TWI578988B - 含二胺衍生物之醫藥組成物 - Google Patents

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Description

含二胺衍生物之醫藥組成物
本發明係關於一種醫藥組成物，其含有作為血栓性疾病之預防劑及/或治療劑為有用的化合物，該醫藥組成物顯示活性化凝血第X因子之阻礙作用，並可改善溶出性。
周知下述式(I)所示 N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(本說明書中式(I)所示之化合物稱為化合物I)，其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，顯示活性化凝血第X因子(activated blood coagulation factor X，本說明書中稱為FXa)之阻礙作用，作為醫藥，尤其是作為活性化凝血第X因子阻礙劑(本說明書中稱為FXa阻礙劑或抗FXa)及/或血栓或者栓塞之預防及/或治療劑極為有用(專利文獻1至6)。
化合物I係鹼性化合物，在強酸性水溶液顯示良好的溶解性，不過在中性區域之水溶液(例如中性之緩衝液等)溶解性降低。因此，含有化合物I、其藥理上可容許之 鹽或該等溶劑合物作為有效成分之固形製劑，在中性區域之水溶液，化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之溶出性不佳。以含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物作為有效成分之固形製劑之中性區域中溶出性之改善方法而言，周知係藉由將化合物I製成與糖醇及/或水膨潤性添加劑組合的組成物(專利文獻4)，並藉由以選自纖維素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物及糖類之一種或二種以上包衣劑來包衣含有化合物I之組成物(專利文獻4)，或藉由調節醫藥組成物中化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之比率(專利文獻5)來改善該溶出率之方法。或者，周知在含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物作為有效成分之固形製劑之中性區域中之溶出性，係藉由在維持造粒中造粒物之最大水分值於10%以下之條件下，製造含有使用於該製劑之化合物I的造粒物來改善(專利文獻6)。
又，以含有化合物I之製劑而言，周知有含有化合物I之持續釋放(sustained release)性製劑(專利文獻7至9)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2003/000657
[專利文獻2]WO2003/000680
[專利文獻3]WO2003/016302
[專利文獻4]WO2008/129846
[專利文獻5]WO2010/147169
[專利文獻6]WO2011/115067
[專利文獻7]WO2011/102504
[專利文獻8]WO2011/102505
[專利文獻9]WO2011/102506
本發明之課題係提供一種醫藥組成物，其含有在中性區域中溶出良好的化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物作為有效成分。
在研討了關於含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑的溶出性，則本發明人等，首先發現該等製劑，在暴露於較中性更高pH之水溶液時，則形成凝膠般之結構體，結果使得該製劑所含藥物之溶出延遲。進一步，本發明人等，首先發現在添加酸成分於含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑時，則可迴避該凝膠般結構體之產生，藉此改善來自該製劑之化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之溶出性，而完成本發明。
亦即，本發明係關於[1]一種醫藥組成物，其含有：(A)化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，及(B)酸或其鹽；[2]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)為有機酸或其鹽；[3]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)在常溫為固體之有機酸或其鹽； [4]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)為羧酸、烯醇或該等之鹽；[5]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)為羧酸或其鹽；[6]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)為烯醇或其鹽；[7]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)在常溫為固體之羧酸或其鹽；[8]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)為選自包含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、己二酸、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、天冬胺酸、褐藻酸、異抗壞血酸(erythorbic acid)、異抗壞血酸鈉、鹽酸、羧乙烯聚合物、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、琥珀酸一鈉、乙酸、乙酸鈣、乙酸乙烯酯樹脂、酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、順丁烯二酸、丙二酸、無水硫酸鈉、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、蘋果酸、磷酸、磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉之群組中一種以上之成分；[9]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)係選自包含己二酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、天冬胺酸、褐藻酸、羧乙烯聚合物、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基 纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鈉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、順丁烯二酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物L及蘋果酸之群組中一種以上之成分；[10]如[1]項之醫藥組成物，其中成分(B)係選自包含抗壞血酸、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、反丁烯二酸及反丁烯二酸硬脂基鈉之群組中之一種以上之成分；[11]如[1]項之醫藥組成物，其為固形製劑；[12]如[1]項之醫藥組成物，其為錠劑或膠囊劑；[13]如[12]項之醫藥組成物，其為快速釋放性之錠劑或膠囊劑；[14]如[12]項之醫藥組成物，其中顆粒內含有成分(A)及成分(B)；[15]如[12]項之醫藥組成物，其中顆粒內含有成分(A)而顆粒外含有成分(B)。
