為h、烷基或 醯基或其醫藥學上可接受之鹽； 於EP0778263 A1中揭示之化合物，例如式⑴之化合物

其中W為Η ; Cw烷基、C：2·6烯基或c2_6炔基；未經取代或經 0H取代之苯基；R”4〇(CH2)n ;或經選自由鹵素、c3 8環烷 基、苯基及經OH取代之苯基組成之群的1至3個取代基所取 代之Cu烷基； X為Η或具有p個碳原子之未經取代或經取代之直鏈烷基 或具有（Ρ-1)個碳原子之未經取代或經取代之直鏈烷氧基， 例如經選自由下列各基組成之群之1至3個取代基所取代： CN6烷基、OH、Cm烷氧基、醯氧基、胺基、Cl-6烷胺基、 酿胺基、氧基、鹵代C!-6院基、齒素、未經取代之苯基及經 選自由下列各基組成之群之1至3個取代基所取代之苯基： C,-6烷基、OH、CN6烷氧基、醯基、醯氧基、胺基、Cw烷 胺基、醯胺基、鹵代Ck烷基及鹵素；γ為h、Cw烷基、 OH、Cm烷氧基、醯基、醯氧基、胺基、Cl_6烷胺基、醯胺 基、鹵代Ck烧基或鹵素，z2為單鍵或具有q個碳原子之直 鏈伸烷基， 91974.doc 1332847 p及q各自獨立地為1导20.之整數，其限制條件為 6分+9$23’111'為1、2或3，11為2或3， R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地為H、Ci_4炫基或酿基， 或其醫藥學上可接受之鹽， 於WO02/18395中揭示之化合物，例如式IVa或IVb之化合 物

CHgR^ 23)2^ jc*CH2-X5— R1ft Γ P=〇 IR,b 〒H2R3b R1a (R2a)2NlC-〇H2-X— P=〇

ch2

(CH2)7CH^ IVa

其中Xa為O、S、Nhd -(CH2)na-基團，該基團未經取代或

經1至4個鹵素取代；〜為，Ris為η或（Cl 4)烷基，該烷 基未經取代或經鹵素取代；Rla為Η'ΟΗ、％^)烷基或CHCm) 烧基’其中烷基未經取代或經1至3個自素取代；Rib為Η、 OH或（CN4)烷基’其中烷基未經取代或經鹵素取代；每個 Rh係獨立地選自Η或（C!·4)烷基’該烷基未經取代或經鹵素 取代；汉“為！！、OH、鹵素、或〇(Cl 4)烷基，其中烷基未經 取代或經鹵素取代；及1^1)為11、〇H、自素、其中烷基未經 取代或經羥基取代之（(^-4)烷基或其中烷基未經取代或經 _ 素取代之 〇(.Ci_4)院基；Ya 為-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、 9l974.doc -10- 1332847 -C(=NOH)-、〇 或 s，及 R4a夸（c4. 14)烧基或（C4 14)稀基； 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物； 於W0 02/076995中揭示之化合物，例如式V之化合物

Ric R-»cR3cn '— (CH2)mc-XcR2c v R〇 其中 mc為 1、2 或 3 ;

Xc 為 O 或直接鍵（direct bond);

Ric為Η ;視情況經OH、醯基、鹵素、c3-10環烷基、苯基 或經基伸苯基取代之Cl.6烷基；C2-6烯基；C2.6炔基；或視 情況經OH取代之苯基； R_2c 為 ORsc ‘p< 6c

II 0R Ο 其中Rk為Η或視情況經1、2或3個鹵素原子取代之c i _4烷 基’及RkgH或視情況經齒素取代之Cl_4烷基；

Rk及Rk各自獨立地為Η、視情況經鹵素取代之烷 基，或醯基，及 ^為匚门·2。烧基’其可視情況在鏈中具有一個氧原子， 其可視情況經硝基 '鹵素、胺基、羥基或羧基取代；或式 (a)之殘基 9l974.doc -11 · 1332847

(a) -(〇η2)2^ 其中117。為11、CU4烷基或Cw烷氧基，及R8e為經取代之Cuo 院醯基、其中C^4烧基視情況經鹵素或〇H取代之苯基（^.14 炫基、其中環烷基或苯環視情況經鹵素取代之環烷基CN14 烷氧基或苯基C^4烷氧基、Cw烷基及/或（^4烷氧基、苯基 C^4烧氧基CbM烧基、笨氧基cN14烷氧基或苯氧基(^七烷 基’

Rc亦為式（a)之殘基，其中當Rlc為Cl 4烷基、C2 6烯基或 C2.6炔基時Rsc^Cm烷氧基， 或式VI之化合物

〜ΛχΝCH2)n ch2-or2x 其中 “為2、3或4

Rlx為Η ;視情況經OH、臨基、函素、環炫基、苯基或經 基伸笨基取代之匸丨·6烷基；C：2·6烯基；c2_6炔基；或視情況 經OH取代之苯基； R2x為H、Ci-4烧基或酿基 R：5X及R4x各自獨立地為Η、視情况經自素取代之Cl-4院 基，或酿基 R5X為H、Ci-4烷基及Cm烷氧基，及 91974.doc • 12· 1332847

