CN102210657A - 一种普卢利沙星片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种普卢利沙星片及其制备工艺。该普卢利沙星片含有活性成分普卢利沙星或其药用盐和碳酸盐类碱性物质以及药学上可接受的添加剂。该普卢利沙星片可以采用粉末直接压片或干法制粒压片，采用薄膜包衣的形式。本发明的普卢利沙星片极大的提高了药物的稳定性，增加药物的溶出度，同时可以有效掩盖药物的苦味。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种普卢利沙星片及其制备工艺。
背景技术
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。
抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售的市场份额，在所有药品类型中名列第一。
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。目前已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测出许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，其发展趋势将有可能超过β内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。本发明开发的片剂组合物中的普卢利沙星正是属于新一代喹诺酮类抗菌药物。
喹诺酮类药物为高效杀菌药，其杀菌机理是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。本发明人对普卢利沙星的作用机制研究表明本品的活性代谢物UFX在体内对DNA回旋酶有阻碍作用，而且普卢利沙星的活性代谢产物UFX对革兰氏阴性菌和阳性菌均有效，特别是对绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属的革兰氏阴性菌具有较强的抗菌力。UFX的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度相近，UFX在低于最小抑菌浓度即显示出较强的杀菌效果。
本发明通过动物试验表明，普卢利沙星口服活性优于环丙沙星。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的小鼠全身感染，其作用高于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。普卢利沙星对小鼠实验全身性的感染模型具有较强的防治作用，对小鼠实验性呼吸系统和尿路的绿脓杆菌等感染模型有较好的治疗作用。而且该药物在体内不存在蓄积现象。
普卢利沙星作为新一代喹诺酮类抗菌药的突出特点是高效低毒，主要表现在：1)对革兰阴性菌和阳性菌均具有很好的抗菌活性，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力强；2)毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好；3)反复给药在体内无蓄积性；4)其作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。
普卢利沙星(Prulifloxacin)为日本新药公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药，目前已经在日本上市。普卢利沙星口服吸收生物利用度高，毒副作用小，比较适合研制成口服剂型。目前普卢利沙星口服剂型方面有关的中国专利有：申请号为CN200610067185.3普卢利沙星复方制剂，该复方制剂由普卢利沙星和匹多莫德组成，制成口服剂或注射剂，口服剂为片剂、丸剂、胶囊或滴丸，通过提高机体免疫水平来配合普卢利沙星外源性杀灭细菌的功效。申请号为CN200610007557.3普卢利沙星分散片，该制剂的组成为：普卢利沙星，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，聚维酮，滑石粉。制备方法采用制剂学常规技术，将活性成分和药物可接受的载体混合，压片等。申请号为CN200610112530.0则介绍了普卢利沙星口腔崩解片及其制备方法。
本发明人通过大量的试验研究发现现有专利申请中的普卢利沙星复方片和普卢利沙星分散片溶出度偏低，且专利申请中的普卢利沙星口腔崩解片虽然溶出度较高，但其没有经过胃肠吸收的普通片生物利用度高。
因此，为解决卢利沙星片溶出度和稳定性问题，本发明人开发了一种特殊的普卢利沙星片剂，同时提供了其制备方法。
发明内容
本发明提供一种普卢利沙星片及其制备方法。通过该片剂大幅度提高普卢利沙星片的溶出速度和稳定性。
本发明所述的普卢利沙星片，含有活性成分普卢利沙星或其药用盐和碳酸盐类碱性物质以及药学上可接受的添加剂。
所述碳酸盐类碱性药物为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸氢钙中一种或几种。为所述片剂重量的1～50％。优选为所述片剂重量的1～20％。
所述药学上可接受的添加剂可以为填充剂，崩解剂，润滑剂的中一种或多中。其中，所述的填充剂可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖复合物、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉的一种或几种。
所述的填充剂为所述片剂重量的1～30％，优选为5～20％，崩解剂为0～20％，优选为5～10％，润滑剂为0.1～5％，优选为0.1～2％，最优选为0.75％。
所述的普卢利沙星为所述片剂重量的50～70％。
本发明同时还提供了上述普卢利沙星片的制备工艺，其特征在于可以采用粉末直接压片或干法制粒压片。
所述的普卢利沙星片，其特征在于采用薄膜包衣的形式。
所述的普卢利沙星片的薄膜包衣，其特征在于所述的薄膜包衣材料选用欧巴代II85G66604，包衣条件选用：进风温度(80℃)，片床温度(40～42℃)，包衣锅转速(13～21rpm)，包衣液浓度(18％)，包衣增重(3％～5％)。