根據本發明，係提供一種醫藥組成物，其含有在中性區域具有良好的溶出性之化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物。進一步，本發明之醫藥組成物，具有無關於錠劑之密度，而顯示良好的溶出性的優異特徵。
[實施發明之形態]
本說明書中「酸」意指顯示酸性之化合物，而可添加於醫藥品之化合物，其含有有機酸及無機酸。
本說明書中「有機酸」意指可使用作為醫藥品添加物之顯示酸性的有機化合物。以有機酸而言，可例舉例如羧酸、磺酸或烯醇。
本說明書中，「酸性」意指pH(氫離子指數)較7小，「中性」係指pH為7。
關於本發明之醫藥組成物之溶出性所使用之「中性區域」，意指pH6以上8以下範圍。
下述式(I)所示之 N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(化合物I)(N1-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide)，其國際非專有藥名(Inter-national Nonproprietary Names；INN)稱為 伊多塞班(edoxaban)，N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基胺甲醯基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺)環己基]草醯胺(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarb amoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide)。
化合物I可為溶劑合物(含有水合物)，亦可為藥理學上可容許之鹽或該鹽之溶劑合物(含有水合物)。
以化合物I之鹽而言，可例舉鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸、2-羥乙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙烷酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、苦杏仁酸(mandelic acid)鹽等。
以化合物I之鹽而言，較佳為鹽酸鹽、酒石酸鹽或對甲苯磺酸鹽，特佳為對甲苯磺酸鹽。
作為化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，較佳之物可例舉下述化合物。
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺；N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽；N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基 )羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺對甲苯磺酸鹽；及下述式(Ia)所示 N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺對甲苯磺酸鹽一水合物(本說明書中式(Ia)所示之化合物稱為化合物Ia)。
該等化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，可藉由專利文獻1至3記載之方法或施用其方法來製造。
在錠劑等經口投與用醫藥組成物，因藥效成分之溶出性對有效性及安全性帶來極大影響，故在各國已訂定關於溶出性之基準。例如，在日本、美國及歐洲，各國藥典有記載溶出試驗之方法，在該溶出試驗，係使用各種溶出試驗液。該等溶出試驗液係調整於pH1至8之範圍。例如在各國藥典等，溶出試驗液係表示強酸性之溶出試驗液(例如日本藥典記載之第1液或0.1N鹽酸水溶液等)、pH3至5之溶出試驗液(例如乙酸-乙酸鈉緩衝液、McIlvaine緩衝液等)、pH6.8之溶出試驗液(例如日本藥典記載之第2液、或pH6.8之磷酸鹽緩衝液等)或水等。經口 投與用製劑，在使用該等溶出試驗液之溶出試驗，吾人謀求溶出性為良好者。
化合物I係鹼性化合物，在強酸性水溶液雖顯示良好的溶解性，不過在中性區域之水溶液(中性之緩衝液等)，溶解性降低。因此，含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之醫藥組成物在中性區域水溶液中之化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之溶出性也還是不好。
本發明特徵之一，係藉由在含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之醫藥組成物中調配酸或其鹽，而在含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之醫藥組成物之中性區域中提高溶出率之物。使用於本發明醫藥組成物之酸，意指顯示酸性之化合物，可添加於醫藥品之化合物，可例舉例如無機酸或有機酸(例如羧酸、烯醇或磺酸)。
以使用於本發明醫藥組成物之在常溫且固體之有機酸或其鹽而言，可例舉例如己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、苯甲酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、麩胺酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸酐、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、L-天冬胺酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸鈣、L-麩胺酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸一鈉、乙酸鈣、乙酸乙烯酯 樹脂、酒石酸鈉、酒石酸氫鉀、山梨酸鉀、乳酸鈣、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、無水檸檬酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、或異抗壞血酸鈉，較佳為己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、酒石酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、抗壞血酸、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉，更佳為羧甲基纖維素、反丁烯二酸、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、抗壞血酸或抗壞血酸鈉。
