JPS6248635A - 成長促進ホルモンの放出延長 - Google Patents

成長促進ホルモンの放出延長

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JPS6248635A
JPS6248635A JP61187933A JP18793386A JPS6248635A JP S6248635 A JPS6248635 A JP S6248635A JP 61187933 A JP61187933 A JP 61187933A JP 18793386 A JP18793386 A JP 18793386A JP S6248635 A JPS6248635 A JP S6248635A
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JP61187933A
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ジエローム・エル・マーテイン
ジヨン・エフ・クラエマー
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International Minerals and Chemical Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 動物への成長ホルモン投与における主要な課題は必要と
される投与頻度とそれに伴う人件費の上昇である。さら
に人間の食用に消費される動物の多く、とくに牛や羊の
ような反省動物は牧草地が生育する前に長期間放牧飼育
されるため、ホルモンを注射投与することは事実上不可
能でらり、また経済的にも実施しがたい。
ひとつの既知の制御放出組成物が米国特許第４．３３３
．９１９号に開示されている。この組成物は乳酸とグリ
コ′−ル酸から生成された実質的に重合触媒を含まない
コポリマーと混合された成長促進剤から成る。本発明に
おいて開示された成長促進剤の具体例としては、モネシ
ン、サリノマイシン、ラサロシドおよびその関連物質が
ある。これらの成長促進剤は動物の第１冑における食物
の分解を変えることによシ機能する。効果を高めるため
には、これらの薬剤を動物の第ｘ’Ｒに滞留させること
が必要である。これらの成長促進物質が有効であること
は明らかとなっているが、しばしば動物の成長をより一
層促進するホルモンのような生理活性ベグテド組成物を
反省動物に投与するのが望ましいことがある。
不幸にも、これらの成長促進ホルモンは動物の腸管へ誘
導されるさいに制御放出組成物又は供給システムに属す
るとはされていない。このため、成長促進ホルモンの動
物への放出を延長させることのできる成長促進組成物が
必要となる。
本発明は、成長促進ホルモンの動物への放出を延長させ
ることのできる成長促進組成物に関する。
よシ詳細には、本組成物は、成長促進ホルモンを遷移金
属と混合した油性媒介剤から成る成長促進組成物に関す
る。成長ホルモンの金属複合体は、遊離のホルモンに比
べ溶解度が低く、動物へ注射したさいに放出速度を遅く
することができる。
本発明は、油性媒介剤と有効量の成長ホルモン金属複合
体とから成る成長促進組成物を提供する。
本組成物によシ、動物へ投与径長期間にわたり体内への
有効量の成長促進剤の供給が可能となる。
本発明の組成物は種々の成長促進ホルモンの遷移金属複
合体を含む。適当な成長促進ホルモンとしてはヒト、牛
、馬、羊、猿、豚の成長促進ホルモンのような生理活性
ポリペプチド組成物がある。
本発明において利用される成長ホルモンは、種々の動物
の脳下垂体から抽出し濃縮することによシ得ることがで
きる。組換ＤＮＡにより生産されるホルモンもまた利用
できる。本発明に適した種々のホルモンのアミノ酸配列
はわかっている。たとえば、ヒト成長促進ホルモンのア
ミノ酸配列は「エンサイクロペディア・オプ・ケミカル
テクノロジー（化学技術百科）」第３版、１２巻、５４
９〜５５２頁にＣ，Ｈ，Ｌｉにより記述されている。ウ
シ成長促進ホルモンのアミノ酸配列はＲ，Ｐ、　Ｗｏｙ
　ｃ　ｈ　ｉ　ｋによｌ）　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ
几ｅｓ、第１０巻、　７１９７頁（１９８２）に記述さ
れている。羊成長促進ホルモンのアミノ酸配列はＣ，Ｈ