本发明克服了因普卢利沙星难溶于水，制备成一般的口服剂型存在溶出度偏低的缺点。在实验过程中本发明人意外发现普卢利沙星和碳酸盐类碱性药物组合后，加入药剂学可接受的辅料，制备成片剂，其溶出度和稳定性大幅提高。
普卢利沙星口服后，吸收的部位在小肠中上部，在肠管组织、门脉和肝脏中随水分解，碳酸盐为碱性物质，与肠道的碱性环境较适合，这样就可以降低药物对肠道的刺激性。另外普卢利沙星稳定性一般，碳酸盐类碱性物质的存在使该药物更加稳定。普卢利沙星原料味苦，通过碳酸盐对药物酸碱度的调节还可以掩盖部分苦味。
普卢利沙星和碳酸盐类碱性物质组合后，溶出度提高，稳定性增加。本发明是在普卢利沙星片处方筛选过程中，进行溶出度比较和影响因素实验后获得的。
照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)以0.02mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟后，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用0.02mol/L盐酸溶液稀释制成每ml中约含普卢利沙星3.5μg的溶液，用紫外分光光度法在274nm处测定溶出度。处方筛选和溶出结果见表1：
表1处方筛选和溶出结果
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 普卢利沙星 | 132mg | 132mg | 132mg | 132mg | 132mg | 132mg | 132mg | 132mg |
| 碳酸钠 | / | / | 10mg | 10mg | / | / | / | 10mg |
| 碳酸氢钾 | / | / | / | 10mg | 10mg | / | / | / |
| 氢氧化镁 | / | / | / | / | / | 10mg | / | / |
| L-精氨酸 | / | / | / | / | / | / | 10mg | / |
| 乳糖 | 20mg | 20mg | 20mg | 20mg | 20mg | 20mg | 20mg | 30mg |
| 微晶纤维素 | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg | 40mg |
| 低取代羟丙基纤维素 | 10mg | 20mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | / |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg | 1.5mg |
| 溶出度％ | 69.3 | 70.8 | 99.8 | 98.7 | 98.9 | 66.3 | 63.1 | 96.1 |
根据以上试验结果：处方1、2、6和7溶出度较低，处方2增加崩解剂低取代羟丙基纤维素的量仍然没有增加溶出度，处方3、4、5和8已达到最大溶出度，故普卢利沙星和碳酸盐类碱性物质组合后，能提高溶出度。
将以上处方样品同时置于高温(60℃)，高湿(75％)和强光(4000Lx)条件下放样10天监测有关物质的变化。结果见表2：
表2影响因素实验结果
| 放置条件/处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 有关物质/0天％ | 0.47 | 0.46 | 0.47 | 0.45 | 0.46 | 0.47 | 0.47 | 0.46 |
| 高温(60℃)％ | 0.95 | 0.98 | 0.48 | 0.47 | 0.45 | 1.01 | 1.13 | 0.47 |
| 高湿(75％)％ | 0.97 | 093 | 0.47 | 0.48 | 0.46 | 0.98 | 1.03 | 0.46 |
| 强光(4000Lx)％ | 1.09 | 1.32 | 0.46 | 0.46 | 0.48 | 1.19 | 1.09 | 0.47 |
根据以上试验结果：在影响因素条件下放样10天，处方1、2、6和7样品有关物质增长较大，处方3、4、5和8样品有关物质无显著变化，故普卢利沙星和碳酸盐类碱性物质组合后，能增加药物稳定性。
根据原料的特性，可采用的制备工艺为粉末直接压片或干法制粒压片。但粉末直接压片对粉末的粒度、结晶形态、可压性和对压片机的要求较高。我们优选干法制粒压片。所谓干法制粒压片是将药物原料与辅料混合均匀后，用适宜的设备压成块状或大片状，再粉碎成大小适宜的颗粒压片，本法工艺简单，流动性较好，对设备要求较低。
由于普卢利沙星原料味苦，遇光渐变色，本发明人采用薄膜包衣形式来掩盖苦味，在包衣材料中加入遮光剂来避免药物遇光变色。通过大量的试验，包衣材料选用欧巴代II85G66604，因遮光剂的存在，该包衣片为棕色。以下为包衣过程中筛选的最佳的包衣参数。
包衣条件：
进风温度：70～80℃
片床温度：38～42℃
包衣锅转速：13～21rpm
包衣液浓度：18％
包衣增重：3～5％(以增重量计)
最终根据本发明制备的普卢利沙星片各项指标检验都合格，制得品溶出度较高，性状稳定，便于长期贮存。
本发明提供的普卢利沙星极大的提高了药物的稳定性，增加药物的溶出度，同时可以有效掩盖药物的苦味。
具体实施方式
实施例1：
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
乳糖 10g
微晶纤维素 40g
低取代羟丙基纤维素 10g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
制备工艺：
将普卢利沙星在45℃左右减压干燥4小时，所有辅料置60℃干燥3小时，原辅料过80目筛。根据处方量计算投料量后称取原辅料，把普卢利沙星和碳酸钠混合均匀，备用，把乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，把上述两种混合混粉混合均匀，用干法制粒机制粒(18目筛整粒)。加入润滑剂硬脂酸镁与颗粒混合均匀后进行总混，检验合格后，计算片重进行压片。采用糖衣机进行包衣，包衣液配制：量取纯化水，在搅拌下加入欧巴代包衣粉，配制成18％浓度(m∶v)，继续搅拌45min。包衣条件：进风温度70～80℃，片床温度38～42℃，包衣锅转速13～21rpm，包衣液浓度18％，包衣增重3～5％(以增重量计)