Rh為經環烷基取代之Cum烷醯基；環烷基烷氧基， 其中環烷基環視情況經鹵素、Cm烷基及/或匚^烷氧基取 代，苯基Ci-Μ烧氧基，其中苯環視情況經鹵素、烧基及 /或(^-4烷氧基取代， 當Rlx為經OH、或戊氧基或己氧基取代之匸2_4院基時或當 烷基時，R6x亦為c4_14烷氧基， 但是當尺^為Η或Rlx為甲基時，R6x並非苯基丁稀氧基， 或其醫藥學上可接受之鹽； 於W002/06268A1中揭示之化合物，例如式νπ之化合物

其中Rld及Rm各自獨立地為Η或胺基保護基團； Rw為氫、羥基保護基團或下式之殘基

C ί R9QT ο ο < p MHO

Rw為低碳數烷基； nd為1至6中之整數；

Xd為伸乙基、伸乙烯基、具有式•(其中D為羰基、 _αιι(()Η)··、〇、S*N)之基團、芳基或經選自下文所界定之 群a中之多達三個取代基所取代之芳基；

Yd為單鍵、Cmo伸烷基、經選自群a及群b中之多達三個 取代基所取代之Ci-iQ伸烷基、在碳鏈中間或鏈端具有Ο或S 91974.doc • 13· 1332847 之C^o伸烷基、或經選自群a及群b中之多達三個取代基所 取代之在碳鏈中間或鏈端具有Ο或S之Ci_10伸烷基； R5d為氫、環烷基、芳基、雜環基、經選自群a及群b中之 多達三個取代基所取代之環烷基、經選自群a及群b中之多 達三個取代基所取代之芳基、或經選自群a及群b中之多達 三個取代基所取代之雜環； R_6d及R7d各自獨立地為Η或選自群a之取代基； R8d及Rm各自獨立地為Η或視情泥經鹵素取代之C丨.4院 基； <群a>為鹵素、低碳數烷基、鹵代低碳數烷基、低碳數烷 氧基、低碳數烷硫基、羧基、低碳數烷氧羰基、羥基、低 碳數脂族醯基、胺基、單-低碳數烷基胺基、二_低碳數烷基 胺基、低碳數脂族醯胺基、氰基或硕基；及 <群1>>為環烷基、芳基、雜環，每一基團視情況可經多達 三個選自群a之取代基取代； 其限制條件為當尺^為氫時，Yd為除單鍵及直鏈^ 伸烷 基以外之基團，或其醫藥學上可接受之鹽或酯； 於JP-14316985(JP2002316985)中揭示之化合物，例如式 VIII之化合物

其中 Rle、R2e、R3e、R4e、R5e、&、^、心、&及入如 JP-143 16985中所揭示； 91974.doc -14· 1332847 或其醫藥學上可接受之鹽或酯；· 於WO 03/29184及W0 03/29205中揭示之化合物，例如式 IX之化合物

NH2 /^ch2or4, (CH2}ni ΟΗ2〇^

IX 其中 X^O或 s ’ 且 Rlf、R2f、R3f及 n+WO 03/29184及 WO 03/29205中所揭示，R4f及R5f各自獨立地為h或下式之殘基

其中Rsf及RSf各自獨立地為Η或視情況經鹵素取代之（：!.4烷 基；例如2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基）-2-氣笨基]丙基-1，3-丙二醇或2-胺基-2-[4-(苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]丙基·ι，3-丙二醇，或其醫藥學上之鹽。 於WO03/062252A1中揭示之化合物，例如式X之化合物

Ar為苯基或萘基；mg及ng各自獨立地為〇或1 ; a係選自 91974.doc 15 1332847 cooh、po3h2、po2h、so3h、Ρ0((^·3燒基）-四唾 -5-基；Rig及R2g各自獨立地為H、鹵素、〇h、c〇〇H或視情 況經鹵素取代之Ci_4烧基；R：3g為H或視情況經函素或〇H取 代之CI·4烧基，母個R<tg獨立地為鹵素’或視情;兄經鹵素取 代之Cm烧基或Cu烧氧基；且Rg及μ各自具有如 WOO：3/062252A1中所指示為Β及C之意義中的一個； 於WO03/062248A2中揭示之化合物，例如式XI之化合物

