JPH02149334A - 極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法 - Google Patents
極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法Info
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- JPH02149334A JPH02149334A JP1169743A JP16974389A JPH02149334A JP H02149334 A JPH02149334 A JP H02149334A JP 1169743 A JP1169743 A JP 1169743A JP 16974389 A JP16974389 A JP 16974389A JP H02149334 A JPH02149334 A JP H02149334A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、マトリックス型で大きさが５００ ｎｍより
小さい（極小粒子）球形粒子形の蛋白質の分散性コロイ
ド系の新規な調製方法に関する。
小さい（極小粒子）球形粒子形の蛋白質の分散性コロイ
ド系の新規な調製方法に関する。
本発明は、生物化学、薬学、医薬、化粧品などの分野に
おいて有用である。
おいて有用である。
本発明の課題は、特に１５０から３００ ｎｓといった
ｎ−単位の大きさの蛋白質の極小粒子を得るための新規
且つ有用で簡便な方法を提供することである。
ｎ−単位の大きさの蛋白質の極小粒子を得るための新規
且つ有用で簡便な方法を提供することである。
本発明の方法は：
（１） 蛋白質の凝固温度よりも低い温度において、
水又は水性混合物中への蛋白質及び随意に生物学的活性
物質の溶液から本質的になる第一〇液相を調製し、これ
に対して一又は二以上の界面活性剤を添加し、 （２）蛋白質の凝固温度よりも高い温度において、生物
学的活性物質を含むことができ本質的に水又は水性混合
物からなる第二〇液相を調製し、これに対して一又は二
以上の界面活性剤を添加し、 （３）蛋白質及び随意に生物学的活性物質からなる極小
粒子のコロイド状懸濁液を殆ど瞬時に生成すべく、蛋白
質の等電点からずっと離して調節したｐｕ条件の下で（
１）または（２）において得られた一方の液相を穏やか
に攪拌しながら他方の液相へと添加し、及び、 （４）所望の濃度の極小粒子のコロイド状懸濁液を生成
し又は極小粒子の粉末を生成すべく、所望に応じて水又
は水性混合物の全部又は−部を除去することからなって
いる。
水又は水性混合物中への蛋白質及び随意に生物学的活性
物質の溶液から本質的になる第一〇液相を調製し、これ
に対して一又は二以上の界面活性剤を添加し、 （２）蛋白質の凝固温度よりも高い温度において、生物
学的活性物質を含むことができ本質的に水又は水性混合
物からなる第二〇液相を調製し、これに対して一又は二
以上の界面活性剤を添加し、 （３）蛋白質及び随意に生物学的活性物質からなる極小
粒子のコロイド状懸濁液を殆ど瞬時に生成すべく、蛋白
質の等電点からずっと離して調節したｐｕ条件の下で（
１）または（２）において得られた一方の液相を穏やか
に攪拌しながら他方の液相へと添加し、及び、 （４）所望の濃度の極小粒子のコロイド状懸濁液を生成
し又は極小粒子の粉末を生成すべく、所望に応じて水又
は水性混合物の全部又は−部を除去することからなって
いる。
蛋白質は特に、血清アルブミン（例えばヒト又はウシ血
清アルブミン）又はエラスチン（ウシその他）のような
、天然に存在する蛋白質である。生物学的活性物質は薬
物活性成分又は薬物先駆物質、生物学的試薬又は化粧品
成分でありうる。本発明は、蛋白質だけの極小粒子（そ
うした蛋白質として使用可能）を得ること、又は生物学
的活性物質と関連させてかかる蛋白質の極小粒子を得る