，Ｌｉｕらによｐ　Ａｒｃｈ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　１５６巻、　
４９３〜５０８頁（１９７３）に記述されている。豚成
長促進ホルモンのアミノ酸配列はＰ、　Ｈ，Ｓｅｅｂｕ
ｒｇ　らによシＤＮＡ２巻、３７号、４５頁（１９８３
）に記述されている。アミノ酸配列を記述する前記の文
献は全てそっくりそのまま本発明に編入される。さらに
、アミノ酸配列の７ミノ末端よシ１２番目までのアミノ
酸残基を切出した形の成長ホルモンの遷移金属複合体を
作ることもできる。
種々の遷移金属を成長促進ホルモンに複合させることが
できる。これらの金属の例としては亜鉛。
銅、マンガン、コバルト、鉄などがラシ、中でも亜鉛が
すぐれている。金属複合体は一般に水溶液中で成長促進
ホルモンを水溶型の金属と混合することによシ形成され
る。そのような水溶性化合物の例としては、これらの金
属の酢酸塩、硫酸塩。
臭酸塩、蟻酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、塩酸塩など
がある。個々の成長促進ホルモンにもよるが、一般に成
長促進ホルモン１モルに対し、ホルモンとの複合体形成
に利用できる遷移金属は少なくとも１モル、望ましくは
２モル以上必要である。
成長促進ホルモンの金属複合体は濃縮した油性媒体中に
分散される。当業者には察知の通り、油性媒体は生体親
和性でなければならない。油性媒体は動物へ投与した際
に金属ホルモン複合体の供給運搬体となシ、複合体を体
液から隔離する役目を果たす。本発明の媒体として役立
つ油脂の例としては、鉱物油およびピーナツ油、ゴマ油
、大豆油などの種々の植物油などがめる。成長ホルモン
の金属複合体は一般に固体なので、動物へこれらの表示
物を注射したシ、インブラントなどの方法により導入し
たシするためＫは十分な油脂が必要となる。一般に油脂
の量は濃縮油性媒体の９０ないし９９％を占める。望ま
しくは、組成物全体の９５ないし９８％を油脂が占める
のがよい。
油脂の他に、種々の既知の補薬又は賦形剤が金属成長ホ
ルモン複合体の放出速度をさらに延長させるためにある
。このような補薬の例としては、みつろう、モノステア
リン酸アルミニウム、カーナバろう、パラフィンなどが
ある。これらの添加物は、一般に組成物全体の約１ない
し１０重量％を占める。より望ましくは、前記の補薬の
量は約２ないし５重量％がよい。特に望ましい濃縮油性
媒体としてはピーナツ油とモノステアリン酸アルミニウ
ムの混合物、および大豆油とみつろうとの混合物などが
ある。
本発明により提示される特に望ましい組成物は約９０な
いし９９重ｉチのピーナツ油と約１ないし１０重量％の
モノステアリン酸アルミニウムとから成る濃縮油性媒体
中に分散した、約５０ないし０．０１重量％、より望ま
しくは約３０ないし０．１０重量％の亜鉛複合成長ホル
モンから成る、皮層動物その他の動物の成長促進に有効
な生体内で分解可能な投与形態をとる。
本発明はさらＫ、約９０ないし９９重量％の植物油と約
１ないし１０重ｆチのみつろうまたはモノステアリン酸
アルミニウムから成る濃縮油性媒体的７０ないし９９．
９重量％と混合された約０．０１ないし３０重量−の遷
移金属複合成長促進ホルモンから成る放出延長組成物の
実効量を動物に投与することよシ成る、動物に対する連
続的成長促進方法を提供する。本発明の方法によると、
動物は組成物の投与径長期間にわたシ連続的に成長促進
ホルモンの投与をうけることができる。本発明によるよ
シ望ましい方法は約９５ないし９８重ｆ％の植物油と約
２ないし５％のみつろうまたはモノステアリン酸アルミ
ニウムとの混合物から成る濃縮油性媒体的９０ないし９
９．５重量％と混合された約１０ないし０．５重量％の
金属複合成長促進ホルモンから成る組成物め有効量を投
与することよシ成る。
成長促進組成物はいくつかの方法で投与することができ
る。一つの方法は皮下注射である。もうひ゛とつの方法
は皮下埋没装置を通すものである。
本発明の組成物を利用できる多数の皮下埋没装置がある
。皮下埋没装置は一般に貯留槽の内容物を周囲の組織へ
導くためのポンプまたは媒体をそなえている。投与方法
が皮下埋没装置を介するものならば、油脂の存在なしに
遷移金属複合体そのままで利用することができる。前記
の賦形剤またはアジュバントのような他の固形剤も随意
に利用できる。このような場合、遷移金属複合体の量は
固形成長促進組成物の約５０ないし９９．９重量％、よ