使用於本發明醫藥組成物之無機酸，只要是可添加於醫藥品之無機酸則並無特別限定，可例舉例如鹽酸或磷酸。
使用於本發明醫藥組成物之無機酸之鹽，只要是可添加於醫藥品之無機酸之鹽並無特別限定，可例舉例如亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、或磷酸二氫鈉。
使用於本發明醫藥組成物之羧酸，只要是可添加於醫藥品之羧酸並無特別限定，可例舉例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、苯甲酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、麩胺酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、無水檸檬酸、甲基丙烯酸共聚物或蘋果 酸，較佳為己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、酒石酸、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物或蘋果酸，更佳為羧甲基纖維素或反丁烯二酸。
使用於本發明醫藥組成物之羧酸之鹽，只要是可添加於醫藥品之羧酸鹽則並無特別限定，可例舉例如天冬胺酸鈉、L-天冬胺酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸鈣、L-麩胺酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸一鈉、乙酸鈣、乙酸乙烯酯樹脂、酒石酸鈉、酒石酸氫鉀、山梨酸鉀、乳酸鈣、反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、無水檸檬酸鈉或蘋果酸鈉，較佳為羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或反丁烯二酸硬脂基鈉，更佳為羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉或反丁烯二酸硬脂基鈉。
使用於本發明醫藥組成物之烯醇，只要是可添加於醫藥品之物，則並無特別限定，可例舉例如抗壞血酸或異抗壞血酸，較佳為抗壞血酸。
使用於本發明醫藥組成物之烯醇之鹽，只要是可添加於醫藥品之物，則並無特別限定，可例舉例如抗壞血酸鈉或異抗壞血酸鈉，較佳為抗壞血酸鈉。
使用於本發明醫藥組成物之在常溫且固體之羧酸或 其鹽而言，可例舉例如己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、苯甲酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、麩胺酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸酐、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、L-天冬胺酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸鈣、L-麩胺酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸一鈉、乙酸鈣、乙酸乙烯酯樹脂、酒石酸鈉、酒石酸氫鉀、山梨酸鉀、乳酸鈣、反丁烯二酸鈉、反丁烯二酸硬脂基鈉、無水檸檬酸鈉、蘋果酸鈉，較佳為己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、酒石酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或反丁烯二酸硬脂基鈉，更佳為羧甲基纖維素、反丁烯二酸、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或反丁烯二酸硬脂基鈉。
含於本發明之醫藥組成物之酸或其鹽之量，並無特別限定，如表示所期望之溶出性般，使用本說明書中所記載之溶出試驗方法及溶出基率，而可由熟悉該項技藝人士適宜決定。含於本發明醫藥組成物之酸成分之量，並無特別限定，例如相對於錠劑重量，含有0.1重量%至80重量%、0.1重量%至70重量%、0.1重量%至60重量%、 0.1重量%至50重量%、0.1重量%至40重量%、0.1重量%至30重量%、0.1重量%至20重量%或0.1重量%至10重量%，較佳為1重量%至50重量%、1重量%至40重量%、1重量%至30重量%、1重量%至20重量%或1重量%至10重量%，更佳為1重量%至20重量%、1重量%至10重量%或1重量%至5重量%。
使用於本發明醫藥組成物之賦形劑，只要使用由熟悉該項技藝人士所通常使用之賦形劑，則並無特別限定，以較佳賦形劑而言，可例舉糖醇類、水膨潤性添加劑或該等之組合。
以糖醇類而言，較佳為甘露糖醇、赤藻糖醇(erythritol)或木糖醇等，更佳為甘露糖醇。
水膨潤性添加劑意指在添加水時則產生膨脹之醫藥用添加物。以水膨潤性添加劑而言，可例舉例如具有水膨潤性之賦形劑及基劑。本發明所使用之水膨潤性添加劑，只要是使用由熟悉該項技藝人士通常使用之水膨潤性添加劑，則並無特別限定，不過可例舉例如部分α化澱粉、α化澱粉、結晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素(羧甲基纖維素)、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉)、大豆卵磷脂、低取代度羥丙基纖維素、黃蓍粉末、皂土或該等之組合。以水膨潤性添加劑而言，較佳為部分α化澱粉或結晶纖維素，更佳為部分α化澱粉。
本發明之醫藥組成物可含有0.01重量%至99.0重量%糖醇類，較佳為20重量%至80重量%，更佳為40重量%至 60重量%。又，本發明之醫藥組成物，亦可含有0.01重量%至90重量%水膨潤性添加劑，較佳為0.1重量%至80重量%，更佳為5重量%至50重量%。在含有水膨潤性添加劑及糖醇類之製劑之情形，相對於1重量份水膨潤性添加劑，調配比較佳為0.05重量份至50重量份糖醇類，更佳為1重量份至10重量份，再更佳為1.5重量份至4重量份。