Rih A---- .Jr 其中Ar為本基或秦基，n為2、3或4，A為C0OH、1 i/-四。坐 -5-基、P〇3H2、P〇2H2、-S03H 或 PO(R5h)〇H，其甲R5h 係選 自CU4烷基、羥基Ci-4烷基、苯基、-CO-Ci-3烷氧基及 -CH(OH)-苯基’其中所述苯基及笨基半族視情況經取代； Rih及R>2h各自獨立地為H、鹵素、OH、COOH或視情況經鹵 代之C1 ·6统基或苯基；r3h為Η或視情況經齒素及/〇H取代之 CN4烷基；每個R4h獨立地為鹵基、〇Η、COOH、Cm烷基、 8(〇)〇、1Α2(^_3烷基、d-3烷氧基、〇3.6環烷氧基、芳基或芳 炫氧基’其中該等烷基部分可視情況經丨_3個函素所取代； 且Rg及Μ各自具有如WO03/062248A2中所指示為B及C之意 義中的一個。 根據本發明之另一實施例，一種用於本發明之組合的S i Ρ 受體促效劑亦可為選擇性S1P1受體，例如藉由根據 91974.doc -16 · 1332847 35S-GTPyS結合分析法所評定之sipl受體之£(：5〇與811>3受 體之EC50的比率而量測出對sipi受體之選擇性超過對 S1P3文體選擇性至少2〇倍（例如1〇〇、5〇〇、1〇〇〇或2〇〇〇倍） 之化合物，根據35S-GTPYS結合分析法之評定，所述化合物 。S1P1文體之EC50為1〇0 nM或更小。代表性S1P1受體促 效劑為例如WO 03/061567中所列出之化合物，其内容以^ 用的方式倂入本文中，例如下式之化合物

每當給出專利申諸牵$ 3丨„士 甲月茶之弓丨用時’關於化合物之標的物在此 以引用的方式倂入本申請案中。 酸基可為殘基VC0_，其中ML烧基、CM環烧基、 笨基或笨基Cw烷基。除非另作說明，烷基、烷氧基、烯基 或快基可為直鍵或支鏈。 田在式I化合物中如碳鏈經取代時，較佳係經齒素、 91974.doc 1332847 硝基、胺基、羥基或羧基取代·。當碳鏈被視情況經取代之 伸苯基中斷時’該碳鏈較佳係未經取代。當伸笨基部分為 經取代之時，較佳係由齒素、硝基、胺基、曱氧基、經基 或羧基所取代。 式I之較佳化合物為其中1^係視情況經硝基、鹵素、胺 基、羥基或羧基取代之Cn·2。烷基之化合物，且更佳為其中 Ri係經C6_M烷基鏈（視情況經鹵素取代）取代之苯基烷基且 該院基部分係視情況經羥基取代之Cm烷基之化合物.更佳 地，R!係在笨基上經直鏈或支鏈（較佳直鏈）C6_m烷基鏈所取 代之苯基匚^6烷基。該（：6·!4烷基鏈可處於鄰位、間位或對 位，較佳在對位。 較佳地，R2至R5中的每一者均為氫。 式I之較佳化合物為2-胺基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。式工 之尤其較佳之S1P受體促效劑為FTY720 ’意即自由形態之 2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基；|丙烷_153_二醇或其醫藥學 上可接受之鹽的形態（下文中稱作化合物A)，例如鹽酸鹽， 如下所示：