り望ましくは５０ないし８０重量％である。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであ夛限定
を加えるものではない。
実施例１ 豚成長ホルモン亜鉛複合体の生産 豚成長ホルモン（Ｐａｒｌｏｗ　４６４０−Ｃ）　５０
０１１９と−７に調整した０、０７５Ｎ塩化カルシウム
溶液４００ｍｊトｔ−５００１１！ｊのエレンマイヤー
フラスコに入れた。混合物を室温にて２４時間攪拌した
後、９０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、少量の不溶
物を分離した。上澄を不溶物（乾燥重量６０１１９）か
ら傾瀉し、０．２μ膜フイルタを通し滅菌した。
豚成長促進ホルモン溶液を５００ｊｌｊ用血清容器に注
ぎ、滅菌した０、０１Ｍ酢酸亜鉛２０１１１ｔを一滴ず
つマグネチックスターラーで攪拌しつつ添加した。混合
物を１５分間攪拌した後、−を０．ＩＮ水酸化すｌ−’
Ｊウムで７．４に調整した。沈澱物と上澄を２５０ａ用
遠心管２本に等量ずつ分注し５℃に１晩冷蔵した。内容
物を９００Ｏｒｐｍで２０分間遠心分離し上澄を傾瀉し
た。上澄を５００ゴ用滅菌血清容器２本に等分に分注し
、外壁を凍らせ２日間凍結乾燥し２．３４１ｉの収量を
得た。沈澱させた亜鉛複合成長ホルモン（ＺｎｐＧＨ）
は滅菌脱イオン水１００ａｔ中に注ぎ９００Ｏｒｐｍで
２０分間遠心分離し、上澄と分離した。上澄を凍結乾燥
したところ３６．５９の収量を得た。洗浄したＺｎｐＧ
Ｈは室温にて真空乾燥し帆２９ＯＮの収量を得た。
ＺｎｐＧＨはＩ）ＧＨｌ　％　８当たシ亜鉛２．３５モ
ルを含みｈｙｐｏｘ速度成長活性測定において遊離の豚
成長ホルモンと同等の活性を示すことがわかった。
２、’３４　ｌｉの塩を水１ＯＩｌｔに溶解し、遠心分
離した。
上澄を傾瀉し、沈澱を真空乾燥したところ２４０ダの固
体を得た。種々の単離固体はＢｉｏＲａｄ試験でタンパ
ク質に関して分析し、ＡＡ（原子吸光分析）によシ亜鉛
含量を求めた。結果を第１表に示す。
ＺｎｐＧＨ２９０Ｉ１１９３０５．９５±３６．６　０
．６９９８　　２１．２実施例２ ｐＧＨ−銅複合体 ｐＧＨ（Ｐａｒｌｏｗ　４６４０−Ｃ）　５０　ｍ９と
０．０７５ＭＫＣＪ４・０ゴとをマグネチツクスターラ
で攪拌しつつ５０ゴ用遠心管に注いだ。混合物を室温に
て２４時間攪拌し９０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し
た。上澄を不溶物（乾燥重量１３．５ダ）より傾瀉し、
０．０１Ｍ酢酸第二銅２ゴと反応させた。反応物を５℃
にｌ晩冷蔵し、銅複合体を遠心分離により分離した。複
合体を水１０ゴで洗浄し、室温にて真空乾燥したところ
鋼豚成長ホルモン複合体（ＣｕｐＧＨ）２７．８１Ｒ９
を得た。ＣｕｐＧＨはＡＡ測測定よ、９０，６０４３チ
の銅を含み、速度成長活性測定により遊離のｐＧＨと同
等の活性を示し、Ｂｉｏルａｄ試験によれば６１．７％
のタンパク質を含んでいた。
実施例３ Ｚｎ　ｐＧＨ（２６４１％’　）を滅菌したＰｅｒｋｉ
ｎ−Ｅ１ｍｅｒ臭化カルシウム小塊圧縮器によυ５００
０〜６０００ボンドにて１／２インチの小塊に圧縮した
。小塊を滅菌した乳鉢にて粉末状に符杆し、すシつぶし
、滅菌した６０メツシユのふるいに通し、微細粒状白色
亜鉛複合体２０２Ｉｎ９を得た。
Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　Ｎ、Ｆ、　モノステアリン
酸アルミニウム５．ＦとＰＩ　ａｎ　ｔ　ｅｒのピーナ
ツ油（９１，６ｇ）１００ｄを１２５ＩＩｌｔ用血清容
器に入れた。反応物をホットプレート上で１５０℃に２
時間攪拌しつつ加熱した。室温に冷却後、ゲル化したピ
ーナツ油をスパチュラで攪拌し、反応物２５ｎｔｚ（２
２，ａ４．ｐ）を５０ゴ用ビーカーに移した。６０メツ
シユのＺｎｐＧＨ２００１をピーナツ油に加え、均一な
懸濁液となるまで３−ブレードＳＳ−スタージーによシ
、７５０ｒｐｍにて攪拌した（１５分間）。懸濁液の１
部（５ＩｊＬｔずつ）を滅菌した５ＩｌＬｔ用シリンジ
（使いすて用）４本に吸引した。シリンジは翌日まで冷
凍庫にて保存した。
実施例４ 動物実験 本発明の組成物の放出延長を証明するために体重１２０
ボンドの去勢豚４匹に実施例３にて調製した組成物５ゴ
づつを注射した。各組成物はそれぞれ亜鉛複合豚成長ホ
ルモン４０１ｎ９を含む。表示物５ａは６豚の首に皮下