本發明之醫藥組成物，除了酸或者其鹽、糖醇類或水膨潤性添加劑之外，亦可調配糖醇類以外之水溶性賦形劑、水不溶性之賦形劑、pH調整劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、流動化劑、著色劑、光澤化劑等。
以水溶性賦形劑而言，可例舉例如果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球狀顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖-澱粉球狀顆粒、半消化體澱粉、葡萄糖、葡萄糖水合物、普魯蘭多糖(pullulan)、β-環糊精等之糖類；胺乙基磺酸、氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘胺酸、葡糖酸鈣、L-麩醯胺(glutamine)、酒石酸、酒石酸氫鉀、碳酸銨、葡聚糖40、糊精、乳酸鈣、普維酮(povidone)、Macrogol(聚乙二醇)1500、Macrogol 1540、Macrogol 4000、Macrogol 6000、檸檬酸酐、DL-蘋果酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉，但不限於該等。以水溶性賦形劑而言，較佳為糖類，具體言之，較佳為精製白糖、白糖、乳糖、乳糖造粒物、葡萄糖、葡萄糖水合物或普魯蘭多糖，更佳為乳糖。
以水不溶性之賦形劑而言，可例舉例如L-天冬胺酸、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、交聯普維 酮(crosspovidone)、甘油磷酸鈣、矽酸鋁酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、輕質無水矽酸、結晶纖維素、粉末纖維素、合成矽酸鋁、合成矽酸鋁-羥丙基澱粉-結晶纖維素、小麥澱粉、米澱粉、乙酸苯二甲酸纖維素、氧化鈦、氧化鎂、二羥鋁胺乙酸鹽、磷酸三鈣、滑石、碳酸鈣、碳酸鎂、沉澱碳酸鈣、天然矽酸鋁、玉米澱粉、玉米澱粉造粒物、馬鈴薯澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣造粒物或磷酸二氫鈣，但不限於該等。以水不溶性之賦形劑而言，較佳為結晶纖維素或粉末纖維素。
以pH調整劑而言，可例舉例如己二酸、檸檬酸、檸檬酸鈣、琥珀酸、乙酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乳酸、乳酸鈣、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、順丁烯二酸、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉或蘋果酸，但不限於該等。以pH調整劑而言，較佳為反丁烯二酸。
以崩解劑而言，可例舉例如己二酸、褐藻酸、α化澱粉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、檸檬酸鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、輕質無水矽酸、結晶纖維素、合成矽酸鋁、小麥澱粉、米澱粉、乙酸苯二甲酸纖維素、硬脂酸鈣、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、黃蓍粉末、馬鈴薯澱粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙基澱粉、部分α化澱粉、反丁烯二酸一鈉、普維酮、無水檸檬酸、甲基纖維素或磷酸二氫鈣，但不限於該等。含於本發明醫 藥組成物之崩解劑較佳為至少一種以上為有機酸或其鹽。以含於本發明之醫藥組成物的較佳崩解劑而言，可例舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或羧甲基澱粉鈉。
以結合劑而言，可例舉阿拉伯橡膠、阿拉伯橡膠粉末、褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯、水解明膠粉末、水解澱粉加輕質無水矽酸、果糖、羧乙烯聚合物、羧甲基乙基纖維素、含水二氧化矽、瓊脂粉末、輕質無水矽酸、含輕質無水矽酸羥丙基纖維素、結晶纖維素、合成矽酸鋁、高分子聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基澱粉(copolydone)、小麥澱粉、米澱粉、乙酸乙烯酯樹脂、乙酸苯二甲酸纖維素、磺基鈉丁二酸二辛酯、胺乙酸二羥鋁、酒石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、精製明膠、精製白糖、明膠、D-山梨糖醇、糊精、澱粉、玉米澱粉、黃蓍膠、黃蓍粉末、乳糖、濃甘油、白糖、馬鈴薯澱粉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙基甲基纖維素2208、羥丙基甲基纖維素2906、羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁氧化物、葡萄糖、部分α化澱粉、反丁烯二酸、反丁烯二酸硬脂酸-聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯．羥丙基甲基纖維素2910混合物、支鏈澱粉、普維酮、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚磷酸鈉、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000、D-甘露糖醇或甲基纖維素等，但不限於該等。以含於本發明醫藥組成物之較佳結合劑而言，可例舉羧乙烯聚 合物、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯或普維酮。
以潤滑劑而言，可例舉可可脂、巴西棕櫚蠟、含水二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、結晶纖維素、硬化油、合成矽酸鋁、白蠟、氧化鎂、酒石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基醇、硬脂酸聚烴氧40酯、鯨蠟醇(cetanol)、大豆硬化油、明膠、滑石、碳酸鎂、沉澱碳酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、反丁烯二酸、反丁烯二酸硬脂基鈉、Macrogol 600、Macrogol 4000、Macrogol 6000、蜂蠟、偏矽酸鋁酸鎂、月桂酸鈉或硫酸鎂等，但不限於該等。含於本發明醫藥組成物之潤滑劑，較佳為至少一種以上為有機酸或其鹽。以含於本發明之醫藥組成物較佳潤滑劑而言，可例舉反丁烯二酸硬脂基鈉。
以流動化劑而言，可例舉含水二氧化矽、輕質無水矽酸、結晶纖維素、合成矽酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、磷酸三鈣、滑石、玉米澱粉或甲基矽酸鋁酸鎂等，但不限於該等。