HCI 式Π之較佳化合物為其中R，2至R，5_的每一者均為只且瓜 為4之化合物’意即2_胺基氧基-5-笨基戊基）苯 基]乙基}丙烷-1，3-二醇，其以自由形態或其醫藥學上可接 受之鹽（例如鹽酸鹽）之形態（下文t稱作化合物B)。 91974.doc -18- 1332847 式III之較佳化合物為其中…為CH3，R,,l至R"3中之每一者 均為Η，Z2為伸乙基，X為庚氧基且丫為1^之化合物意即2_ 胺基-4-(4-庚氧基苯基）·2·甲基_丁醇，其以自由形態或其醫 藥學上可接受之鹽（例如鹽酸鹽）之形態（下文中稱作化合物 C)。以R-對映異構體為尤其較佳。 式IVa之較佳化合物為ρτγ72〇_填酸鹽為η，R3a為 OH，又3為〇，Rla及Rlb為〇H)。式IVb之較佳化合物為化合 物 C-鱗酸鹽（RjH ’ R3(^〇h ’ xag〇，up^為 〇H， Ya為O且Rh為庚基> 式V之較佳化合物為化合物心磷酸鹽。 式V之較佳化合物為磷酸單_[(R)_2_胺基_2_甲基_4_(4_戊 氧基-苯基）-丁基]酯。 式viii之較佳化合物為（2R)_2_胺基_4_[3_(4_環己氧基丁 基）-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-i-醇。 當式I至XIII之化合物在分子中具有一個或多個不對稱中 “時，包含了各種光學異構體，以及外消旋體、非對映異 構體及其混合物。 式I至XIII之醫藥學上可接受之鹽的實例包含無機酸鹽， 如鹽酸鹽、氮溴酸鹽及硫酸鹽，有機酸鹽，如乙酸鹽、反 式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、 蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽，或者，若適當時，金 屬鹽，如鈉、鉀、鈣及鋁鹽，胺鹽，如三乙胺，及雙鹼性 胺基酸（dibasic amino acid)，如離胺酸。本發明之化合物及 鹽包含水合物及溶合物形態。 與S 1P受體之結合可根據下列分析法測定。 91974.doc •19- 1332847 A. SIP受體促效劑對個體人類S.1P受體之結合親和性 人類S1P受體至HEK293細胞之瞬間轉染 S1P受體及Gi蛋白質被選殖，且將等量之用於EDG受體、 Gi-α、Gi-β及Gi-γ之4種cDNA進行混合且用以使用磷酸鈣沈 澱方法（M. Wigler 等人，Cell. 1977; 11 ; 223 及 DS. Im 等人， Mol. Pharmacol. 2000 ; 57 ; 753)轉染 HEK293 細胞之單層。 簡言之，將包含25 pg DNA及0.25 M CaCh之DNA混合物添 加至HEPES緩衝之2 mM Na2HP04。用25 mM氯喹毒化 HEK293細胞之未匯合（subconfluent)單層，且接著向該等細 胞施加DNA沈澱物。4小時後，該等單層用磷酸鹽缓衝之鹽 水進行洗滌且重新饋入培養基（90% 1:1杜爾貝科氏改質之 基本培養基（Dulbecco’s modified essential medium, DMEM): F-12+10%胎牛血清）。在加入DNA有48-72小時之後藉由在 冰上於含有10%蔗糖之HME緩衝器（單位mM : 20 HEPES，5 MgCh，1 EDTA，pH 7.4)中擦刮來採集該等細胞，且用 Dounce均質器來破壞該等細胞。在以8〇〇Xg離心後，上層液 用不含蔗糖之HME加以稀釋且以1〇〇,〇〇〇xg離心1小時。使 所得顆粒物重新均質化且以l〇〇,〇〇〇xg離心另一小時。將此 粗膜顆粒物再次懸浮於含蔗糖之HME中，加以等分，並藉 由浸沒在液氮中驟冷。於70°C儲存該等薄膜。藉由Bradford 蛋白質分析法光譜測定蛋白質濃度。 使用S1P受體/HEK293膜標本之GTPyS結合分析法 以 DS. Im等人，Mol. Pharmacol. 2000; 57: 753 描述之方 法進行GTPYS|吉合試驗。使用25 pg瞬間轉染之HEK293細胞 91974.doc -20· 1332847 之膜標本，在GTP結合緩衝液（單位mM : 50 HEPES，100 &(：1，1〇]\^(：12，？117.5)中量測配位體介導之〇丁？丫8與〇蛋 白質之結合。在 10 μΜ GDP 及 0.1 nM[35S]GTPyS (1200 Ci/mmol)存在下將配位體添加至薄膜，並於3〇。〇培育3〇分

鐘。使用Brandel採集器（Gaithersburg，MD)使結合之GTPyS 自未結合之GTPyS分離開來，且用液體閃爍計數器計數。

本發明之組合物較佳包含以組合物總重量計佔〇 〇 1重量 %至20重量％之S 1 P受體促效劑，更佳〇 1重量y。至丨〇重量 %，例如0.5重量％至5重量％。 糖醇可充當稀釋劑、載劑、填補劑或膨化劑，且可適^ 甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，較佳為基^ 上非吸濕性糖醇，例如甘露醇（D_甘露醇）。可使用單一合 糖醇，或兩種或多種糖醇之混合物，例如甘露醇與木㈣ 之混合物，例如以1:1至4:1之比率。