注射した。豚の頚静脈よシ血液試料を採取し、免疫放射
活性測定（几ＩＡ）によシ成長ホルそンについて分析し
た。対照として注射前に血液を採取しておいた。第２表
に採血日数による免疫放射活性測定結果を示す。
実施例５ 以下の実施例は豚への成長ホルモン（ｐＧＨ）投与に関
して３８１の異なる貯蔵システムの有効性を証明してい
る。６糧の組成物を投与するのに先立ち豚９匹を隔離状
態と第３表に示す飼料に順応させた。
とうもろこし粉　　　　　　　　７３．５大豆粉−４４
チ　　　　　２３．５ リン酸二カルシウム　　　　　　　１．２石灰石　　　
　　０．８ 食　　　　塩　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
Ｄａｗｅｓビタミン混合剤　　　　　０．５１００．０ 算出組成（供給基準） 粗タンパク　　　　　　　　１６．８ カルシウム　　　　　　　　　０．６２リ　　　　　ン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５４金属複合成長ホルモン
の有効性を比較するため、３種の異なる組成物を利用し
た。組成物ｌは遊離ｔＤ　Ｐａｒ　ｌ　ｏｗ豚成長ホル
−ｅｙ（１ｏｔＡＦＰ−８３２４Ｃ）ｓ　Ｉｎ９／ｒｒ
ｔｌを含むピーナツ油と５％　（Ｗ／Ｖ）のモノステア
リン酸アルミニウムとの混合物である。組成物２は遊離
のＰａｒｌｏｗ豚成長ホ／Ｉ／　−ｖ−ｙ　（ｌｏｔ　
ＡＦＰ−８３２４Ｃ）８ダ／−を含む大豆油と４．５チ
（Ｗ／Ｖ’）のみつろうとの混合物である。組成物３は
Ｚ　ｎ　ｐ　ＧＨ８ｔａｙ／ｌｅｌを含むピーナツ油と
５チ（Ｗ／Ｖ　）モノステアリン酸アルミニウムとの混
合物でらる。
豚２匹に組成物ｌを５ｄづつ耳元に皮下注射した。豚３
四に組成物２を同様に注射した。豚４匹に組成物３を同
様に注射した。
各動物の前大静脈よシ血液を２０ｄづつ定期的に採取し
た。血清試料は２分し、血清中の成長ホルモンと血液尿
素窒素（ＢＵＮ）に関して分析した。
以上の結果を第４表、第５表に示す。
第　　４　　表 ＊唯一の試料からの値 特開■７６２−４８６３５　（６） 第　　５　　表 ＰＡＭ混合ＺｎｐＧＨ投与後の豚の −１日　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．６３
　　　　　　　　（２，４４）Ｏ時間　　　　　　　９
．３０　　　　（３，３５）２４　　ｔｙ　　　　　　
　　　　７．１９　　　　（１，５３）５　　　日　　
　　　　　　　　　　　　　　１０．４９　　　　　　
　　（３，４１）７　　〃１０．７１　　　　（３，１
１）９　　〃１６．９９　　　　（４，５６）血清グル
コース（＊／ｌｏｏゴ）ニ ー１　　　日　　　　　　　　　　　　　　　１０２．
７４　　　　　　　　（４，５２）０時間　　　　　　
　９２．４１　　　　（７，２８）２４　　ｔｔ　　　
　　　　１４０．３０　　　　（４，６４）５　　　日
　　　　　　　　　　　　　　　　９９．１０　　　　
　　　　（６，１０）７　７　　　　　　　９４．１６
　　　（１１，７０）９　　ｐ　　　　　　　１２５．
２２　　　（４８，９３）釦１１洟亡汚ｙ（旦Ｌクリ」 −１日　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．３　
　　　　　　　　（２，０）Ｏ時間　　　　　　　３．
９　　　　（２，５）２４　　ｚ　　　−４０，０（６
，３）５　　　日　　　　　　　　　　　　　　　　１
１．２　　　　　　　　　（６，３）７　　ｇ　　　　
　　　　６．９　　　　（１，８）ｇ　　ｔｔ　　　　
　　　　８．１　　　　（２−３）前記の表のデータよ
り、ＢＵＮ濃度は注射後わずかに減少し、３グループと
も約７日後に０時間値に回復することがわかる。グルコ
ース濃度は３グループとも全採血日を通じて注射前よシ
も上昇した。組成物ｌと２を注射した豚は、血清ｐＧＨ
は注射後３時間以内に上昇し、３日間上昇状態にめった
。亜鉛複合豚成長ホルモンを投与した豚の血清ｐＧＨも
やはシ注射後ただちに急上昇し、９８目まで上昇状態に
めった。このようにピーナツ油／モノステアリン酸アル
ミニウム媒体中で亜鉛のような金属と複合した成長ホル
モンは、遊離の豚成長ホルモンに比べて放出時間を２０
０チ延長しく３倍にし）、かつ動物へのこれによる副作
用は全く見られぬことがわかる。
特許出願人　インターナショナル・ミネラルズ・アンド