以著色劑而言，可例舉例如黃色三氧化二鐵(iron sesquioxide)、三氧化二鐵、氧化鈦、橘香料、褐色氧化鐵、β-胡蘿蔔素、黑氧化鐵、食用藍色1號、食用藍色2號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、食用黃色4號或食用黃色5號，但不限於該等。
以光澤化劑而言，可例舉例如巴西棕櫚蠟、硬化油、乙酸乙烯酯樹脂、白蠟、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣 、硬脂酸聚烴氧40酯、硬脂酸鎂、精製蟲膠、精製石蠟-巴西棕櫚蠟混合蠟、鯨蠟醇、滑石、中金箔、白色蟲膠、石蠟、普維酮、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、蜂蠟、單硬脂酸甘油或松脂，但不限於該等。以光澤化劑而言，較佳為巴西棕櫚蠟、氧化鈦或滑石。
本發明之醫藥組成物之劑型可為經口投與的劑型、亦可為非經口投與的劑型，並無特別限定，較佳為可經口投與的劑型。
以可經口投與的劑型而言，可為固形製劑或非固形製劑，並無特別限定，較佳為固形製劑。
可經口投與的固形製劑，並無特別限定，較佳為錠劑(含口腔內崩散錠)、顆粒劑(含細粒)、散劑或膠囊劑，更佳為錠劑或膠囊劑，再更佳為錠劑。可經口投與的固形製劑之製造方法可採用固形製劑之周知製造方法。
本發明醫藥組成物之劑形為顆粒劑之情形，係在例如化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，調配酸或其鹽、糖醇類及/或水膨潤性添加劑，進一步可依照需要，調配賦形劑、結合劑、崩解劑、或者其他適切的添加物，予以均勻混合成為均質後，以適切的方法獲得作為粒狀之顆粒。進一步，在流動層包衣機，於所得之顆粒，噴霧包衣劑之懸浮液/溶解液予以包衣亦為可行。
又，本發明之醫藥組成物之劑形為散劑之情形，例如在化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，調配酸或其鹽、糖醇類及/或水膨潤性添加劑，進一步可依照需要，調配賦形劑、結合劑、崩解劑、或者其他適切 的添加物予以均勻混合成為均質後，以適切的方法獲得作為粉末或微粒狀之粉末或微粒狀之物。進一步，在流動層包衣機，在所得之粉末或微粒狀之物，噴霧包衣劑之溶解液/懸浮液予以包衣亦為可行。
又，本發明之醫藥組成物之劑形為膠囊劑之情形，較佳是將該顆粒劑或散劑填充於適當的膠囊劑。
在本發明之醫藥組成物之劑型為錠劑之情形，藉由將化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物及可使用的醫藥品添加物之混合末照原樣予以壓縮成型來製造亦可，藉由將化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物及可使用的醫藥品添加物之混合粉末以流動層造粒或攪拌造粒等來造粒，並將所得之顆粒壓縮成型來製造亦可。壓縮成型壓力，在不影響本發明效果之範圍雖可適宜決定，例如5至30kN，較佳為在6至29kN壓縮成型。本發明之醫藥組成物在錠劑之情形，密度並無特別限定，例如1.1至1.5mg/mm3，較佳為1.2至1.4mg/mm3。又，錠劑之形狀，並無特別限定，可例舉例如透鏡型、圓盤型、圓形、橢圓形(例如糖衣錠(caplet))、三角形或菱形等之多角形或淚滴(Tear Drop)型。進一步在盤包衣機亦可於所得錠劑噴霧包衣劑之懸浮液/溶解液進行包衣。
本發明之醫藥組成物為錠劑或膠囊劑之情形，化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物與酸或其鹽，可在相同顆粒內調配，並可採用化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物在顆粒內調配，並在顆粒外調配有機酸或其鹽之形式。
本發明之醫藥組成物為固形製劑之情形，該固形製劑亦可調配包衣劑。包衣固形製劑，並不限於將錠劑等之固形製劑包衣者，亦含有調配包衣劑的各種固形製劑。例如在含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑，包衣劑亦含有在該固形製劑中調配成基質狀之固形製劑等。
以包衣劑而言，可例舉在製劑領域將錠劑或顆粒包衣時所使用之一般的包衣劑，較佳為在腸內之pH環境下難以溶解之物，更具體言之，相較於一般使用作為腸溶性包衣劑之物，較佳為在腸內pH環境下難以溶解之包衣劑。以包衣劑而言，可例舉例如羥丙基甲基纖維素(hypromellose)[羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)]、羥丙基纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素等之纖維素衍生物；聚乙烯醇、普維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯或乙酸乙烯酯樹脂等聚乙烯化合物；甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液等之丙烯酸衍生物；白糖或甘露糖醇等之糖類或該等之組合。以較佳之包衣劑而言，可例舉羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇或該等之組合，更佳為羥丙基甲基纖維素。
在本發明，可將用以調製上述包衣劑與包衣液所需塑化劑等予以組合並調配。以調製包衣液所需塑化劑等而言，可例舉例如Macrogol 1000、Macrogol 1500、Macrogol 1540、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 8000、Macrogol 20000、Macrogol 35000等之Macrogol( 平均分子量1000至35000之聚乙二醇)；甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯或滑石等。進一步，亦可在上述例舉之包衣劑，添加後述著色劑，而調配成本發明之醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物含有0.5至20重量%包衣劑，較佳為1.0至15重量%，更佳為1.5至10重量%。
本發明中，要使用上述包衣劑，將含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑予以包衣，就得採用周知固形製劑之包衣方法。可例舉例如在含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑，使用流動層包衣機或盤包衣機，噴霧包衣劑之溶解液/分散液，予以包衣之方法；或將含有化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑浸漬於包衣液之方法；進一步可例舉利用氣流衝撃的乾式包衣法等，不過包衣方法並非限定於該等。又，即使在含有包衣前之化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之固形製劑之製造，亦可使用先前所周知之方法。