在-特別較佳之實施例十，該糖醇係由經嘴霧乾燥之麵 合物，例如具有高比表面積之甘露醇組合物而製備。使用 此類型之甘露醇組合物可輔助提升Slp受體促效劑在㈣ 物中甘露醇中之均勻分佈。可藉由提供由具有較小平均只 寸及/或在每個粒子上更鈿拉 祖梭之表面的粒子組成之糖醇（你 如甘露醇）製劑而獲得更高夕主二 间 <衣面積。亦已發現使用經喷霧 '燦之糖醇(例如甘露醇，例如其具有300 μιη或更小之平均 =尺寸）可改良自該組合物形成之㈣的可壓縮性及項 較佳地 該.糖醇製劑（如甘 露醇）之單點表面積為 1至 91974.doc •21 · 1332847 7 m /g，例如2至6 m2/g或3至5 m2/g。該甘露醇製劑可適宜 有100至3〇〇 (例如150至250 μιη)之平均粒子尺寸及〇·4 至0.6 g/mL(例如0.45至0.55 g/mL)之容積密度。適宜之高表 面積甘露醇為parteck M200，可自E. Merck購得。 該組合物較佳含有以組合物總重量計為75重量％至99.99 重量％之糖醇，更佳為85重量％至99 9重量％，例如9〇重量 %至99.5重量％。 該組合物較佳進一步包括潤滑劑。適宜之潤滑劑包含硬 脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸辞、棕櫚硬脂酸甘油、 十八烷醯反式丁烯二酸鈉、菜籽油、氫化之植物油如氫化 蓖麻油（例如Cutina®或Lubriwax® 1〇1)、礦物油、月桂基硫 酸鈉、氧化鎂、二氧化矽膠、聚矽氧液、聚乙烯二醇、聚 乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石粉、聚羥亞烴，或上述任意之混 合物。較佳地，該潤滑劑包括硬脂酸鎂、氫化t麻油或礦 物油。二氧化矽膠及聚乙烯二醇作為潤滑劑稍遜。 該組合物較佳含有以組合物之總重量計為0.01重量％至5 重量％之潤滑劑，更佳為1重量％至3重量％，例如約2重量0/〇。 該組合物可包含一種或多種其它賦形劑如載劑、黏合劑 或稀釋劑。詳言之，該組合物可包含微晶纖維素（例如 Avicel®)、甲基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維 素、澱粉（例如玉米澱粉）或磷酸二鈣，較佳為以組合物之總 重量計為0·1重量％至90重量％之含量，例如i重量％至3〇^ 當使用黏合劑’例如微晶纖維素、甲基纖維素 '羥 丙基纖維素、㈣基甲基纖維素時，較佳佔以組合物之: 91974.doc •22- 1332847 重量計1重量％至8重量％(例如3重量％至6重量％)之含量。 使用黏。劑增加了調物之顆粒強度，此對於精細顆粒化 特別重要。若需要高錠劑硬度及/或較長崩解時間，則微晶 纖維素及甲基纖維素為特別較佳。若需要更快崩解，則經 丙基纖維素為較佳。適當的情況下，亦可加入木糖醇作為 例如除了微晶纖維素之外的額外黏合劑，例如以高達糖醇 (如木糖醇）之20重量％量進行添加。 在貝把例中，该組合物進一步包含穩定劑，較佳 胺酸肥或碳酸氯納。該穩定劑之量可為〇ι重量重量 %，較佳1重量％至2〇重量0/〇。 該組合物可為粉末、顆粒或丸粒的形態或單位劑型，例 如錠劑或膠囊。本發明之哕笪知人此〃 發月之該專組合物很適合於封裝於可口 服之膠囊外殼，特別是硬凝膠外殼中。 、了 或者可將該等組合物緻 ^ 邊寺鍵劑可視情況塗 布（心i如）有；月石粉或多聚糖（如 素塗層。 ⑽纖，，隹素）或备丙基甲基纖維 若醫藥膠囊為單位劑型時 τ幻母早位劑量適合包含 l〇mg的S1P受體促效劑。 0.5至 本發明之該等組合物顯 鈐—ω μ 知早％定性試驗所示之良杯 知疋性特徵，例如存放期良好 使運一年、兩年或：T主， 更長。（例如）可在特定溫度(如抓、 儲特定時間後，以Hpl c或60 C )下存 以HPLC分析分解產物 本發明醫藥組合物可㈣M W出^性特徵。 知-人心 據標準方法來製備，例如藉由習 ^立化、加糖衣、溶解或冷康乾燥等方法。可使 91974.doc • 23， 1332847 用技藝中熟知之生産過程，例如在L. Lachman等人之The Theory and Practice of Industrial Pharmacy j 第 3版，1986、 H. Sucker 等人之 Pharmazeutische Technologie，Thieme， 1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis > 第 4 版，（Springer Verlag，1971)及 Remington's Pharmaceutical Sciences，第 13版，（Mack Publ·, Co.，1970)或後來版本中所 描述之生産過程。 一方面，本發明係關於一種生産醫藥組合物之方法，其 包含： (a) 將S1P受體促效劑與糖醇混合； (b) 研磨及/或顆粒化（a)中所獲得之混合物；及 (c) 將（b)中所獲得之經碾碎及/或顆粒化之混合物與潤滑 劑混合。 藉由使用此方法，獲得具有良好含量及摻合均勻性（意即 S1P受體促效劑於整個組合物中大體上均勻的分佈）、溶解 時間及穩定性之製劑。 為了移除團塊，在步驟（a)前，S1P受體促效劑（如2-胺基 -2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙烷-1，3-二醇氫氣酸鹽）可視情況 經微粉化及/或預篩濾（如使用400至500微米網篩）。在任何 合適（例如）1〇〇至400轉之摻合器或混合器中，混合步驟（a) 可適當包含摻合SIP受體促效劑與糖醇（例如甘露醇）。 可藉由幹式混合該等組份來執行該方法。在此實施例 中，研磨步驟（b)可適當包含使於（a)中獲得之混合物通過較 佳具有400至500 μπι之網格大小的篩。方法步驟（a)可包含首 91974.doc -24- 1332847 2使全部量的㈣體促效劑與少量的糖醇(例如以糖醇總 重量計為5重量％至25重量％)混合以形成預混合物之步 驟。隨後向該預混合物中添加剩餘量的糖醇。步驟⑷亦可 包含向混合物中添加黏合劑溶液(例如甲基纖維素及/或木 糖醇，如水溶液)的步驟。或者’將黏合劑幹式添加至該混 合物’且在顆粒化步驟中添加水。 於⑻中獲得之經研磨之混合物可視情況在錢滑劑混合