ことを可能ならしめている。
清アルブミン）又はエラスチン（ウシその他）のような
、天然に存在する蛋白質である。生物学的活性物質は薬
物活性成分又は薬物先駆物質、生物学的試薬又は化粧品
成分でありうる。本発明は、蛋白質だけの極小粒子（そ
うした蛋白質として使用可能）を得ること、又は生物学
的活性物質と関連させてかかる蛋白質の極小粒子を得る
ことを可能ならしめている。
熱的に不安定な場合には、既に形成された蛋白質極小粒
子に対して生物学的活性物質を結合することもまた可能
であり、また望ましくすらある。
子に対して生物学的活性物質を結合することもまた可能
であり、また望ましくすらある。
水又は水性混合物（例えば酸性化又は塩基性化された水
）である（１）の相の溶媒は、特に温度が０″から５０
’Ｃ，例えば大体室温である。
）である（１）の相の溶媒は、特に温度が０″から５０
’Ｃ，例えば大体室温である。
水又は水性混合物（例えば酸性化又は塩基性化された水
）である（２）の相における蛋白質の非溶媒は、特に８
０°から１００℃の温度（大気圧において）、例えば大
体沸点の温度にある。
）である（２）の相における蛋白質の非溶媒は、特に８
０°から１００℃の温度（大気圧において）、例えば大
体沸点の温度にある。
蛋白質の凝集を回避するために、（１）及び（２）の相
の混合物のｐｎは蛋白質の等電点からずっと離して調節
されねばならない。この場合に望ましいｐＨＯ差は、ｐ
Ｈ単位で２から３程度である。天然に存在する蛋白質は
多くの場合５から６程度のｐＨを有しているから、最終
的な溶液が大体３又は大体９のｐｎを有することが望ま
しい。この目的のために、酸又は塩基を適当に（１）又
は（２）の相に添加することができる。「ｍやかに攪拌
」することというのは、磁気攪拌器の如きによる５００
ｒｐｍ位までの、例えば大体１００ ｒｐｍ位の攪拌
を意味している。
の混合物のｐｎは蛋白質の等電点からずっと離して調節
されねばならない。この場合に望ましいｐＨＯ差は、ｐ
Ｈ単位で２から３程度である。天然に存在する蛋白質は
多くの場合５から６程度のｐＨを有しているから、最終
的な溶液が大体３又は大体９のｐｎを有することが望ま
しい。この目的のために、酸又は塩基を適当に（１）又
は（２）の相に添加することができる。「ｍやかに攪拌
」することというのは、磁気攪拌器の如きによる５００
ｒｐｍ位までの、例えば大体１００ ｒｐｍ位の攪拌
を意味している。
（１）の相における蛋白質の濃度は恐らくは０．１から
１０％、好ましくは０．５から４％である。
１０％、好ましくは０．５から４％である。
（１）の液相／（２）の液相の容積比は恐らくは０．１
から１、好ましくは０．２から０．６である。
から１、好ましくは０．２から０．６である。
最後に、極小粒子のコロイド状溶液は所望に応じて濃縮
し、殺菌し、緩衝（例えば生理的ｐＨに）し、凍結乾燥
し、或いは架橋することができる。
し、殺菌し、緩衝（例えば生理的ｐＨに）し、凍結乾燥
し、或いは架橋することができる。
本発明は、蛋白質の極小粒子、特に１５０から３００
ｎｍの粒子を得ることを可能ならしめたものである。
ｎｍの粒子を得ることを可能ならしめたものである。
以下の実施例は本発明の具体例を示すものである。
１隻■土：ヒト血清アルブミン（ＩＳＡ）の極小粒子の
調製 相１ ＩＳＡ １．０ｇ ＩＮ塩酸 ０．３ｇ室温の脱イオン
水又は蒸留水１００．０ ｇ相２ 沸騰するまで加熱した 脱イオン水又は蒸留水 １８０．０ｇ磁気攪拌器で
攪拌しながら、相ｌを相２に添加した。この混合物は、
ＩＳＡの極小粒子を生成した結果、直ちに乳光色となっ
た。レーザー光線回折装置（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ社
のＮａｎｏｓｉｚｅｒ＠ ）で測定した極小粒子の平均
径は１９０ ｎｍであり、平均分散指数は０．５であっ
た。
調製 相１ ＩＳＡ １．０ｇ ＩＮ塩酸 ０．３ｇ室温の脱イオン