含於1單位醫藥組成物中化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之量，換算化合物I之游離形式(free form)，通常為1mg至200mg之範圍，較佳為5mg至100mg、5mg至90mg、5mg至80mg、5mg至75mg、5mg至70mg或者5mg至60mg，更佳為15mg至60mg。
本發明醫藥組成物中，上述化合物I、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物之溶出性，可以例如日本藥典、美國藥典(USP)及歐洲藥典所記載之溶出試驗法來評價 。在該等溶出試驗所使用之溶出試驗液例示於下述。
以強酸性之溶出試驗液而言，可例舉例如日本藥典記載之第1液、或美國藥典記載之USP 0.1N HCl、無酵素之模擬胃液(Simulated Gastric Fluid without Enzyme)等。但是，強酸性之溶出試驗液並非限定於該等。
例如，以pH6.8之溶出試驗液而言，可例舉日本藥典記載之第2液或磷酸鹽緩衝液pH6.8、美國藥典記載之USP磷酸鹽緩衝液(pH6.8)、無酵素之模擬腸液(Simulated Interstinal Fluid without Enzyme)、歐洲藥典記載之磷酸鹽緩衝溶液pH6.8等。但是pH6.8之溶出試驗液並非限定於該等。
又，以pH3至5之溶出試驗液而言，可例舉例如pH4.0或pH4.5之溶出試驗液之物，具體言之，可例舉日本藥典記載之乙酸-乙酸鈉緩衝液或美國藥典記載之USP乙酸鹽緩衝溶液、歐洲藥典記載之乙酸鹽緩衝溶液pH4.5等。又，亦可使用pH4.0之經稀釋的McIlvaine之緩衝液。但是，pH3至5之溶出試驗液並非限定於該等。
該等溶出試驗液，可以記載於各國藥典等之方法調製。該等溶出試驗液之pH，在溶出試驗液為緩衝液之情形，較佳為成為各溶出試驗液所規定之pH之±0.05以內。
本發明之醫藥組成物，在以日本藥典溶出試驗法記載之方法(浸置式法；每分鐘50轉)，進行溶出試驗時，在pH6.8溶出試驗液中化合物I之平均溶出率，於溶出試驗開始後於45分鐘為70%以上，較佳為溶出試驗開始後於45分鐘為75%以上，更佳為於45分鐘為80%以上。
又，本發明之醫藥組成物，在以日本藥典溶出試驗法記載之方法(浸置式法；每分轉50)進行溶出試驗時，在pH4.5溶出試驗液中化合物I之平均溶出率，較佳為在溶出試驗開始後於30分鐘為85%以上，更佳為溶出試驗開始後於15分鐘為85%。
本發明之醫藥組成物，因顯示高度活性化凝血第X因子(FXa)阻礙作用，故作為抗凝血劑(anticoagulant)、血栓或栓塞之預防及/或治療劑極為有用。本發明之醫藥組成物作為用在包含人類的哺乳類之醫藥、活性化凝血第X因子阻礙劑、抗凝血劑、血栓及/或栓塞之預防及/或治療劑、血栓性疾病之預防及/或治療藥，進一步作為腦梗塞、腦栓塞、肺梗塞、肺栓塞、心肌梗塞、狹心症、伴隨非瓣膜性心房顫動(nonvalvular artrial fibrillation；NVAF)之血栓及/或栓塞症(embolism)、深層靜脈血栓症(deep vein thrombosis)、外科手術後之深層靜脈血栓症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、全髖關節置換術(THR)後之血栓性栓塞症、全膝關節置換術(TKR)後之血栓性栓塞症、髖關節骨折手術(hip fracture surgery；HFS)後之血栓性栓塞症、血管重建(revascularization)後之血栓形成及/或再阻塞(reocclusion)、貝爾格式(Buerger’s disease)病、散播性血管內凝血反應(disseminated intravascular coagulation syndrome)、全身發炎反應症候群(SIRS)、多重器官功能異常症候群(MODS)、體外循環時之血栓形成或者採血時凝血之預防劑(本說明書中預防係包含二級預防(secondary prevention))及/或治療劑極為有用。
其後例舉實施例來詳細說明本發明，但本發明並不受該等實施例的任何限定。
[實施例]
本實施例之溶出性試驗，係依照日本藥典記載之第2法(浸置式法、50rpm)。溶出率係計算六片錠劑之平均溶出率。在溶出試驗液，係使用pH6.8磷酸鹽緩衝液(USP磷酸鹽緩衝液(pH6.8)。
在本實施例，係使用以下之成分。賦形劑：D-甘露糖醇(Roquette公司製(商品名：Pearitol 50C)及部分α化澱粉(旭化成化學品公司製(商品名：PCS PC-10))、崩解劑：交聯普維酮(ISP公司製(商品名：Polyplasdone INF-10))、羧甲基纖維素(五德藥品公司製(商品名：NS-300))、交聯羧甲基纖維素鈉(FMC Biopolymer公司製(商品名：Ac-Di-Sol))、羧甲基纖維素鈣(五德藥品公司製(商品名：ECG-505))或羧甲基澱粉鈉(JRS公司製(商品名：EXPLOTAB))、結合劑：羥丙基纖維素(日本曹達公司製(商品名：HPC-L))、pH調整劑：反丁烯二酸(和光純藥工業公司製或Merck公司製)、抗壞血酸(Roche公司製)、潤滑劑：硬脂酸鎂(Mallinckrodt公司製)或反丁烯二酸硬脂基鈉(JRS公司製(商品名：PRUV)、包衣劑：含有羥丙基甲基纖維素為主成分之預拌品[OPADRY03F42132或OPADRY03F430000(商品名)]。
(實施例1) (實施例1A)
在表1A記載之成分中，混合除去羥丙基纖維素及硬 脂酸鎂之成分，並使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液予以噴霧並造粒。在該顆粒添加硬脂酸鎂予以混合，成為打錠用顆粒後，藉由使其以打錠機(VIRGO、菊水公司製)壓縮成型(13.3×8.2mm、淚滴(Tear drop)型臼杵、打錠壓約13kN)，而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第1A圖所示。相較於處方A，在添加了反丁烯二酸的處方B及添加羧甲基纖維素以替代交聯普維酮之處方C，在pH6.8之溶出性提高。
進一步使用市售的包衣劑，以盤包衣機(DRC-200、Powrex公司製)，製造膜衣錠。以包衣劑而言，係使用含有作為主成分之羥丙基甲基纖維素的預拌品[OPADRY03F42132(商品名)]，包衣量成為20mg。
在各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第2A圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方A，添加了反丁烯二酸或羧甲基纖維素的處方B及C，在pH6.8中溶出性提高。
(實施例1B)