別進行再-次摻合。潤滑劑（例如硬脂酸鎂）較佳在混合前哩 過（如用800至900 之篩）預筛濾。 或者使用濕式顆粒化方法。在此實施例中，㈣受體促效 劑較佳首先與所要的糖醇（例如甘露醇）幹式混合，且使所得 糖醇卿受體促效劑混合物接著與諸如㈣基纖維素或經 丙基甲基纖維素的黏合劑幹式混合。接著添加水，且例如 使^動顆粒機來顆粒化該混合物。接著乾燥且研磨顆粒。 若需要，可在步驟（c)中向於（b)中獲得之混合物添加額外 量的黏合劑。

該方法可包含將於（c)中獲得之混合物製成錠劑或封裝之 另一步驟，例如使用自動封裝裝置將其製成硬凝膠膠囊。 可著色或標記膠囊以賦予其獨立外表且使其可立即被辨識 出。使用染料可加強其外表及識別該等膠囊。適用於藥劑 學之染料通常包含類胡蘿葡素、氧化鐵及葉綠素。較佳， 使用代碼來標記本發明之膠囊。 無論是單獨使用或是與其他活性試劑組合使用，本發明 之醫藥組合物均可用於治療及預防如在us 5,604,229 ' W〇 91974.doc -25- 1332847 97/241 12、WO 01/01978、US 6,004,565、US 6,274,629及 Π> 14316985中所揭不之病症，該等專利之内容以引用之方 式倂入本文β 詳言之’該等醫藥組合物適用於： a)治療及預防器官或組織移植排斥，例如用來治療心 臟、肺、组合之心肺、肝臟、腎臟、姨、皮膚或角膜移植 之接受者’及預防移植物抗宿主疾病（graftversush〇st se)如有時發生在骨趟移植後；特別在治療急性或慢 性同種或異種移植物排斥中或在胰島素產生細胞(例如冑· 島細胞）之移植中； b)治療及預防自身免疫性疾病或炎症性病症，例如多發 性硬化症、關節炎(例如類風濕性關節炎)、炎症性腸病嘴 〇治療及預防病毒性心肌炎或由病毒性心肌炎引起之病 毒性疾病，包含肝炎及AIDS。 因此’另一方面本發明提供了 ： —1·一種如上所界定之組合物，用於^療或肋如上所界 疋之疾病或病症。 2.-種治療需要免疫調節之受驗者的方法，包含向受驗 者投#有效劑量之如上所界定之組合物。 人^一種治療或預防如上所界定之疾病或病症的方法，包 3向叉驗者投藥如上所界定之組合物。 所界定之醫藥組合物用於製備用來預防或 …療如上所界定之疾病或病症的藥物之用途。 91974.doc * 26 * 1332847 現將參考下列具體實施例來描述本發明。 實例1 使微粉化之化合物A(例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基] 丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽（FTY720))經篩濾，且使116.7g的經篩 濾之化合物與9683.3 g甘露醇（來自E. Merck之Parteck M200)進行混合。接著，用30目篩在Frewitt MGI裝置（Key International Inc. USA)中研磨該混合物。藉由使用20目蒒 子來篩濾硬脂酸鎂，並將200 g的經篩濾之化合物與 FTY720/甘露醇混合物進行摻合以産生成品組合物。 接著，在壓片機上用7 mm沖模來緻密該産品組合物，以 形成120 mg錠劑，各自含有： 化合物A，例如FTY720 · 1.4 mg 甘露醇 M200 1 16.2 mg 硬脂酸鎮 2.4 mg 總計 120 mg • 1 mg自由形態的化合物A相當於1.12 mg的FTY720。 實例2 在另一實例中，重複實例1之方法，但是用Cutina®(氫化 蓖麻油）來代替硬脂酸鎂。 實例3 化合物A(例如FTY720)及甘露醇（來自E. Merck之Parteck M200)分別用18目篩各自經篩濾。使1_9 g經篩濾之FTY720 與40 g經篩濾之甘露醇於摻合器以32 rpm混合120轉。接 著，藉由35目.篩來篩濾FTY720/甘露醇混合物。 91974.doc •27· 1332847 將經篩濾過之FTY720/甘露醇混合物添加至顆粒機，伴隨 添加另外的340.1 g甘露醇及12 g羥丙基纖維素。將混合物 混合3分鐘。