・ケミカル・コーボレイション 代理人　弁理士　　１）澤　博　昭 （外２名） 手続補正書（自発）

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）油性媒体と成長促進ホルモンの金属複合体の有効
    量から成る成長促進ホルモンの放出を延長させることの
    できる成長促進組成物。
  2. （２）成長ホルモンの放出を延長させることのできる成
    長促進組成物であつて、約０．１０から約３０重量％の
    成長促進ホルモンの遷移金属複合体と、約７０から約９
    ９．９重量％の油性媒体とからなり、前記油性媒体が、
    鉱物油、ピーナツ油、大豆油およびゴマ油からなる群か
    ら選ばれた油と、約１から約１０重量％の補薬とからな
    つている成長促進組成物。
  3. （３）前記補薬が、密ろう、モノステアリン酸アルミニ
    ウム、カーナパろう、およびパラフィンからなる群から
    選ばれる特許請求の範囲第２項記載の成長促進組成物。
  4. （４）成長ホルモンの放出を延長させることのできる成
    長促進組成物であつて、約１０から約０．５重量％の金
    属複合化成長促進ホルモンと、約９０から約９９．５重
    量％の濃縮油性媒体とからなり、前記濃縮油性媒体は、
    約９５から約９８重量％の植物油と、約２から約５重量
    ％の密ろうまたはモノステアリン酸アルミニウムとから
    なつている成長促進組成物。
  5. （５）前記成長促進ホルモンが、馬、ヒト、鳥類、豚、
    羊または牛の成長促進ホルモンである特許請求の範囲第
    ４項記載の成長促進組成物。
  6. （６）前記成長促進ホルモンが豚の成長ホルモンである
    特許請求の範囲第５項記載の成長促進組成物。
  7. （７）前記金属が、亜鉛、銅、マンガン、コバルトおよ
    び鉄からなる群から選択される特許請求の範囲第４項記
    載の成長促進組成物。
  8. （８）前記金属が亜鉛である特許請求の範囲第７項記載
    の成長促進組成物。
  9. （９）馬、ヒト、鳥類、豚、羊または牛の成長促進ホル
    モンの遷移金属複合体からなる成長促進組成物。
  10. （１０）前記遷移金属が、亜鉛、銅、マンガン、コバル
    トおよび鉄からなる群から選ばれる特許請求の範囲第９
    項記載の成長促進組成物。
  11. （１１）前記成長ホルモンが、馬、ヒト、鳥類、豚、羊
    および牛の成長ホルモンから選ばれる特許請求の範囲第
    １０項記載の成長促進組成物。
  12. （１２）前記遷移金属の複合体が補薬と混合されている
    特許請求の範囲第９項記載の成長促進組成物。
  13. （１３）前記遷移金属の複合体が、補薬および遷移金属
    複合体の全混合物の約５０から約９９．９重量％の量で
    存在する特許請求の範囲第１２項記載の成長促進組成物
    。
  14. （１４）前記遷移金属複合体が約５０から約８０重量％
    の量で存在する特許請求の範囲第１３項記載の成長促進
    組成物。
  15. （１５）動物の成長を連続的に行わせる方法であつて、
    前記動物に特許請求の範囲第１項記載の組成物の有効量
    を投与することからなる方法。
  16. （１６）動物の成長を連続的に行わせる方法であつて、
    前記動物に特許請求の範囲第２項記載の組成物の有効量
    を投与することからなる方法。
  17. （１７）動物の成長を連続的に行わせる方法であつて、
    前記動物に特許請求の範囲第４項記載の組成物の有効量
    を投与することからなる方法。
  18. （１８）動物の成長を連続的に行わせる方法であつて、
    前記動物に特許請求の範囲第９項記載の組成物の有効量
    を投与することからなる方法。
JP61187933A 1985-08-12 1986-08-12 成長促進ホルモンの放出延長 Pending JPS6248635A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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US76440085A 1985-08-12 1985-08-12
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