在表1B記載之成分中，混合除去羥丙基纖維素及硬脂酸鎂之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，並予以造粒。在該顆粒中添加硬脂酸鎂予以混合，成為打錠用顆粒後，藉由將其以打錠機(VIRGO或18HUK、菊水公司製)壓縮成型(處方A：13.3×8.2mm、淚滴型臼杵、打錠壓約13kN。處方L至N：錠直徑 10.5mm、丸型臼杵、打錠壓約10kN)，來進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第1B圖所示。相較於處方A，添加了抗壞血酸之處方L、及各自添加了交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣以替代交聯普維酮之處方M及N，在pH6.8中溶出性提高。
進一步，與實施例1A相同，使用裸錠每1錠為20mg之OPADRY03F42132(商品名)，獲得膜衣錠。
在各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第2B圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方A，添加了抗壞血酸、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣的處方L、M及N，在pH6.8中溶出性提高。
第1C圖表示歸納了在實施例1A及1B所得裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果，第2C圖表示歸納了在實施例1A及1B所得包衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果。
(實施例2) (實施例2A)
在表2A記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂之成分，並使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，並予造粒。在該顆粒中處方D係僅添加硬脂酸鎂予以混合，就處方E、F則添加硬脂酸鎂，並添加交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣予以混合，成為打錠用顆粒後，將其以打錠機(VIRGO，菊水公司製)壓縮成型(錠直徑11.0mm 、丸型臼杵、打錠壓約14kN)，而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第3A圖所示。相較於處方D，添加了交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣的處方E及F，在pH6.8中溶出性提高。
進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F430000(商品名)，獲得膜衣錠。
在各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第4A圖所示。即使是膜衣錠，相較於處方D，添加了交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣的處方E及F，在pH6.8中溶出性提高。
(實施例2B)
在表2B記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、反丁烯二酸、抗壞血酸及硬脂酸鎂之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，進行造粒。在該顆粒中處方D僅添加硬脂酸鎂，予以混合，而就處方O、P及Q，係各自添加硬脂酸鎂，並添加羧甲基纖維素、反丁烯二酸或抗壞血酸，予以混合，製成打錠用顆粒後，藉由將其以打錠機(VIRGO或18HUK，菊水公司製)壓縮成型(處方D：錠直徑11.0mm 、丸型臼杵、打錠壓約14kN。處方O至Q：錠直徑10.5mm 、丸型臼杵、打錠壓約13kN)，而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第3B圖所示。添加了羧甲基纖維素、反丁烯二酸或抗壞血酸之處方O、P及Q，相較於處方D，在pH6.8中溶出性提高。
進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F42132(商品名)或OPADRY03F430000(商品名)，獲得膜衣錠。
在各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第4B圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方D，添加了羧甲基纖維素、反丁烯二酸或抗壞血酸之處方O、P及Q，在pH6.8中溶出性提高。
第3C圖表示歸納了在實施例2A及2B所得裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果，第4C圖表示歸納了在實施例2A及2B所得包衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果。
(實施例3)
在表3記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素及硬脂酸鎂之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，進行造粒。在該顆粒中添加硬脂酸鎂予以混合，成為打錠用顆粒後，藉由將其以打錠機(VIRGO，菊水公司製)壓縮成型(13.3×8.2mm、淚滴型臼杵、打錠壓約13kN)，而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第5圖所示。相較於處方G，處方H在pH6.8中溶出性提高。
進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F42132(商品名)，獲得膜衣錠。
各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第6圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方G，添加了羧甲基澱粉鈉之處方H，在pH6.8中溶出性提高。
(實施例4)
在表4記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素、硬脂酸鎂及反丁烯二酸硬脂基鈉之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，並予造粒。在該顆粒中添加硬脂酸鎂或反丁烯二酸硬脂基鈉，予以混合，成為打錠用顆粒後，藉由將其以打錠機(VIRGO，菊水公司製)壓縮成型(13.3×8.2mm、淚滴型臼杵、打錠壓約13kN)，而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第7圖所示。相較於處方J，處方K在pH6.8中溶出性提高。