接著以100 ml/分鐘之速率添加水，且對混合物 加以顆粒化2分鐘。將顆粒轉移至盤式乾燥器中，並於50°C 下乾燥150分鐘。 接著使用35目篩在Frewitt MGI裝置中研磨該混合物。篩 濾硬脂酸鎂並使6 g經篩濾之化合物與FTY720/甘露醇混合 物以32 rpm摻合90轉，以産生産品組合物，該產品組合物 顯示S 1P受體促效劑在摻合物中整個甘露醇中大體上均勻 的分佈。 接著，將該産品組合物填充至Hoflinger & Karg 400封裝 裝置上之尺寸3硬凝膠外殼。將120 mg的産品組合物添加至 各膠囊中。因此各膠囊含有： 0.56 mg 1 14.04 mg 3.6 mg 1.8 mg 120 mg FTY720 * 甘露醇M200 羥丙基纖維素 硬脂酸鎂 總計 實例4 在另一實例中，重複實例3之方法，但是用Cutina®(氫化 蓖麻油）來代替硬脂酸鎂。 實例5 在另一實例中，重複實例3之方法，但是用羥丙基甲基纖 維素來代替羥.丙基纖維素。 91974.doc -28- 1332847 實例6a 用400 μιη(40目）篩來篩濾經微粉化之化合物A(例如 FTY720)。使58.35 g的經篩濾、之化合物與4841.65 g甘露醇 (來自 E. Merck 之 Parteck M200)於 25L Bohle 倉式摻合器（bin blender)中混合240摻合轉數。接著，用400 μπι的網篩在 Frewitt MGI裝置中研磨該混合物，且使經研磨之混合物再 次摻合。篩濾硬脂酸鎂，且使100 g經篩濾之化合物與 FTY720/甘露醇混合物摻合以産生産品組合物，該産品組合 物顯示S1P受體促效劑於摻合物中整個甘露醇中大體上均 勻的分佈。 接著將該産品組合物填充至Hoflinger & Karg 400封裝裝 置上尺寸3之硬凝膠外殼。將120 mg的産品組合物添加至各 膠囊中。因此各膠囊含有： FTY720 * 1.4 mg 甘露醇M200 116.2 mg 硬脂酸鎂 2.4 mg 總計 120 mg 實例6b 在替代實施例中，用如實例6a中所述之該等組份及劑量 來製造膠囊，但是首先使FTY720與14 mg硬脂酸鎂（篩濾前） 混合。接著，該混合物如上所述經筛濾。接著使經篩濾之 混合物與剩餘甘露醇摻合，並加入硬脂酸鎂，隨後進行額 外摻合及填充至膠囊。 實例7及8 91974.doc •29· 1332847 ，但是每 在另外的實例中，如實例6中所述般來製備膠囊 個膠囊含有如下列量的各組份： 實例7 2.8 mg 114.8 mg 2.4 mg 120 mg f例8 5.6 mg 112 mg 2.4 mg 120 mg FTY720 甘露醇M200 硬脂酸鎂 總計 實例9至11 在另外的實例中，如實例6至8中所述般來製備膠囊，但 是在各例中用CUtina⑨（氫化蓖麻油）來代替硬脂酸鎂。 實例12至22 在另外的實例中，如實例1至丨〖所述般來製備膠囊，但是 各例中用2-胺基-2-{2-[4-(l-氧基-5-苯基戊基）苯基]乙基} 丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽來代替FTY720。 實例23及24 藉由稱量各組份並於研钵（mortar)中加以混合，接著填充 至膠囊中，來製備含有下列成份之膠囊： FTY720 實例23 5 mg 實例24 1 mg D-甘露醇 83·7 mg 117 mg 玉米澱粉 24 mg Avicel® PH101 12 mg 0.3 mg 羥丙基纖維素 7 mg 滑石粉 Lubri wax® 101 3 mg 2 mg 3 mg 2 mg 總計 130 mg 130 mg 實例25至27 製造了含有下列成份之醫藥組合物 * 實你丨25 實例26 實例27 FTY720 5 g 10 g 100 D-甘露醇 991 g 986 g 897 g 91974.doc -30· 1332847 微晶纖維素SM-25 4 g 4 g 3 g 總計 1000 g· 1000 g 1000 g 使FTY720與等於FTY720重量兩倍之比例的D-甘露醇於