水又は蒸留水１００．０ ｇ相２ 沸騰するまで加熱した 脱イオン水又は蒸留水 １８０．０ｇ磁気攪拌器で
攪拌しながら、相ｌを相２に添加した。この混合物は、
ＩＳＡの極小粒子を生成した結果、直ちに乳光色となっ
た。レーザー光線回折装置（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ社
のＮａｎｏｓｉｚｅｒ＠ ）で測定した極小粒子の平均
径は１９０ ｎｍであり、平均分散指数は０．５であっ
た。
この懸濁液は減圧下に所望とする容積へと、例えば１０
０ ｄへと濃縮することができる。
０ ｄへと濃縮することができる。
皇ｍＪＬｔ：無菌ヒト血清アルブミン極小粒子の調製
調製方法は実施例１と同様であり、次いで得られた懸濁
液を１３４°Ｃのオートクレーブ中で１５分間殺菌した
。殺菌後も、粒子の平均径は実質上変化しないままであ
った。
液を１３４°Ｃのオートクレーブ中で１５分間殺菌した
。殺菌後も、粒子の平均径は実質上変化しないままであ
った。
災施尉主：凍結乾燥したヒト血清アルブミン極小粒子の
調製 調製方法は実施例２と同様であり、次いで得られた無菌
の懸濁液を凍結乾燥した。
調製 調製方法は実施例２と同様であり、次いで得られた無菌
の懸濁液を凍結乾燥した。
凍害防御物質（マルトース、トレハロースその他）を添
加することは必須ではないが、添加すれば凍結乾燥物質
の再懸濁を促進することになる。凍結乾燥後も、粒子の
平均径は変化しないままであった。
加することは必須ではないが、添加すれば凍結乾燥物質
の再懸濁を促進することになる。凍結乾燥後も、粒子の
平均径は変化しないままであった。
災ｌｄｕ土；架橋したヒト血清アルブミン極小粒子の調
製 調製方法は、２５％（重量／容積）のグルタルアルデヒ
ド水溶液０．０６ ｇが相１に添加される点を除き、実
施例１におけるものと同様であった。
製 調製方法は、２５％（重量／容積）のグルタルアルデヒ
ド水溶液０．０６ ｇが相１に添加される点を除き、実
施例１におけるものと同様であった。
架橋後も、粒子の平均径は変化しないままであった。
災旌舅工：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）極小粒子の調
製 調製方法は、ＩＳＡをＢＳＡによって代替し、また１規
定塩酸を同量の０．Ｏ１規定水酸化ナトリウムにより代
替した点を除き、実施例１と同様であった。極小粒子の
平均径は１５０ ｒａｍであり、平均分散指数は０．５
であった。
製 調製方法は、ＩＳＡをＢＳＡによって代替し、また１規
定塩酸を同量の０．Ｏ１規定水酸化ナトリウムにより代
替した点を除き、実施例１と同様であった。極小粒子の
平均径は１５０ ｒａｍであり、平均分散指数は０．５
であった。
ＩＳＡについてと同様に、ＢＳＡの極小粒子も架橋し、
オートクレーブ中で殺菌し、また凍結乾燥することがで
きる。
オートクレーブ中で殺菌し、また凍結乾燥することがで
きる。
！ＪＬＮｉ：エラスチン極小粒子の調製調製方法は、Ｉ
ＳＡをエラスチンによって代替した点を除き、実施例１
と同様であった。極小粒子の平均径は２８０ ｎｕであ
り、平均分散指数はｌであった。ＩＳＡについてと同様
に、エラスチンの極小粒子も架橋し、オートクレーブ中
で殺菌し、また凍結乾燥することができる。
ＳＡをエラスチンによって代替した点を除き、実施例１
と同様であった。極小粒子の平均径は２８０ ｎｕであ
り、平均分散指数はｌであった。ＩＳＡについてと同様
に、エラスチンの極小粒子も架橋し、オートクレーブ中
で殺菌し、また凍結乾燥することができる。
裏隻叢１：蛋白質極小粒子への活性成分の吸着実施例１
（ＩＳＡ）又は実施例５ （ＢＳＡ）により調製され
た極小粒子に対して、サリチル酸ナトリウムを量を増加
させながら（０，２５ｇから２．５０ ｇ ）添加した
。超遠心分離の後に測定したところ、極小粒子に対する
サリチル酸ナトリウムの結合率は、添加した活性成分の