進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F42132(商品名)，獲得膜衣錠。
各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗結果如第8圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方J，處方K在pH6.8中溶出性提高。
(實施例5)
在表5記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、及硬脂酸鎂之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，予以造粒。在此顆粒中處方R僅添加硬脂酸鎂，予以混合，而就處方S，係添加硬脂酸鎂，並添加羧甲基澱粉鈉予以混合，成為打錠用顆粒後，藉由將其以打錠機(VIRGO或18HUK，菊水公司製)壓縮成型(處方R：錠直徑11.0mm 、丸型臼杵、打錠壓約14kN。處方S：錠直徑10.5mm 、丸型臼杵、打錠壓約12kN。)而進行製錠，獲得密度約1.25mg/mm3之裸錠。
在各裸錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第9圖所示。相較於處方R，添加了羧甲基澱粉鈉之處方S，在pH6.8中溶出性提高。
進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F42132(商品名)，獲得膜衣錠。
各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第10圖所示。即使在膜衣錠，相較於處方R，添加了羧甲基澱粉鈉之處方S，在pH6.8中溶出性提高。
(實施例6)
在表6記載之處方中，混合除去羥丙基纖維素及硬脂酸鎂之成分，使用流動層造粒乾燥機，將羥丙基纖維素之水溶液噴霧，予以造粒。在該顆粒中添加硬脂酸鎂予以混合，成為打錠用顆粒。就處方T而言，藉由將打錠用顆粒以打錠機(VELA2或AQU3 10362L2J II，菊水公司製)壓縮成型(錠直徑10.5mm 、丸型臼杵、打錠壓約6kN(密度1.15mg/mm3)及約14kN(密度1.25mg/mm3))，而進行製錠，獲得密度約1.15及約1.25mg/mm3之裸錠。就處方U及V而言，藉由將打錠用顆粒以打錠機(VELA2或AQU3 10362L2J II，菊水公司製)壓縮成型(錠直徑13.3×8.2mm 、淚滴型臼杵、打錠壓約8kN(密度1.15mg/mm3)及約16kN(密度1.25mg/mm3))，而進行製錠，獲得密度約1.15及約1.25mg/mm3之裸錠。進一步與實施例1A相同，使用裸錠每1錠20mg之OPADRY03F42132(商品名)，獲得膜衣錠。
各膜衣錠之pH6.8磷酸鹽緩衝液中溶出試驗之結果如第11圖所示。相較於處方T，添加了反丁烯二酸或羧甲基纖維素的處方U及V，不致受到錠劑密度之影響，pH6.8中溶出性提高。
第1A圖表示處方A至C之裸錠之中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第1B圖表示處方A、L至N之裸錠之中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第1C圖表示處方A至C及L至N之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第2A圖表示處方A至C之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第2B圖表示處方A、L至N之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第2C圖表示處方A至C及L至N之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第3A圖表示處方D至F之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第3B圖表示處方D、O至Q之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第3C圖表示處方D至F及O至Q之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第4A圖表示處方D至F之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第4B圖表示處方D、O至Q之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第4C圖表示處方D至F及O至Q之膜衣錠中性區域中 化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第5圖表示處方G及H之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第6圖表示處方G及H之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第7圖表示處方J及K之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第8圖表示處方J及K之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第9圖表示處方R及S之裸錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第10圖表示處方R及S之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。
第11圖表示處方T至V之膜衣錠中性區域中化合物I之溶出性之圖。縱軸表示化合物I之溶出率、橫軸表示時間(分鐘)。

Claims (4)

  1. 一種醫藥組成物，其含有：(A)下述式(I)所示之 N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺、其藥理上可容許之鹽或該等溶劑合物，(B)反丁烯二酸0.1重量%~80重量%，及(C)選自甘露糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、木糖醇之糖醇類20重量%~80重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其劑型為錠劑。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其為快速釋放性(rapid release)。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其進一步含有羧甲基纖維素(carmellose)。
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