Microspeed Mixer MS-5型（Palmer ,美國）中以 12〇〇 rpm混合 2分鐘。將該剩餘D_甘露醇添加至該混合物，且再混合2分 鐘°自漏斗供應80或60毫升的5%曱基纖維素SM-25溶液， 且使其於相同條件下顆粒化。使用尺(}_5型擠壓機藉由具有 0.4 mm孔徑的篩將該混合物壓出。該壓出材料藉由流化床 顆粒機STREA I型（Patheon，加拿大）於65°C下進行乾燥，且 藉由24目篩加以篩濾。移除穿過6〇目篩之精細粒子。藉由

Zuma膠囊充填機將所獲得之精細顆粒填充至膠囊（每膠囊 100 mg)。 實例28至31 製造了含有下列成份（單位mg)之錢劑·· 實例28 實例29 實例30 實例3 1 FTY720 1 1 1 1 D-甘露醇 62.3 62.3 62.0 62.0 木糖醇 26.7(5.4) 26.7(5.4) 26.6 26.6 曱基纖維素 - - 0.4 0.4 微晶纖維素 24.0 - 24.0 低碳數經取代之經 丙基纖維素 - 24.0 24.0 風化油 6.0 6.0 6.0 6.0 總計 120.0 120.0 120.0 120.0 括號中所指示之木糖醇的量被用作黏合劑。 將FTY720、D-甘露醇及木糖醇置放於流化床顆粒機 (MP-01型，Powrex)中，混合5分鐘，且於黏合劑溶液嘴霧 下加以顆粒化，隨後乾燥直至排出物溫度達到40°C。顆粒 91974.doc •31 · 1332847 化條件如下所示。使經乾燥之粉末穿過24目篩，將其添加 至指定量之填充劑及潤滑劑，且在混合器（Tubular Mixer， WAB)中混合3分鐘，以製成用於壓縮之粉末。 將所得之粉末藉由壓片機（Cleanpress correct 12 HUK， Kikushui Seisakusho)用 7 mm i.d.x 7·5 mm R沖頭於9800 N 的壓縮力下加以壓縮。 顆粒化條件

項目 設定 進料量 1170 g 進氣體積 50 m3/min 進氣溫度 75〇C 喷霧液流速 1 5 mL/min 喷霧氣壓 15 N/cm2 喷霧體積 30 L/min 黏合劑溶液體積 351 mL 實例32至39 製造了含有下列成份（單位mg)之錠劑： 實例32 實例33 實例34 實例35 實例36 實例37 實例38 實例39 FTY720 1 1 1 1 1 1 1 1 D-甘露醇 116.6 114.2 104.6 114.2 104.6 116.6 115.4 113 硬脂酸鎂 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 - - - 甘胺酸HC1 - 2.4 12 - - - - - 碳酸氫鈉 - - - 2.4 12 - - - 硬脂酸鋅 - - - - 2.4 - - 聚矽氧液 - - - - - - 3.6 - 痛物油 - - - - - - - 6 總計 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0 91974.doc -32·

Claims (1)

1. 1332847 第093109631號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年9月） 十、申請專利範圍： 1. 一種適於口服之固體醫藥組合物，其包含： (a) — 1-磷酸鞘胺醇（S1P)受體促效劑；及 (b) —糖醇。 其中該S1P受體促效劑係2-胺基-2-[2-(4-辛基笨基）乙美] 丙烷-1，3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該Slp受體促效劑 係2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙烷“j-二醇鹽酸鹽。 3. 如申請專利範圍第1或2項之组合物，其中該糖醇係非吸 濕性糖醇或其混合物。 4. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中該糖醇包含甘露 醇。 5.如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進—步包含潤滑 劑。 6.如申請專利範圍第5項之組合物，其中該潤滑劑包含硬脂 酸鎮。 7. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含〇.〇1至2〇重量 %之S1P受體促效劑。 8. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含〇 5至5重量0/〇 之S1P受體促效劑。 9·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含75至99 5重量 %之糖醇。 1〇.如申請專利範圍第1或2項之組合物，其包含90至99.5重量 °/〇之糖醇。 91974-990908.doc 1332847 11 ·如申凊專利範圍第5項之I且合物，其包含〇 〇丨至5重量。/〇之 潤滑劑。 · 12·如申請專利範圍第5項之組合物其包含上^至〗^重量％ 之潤滑劑。 3 ·如申β專利範圍第1或2項之組合物，其中該s 1 p受體促效 劑係經微粉化。

   如申。3專利範圍第1或2項之組合物，其中該sip受體促效 劑係使用400至5〇〇微米網篩預筛濾。 如申睛專利範圍第i或2項之組合物，其為錠劑或膠囊形 態0 如申:"利範圍第“戈2之組合物，其係用於製備預防$ 治療益官或組織移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身； 疫性疾病、炎症性病症、病毒性心肌炎或 炎引起之病毒性疾病之藥劑。 1 7,如申請專利範圍第

   多發性硬化症之藥劑 物Μ·製備㈤ 18 =::二範:第1或2項之組合物，該糖醇.係由 1務乾煤之組合物製得。 19. 如申請專利範圍第“戈2項之組合物，其中 方公尺/克至7平方公尺/克之單點表面積。4醇具有Η 20. 如申請專利範圍第_項之組 方公尺/克至6平方公尺/克之單點表面積^㈣具有Η 儿如申請專利範圍第!或2項之組合 方公尺/克至5平方公尺/克之單點表面積/亥播醇具有3平 91974-990908.doc 22. 22. 其中該甘露醇具有100 其中該甘露醇具有150 如’申請專利範圍第4項之組合物， 至300微米之平均粒子尺寸。 23. 24. 25. 26. 27. 如申請專利範圍第4項之組合物， 至250微米之平均粒子尺寸。 > t 4 #㈣圍第4項之組合物’其中該甘露醇具有〇4 至〇·6克/毫升之容積密度。 如範圍第4項之組合物’其中該甘露醇具有〇45 至0.55克/毫升之容積密度。 如申凊專利範圍第1或2項之組合物，其中該組合物 位劑型。 ’、早 如申請專利範圍第⑷項之組合物，其中該組合物為d。 位州型，且包含0.5至10毫克之SIP受體促效劑。 ™ 91974-990908.doc