实施例2
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸氢钠 20g
乳糖 10g
微晶纤维素 50g
低取代羟丙基纤维素 10g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例3
处方：
普卢利沙星 100g
碳酸氢钾 5g
乳糖 10g
微晶纤维素 60g
低取代羟丙基纤维素 5g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例4
处方：
普卢利沙星 150g
碳酸钾 20g
乳糖 10g
微晶纤维素 40g
低取代羟丙基纤维素 20g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例5
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
乳糖 15g
微晶纤维素 55g
羧甲基淀粉钠 10g
滑石粉 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例6
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
纤维素-乳糖复合物 50g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例7
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
乳糖 20g
微晶纤维素 40g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂富马酸钠 1.0g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例8
处方：
普卢利沙星 150g
碳酸钠 20g
碳酸氢钾 10g
乳糖 10g
微晶纤维素 40g
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂富马酸钠 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例9
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
碳酸氢钾 10g
乳糖 10g
微晶纤维素 60g
低取代羟丙基纤维素 5g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例10
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
乳糖 20g
微晶纤维素 50g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
实施例11
处方：
普卢利沙星 132g
碳酸钠 10g
碳酸氢钾 10g
乳糖 10g
微晶纤维素 50g
硬脂酸镁 1.5g
制成 1000片
具体制备工艺同实施例1。
Claims (10)
1.一种普卢利沙星片，其特征在于含有活性成分普卢利沙星或其药用盐和碳酸盐类碱性物质以及药学上可接受的添加剂。
2.根据权利要求1所述的普卢利沙星片，其特征在于所述碳酸盐类碱性药物为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸氢钙中一种或几种。
3.根据权利要求2所述的普卢利沙星片，其特征在于所述碳酸盐类碱性药物为所述片剂重量的1～50％。
4.根据权利要求3所述的普卢利沙星片，其特征在于所述碳酸盐类碱性药物为所述片剂重量的1～20％。
5.根据权利要求1中所述的普卢利沙星片，其特征在于所述的添加剂可以为填充剂，崩解剂，润滑剂。
6.根据权利要求5中所述的普卢利沙星片，其特征在于所述的填充剂可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖复合物、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉的一种或几种。
7.根据权利要求6中所述的普卢利沙星片，其特征在于所述的填充剂为所述片剂重量的1～30％，崩解剂为0～20％，润滑剂为0.1～5％。
8.根据权利要求7中所述的普卢利沙星片，其特征在于所述的填充剂为所述片剂重量的5～20％，崩解剂为5～10％，润滑剂为0.1～2％。
9.根据权利要求1所述的普卢利沙星片的制备工艺，其特征在于可以采用粉末直接压片或干法制粒压片。
10.根据权利要求9所述的普卢利沙星片，其特征在于采用薄膜包衣的形式，其中，薄膜包衣材料选用欧巴代II 85G66604，包衣条件选用：进风温度(80℃)，片床温度(40～42℃)，包衣锅转速(13～21rpm)，包衣液浓度(18％)，包衣增重(3％～5％)。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: No.63, Xinke Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Co-patentee after: CHANG'AO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (HOLDINGS) Ltd. Patentee after: Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd. Address before: 210038 No. 1 Heng Fei Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu, China Co-patentee before: CHANG'AO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (HOLDINGS) Ltd. Patentee before: Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
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