量とは関係なしに使用量の６０％であった。
（ＩＳＡ）又は実施例５ （ＢＳＡ）により調製され
た極小粒子に対して、サリチル酸ナトリウムを量を増加
させながら（０，２５ｇから２．５０ ｇ ）添加した
。超遠心分離の後に測定したところ、極小粒子に対する
サリチル酸ナトリウムの結合率は、添加した活性成分の
量とは関係なしに使用量の６０％であった。
実態■主：活性成分の存在下での極小粒子の調製
調製方法は実施例１（ＩｇのＩＳＡ）又は実施例５（１
ｇのＢＳＡ）と同様であったが、相１に溶解した０、５
０ｇのサリチル酸ナトリウムの存在下で実施した。極小
粒子の平均径は２００ ｎｍであり、平均分散指数は０
．５であった。超遠心分離の後に測定したところ、極小
粒子に対するサリチル酸ナトリウムの結合率は使用量の
６０％であった。
ｇのＢＳＡ）と同様であったが、相１に溶解した０、５
０ｇのサリチル酸ナトリウムの存在下で実施した。極小
粒子の平均径は２００ ｎｍであり、平均分散指数は０
．５であった。超遠心分離の後に測定したところ、極小
粒子に対するサリチル酸ナトリウムの結合率は使用量の
６０％であった。
夫施■豆：実施例８の変形
手順は、サリチル酸ナトリウムが相２に溶解される点を
除き、実施例８の調製方法と同様であった。得られた極
小粒子は実施例８によるものと同様の特性を有していた
。
除き、実施例８の調製方法と同様であった。得られた極
小粒子は実施例８によるものと同様の特性を有していた
。
実施貫則ニドクツルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）
の蛋白質極小粒子の調製 実施例１ （ＩＳＡ）又は実施例５ （ＢＳＡ）により
調製された極小粒子に対して、５０■の塩酸ドクソルビ
シン（塩酸アドリアマイシン）を添加した。超遠心分離
の後に測定したところ、極小粒子に対するドクソルビシ
ンの結合率は使用量の９０％であった。
の蛋白質極小粒子の調製 実施例１ （ＩＳＡ）又は実施例５ （ＢＳＡ）により
調製された極小粒子に対して、５０■の塩酸ドクソルビ
シン（塩酸アドリアマイシン）を添加した。超遠心分離
の後に測定したところ、極小粒子に対するドクソルビシ
ンの結合率は使用量の９０％であった。
以上述べたように本発明によれば、蛋白質の極小粒子を
直接的に調製するための簡便な方法が提供される。また
この極小粒子に薬剤などの活性成分を結合しうることも
同時に示された。
直接的に調製するための簡便な方法が提供される。また
この極小粒子に薬剤などの活性成分を結合しうることも
同時に示された。
このような方法は医薬品や化粧品類の製造にあたって非
常に有用である。
常に有用である。
出願人代理人 古 谷 馨
同 溝部孝彦
同 古谷 聡
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ マトリックス型で大きさが５００ｎｍより小さい（
極小粒子）球形粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調
製方法であって： （１）蛋白質の凝固温度よりも低い温度において、水又
は水性混合物中への蛋白質及び随 意に生物学的活性物質の溶液から本質的に なる第一の液相を調製し、これに対して一 又は二以上の界面活性剤を添加し、 （２）蛋白質の凝固温度よりも高い温度において、生物
学的活性物質を含むことができ本 質的に水又は水性混合物からなる第二の液 相を調製し、これに対して一又は二以上の 界面活性剤を添加し、 （３）蛋白質及び随意に生物学的活性物質からなる極小
粒子のコロイド状懸濁液を殆ど瞬 時に生成すべく、蛋白質の等電点からずっ と離して調節したｐＨ条件の下で（１）または（２）に
おいて得られた一方の液相を穏やかに撹 拌しながら他方の液相へと添加し、及び、 （４）所望の濃度の極小粒子のコロイド状懸濁液を生成
し又は極小粒子の粉末を生成すべ く、所望に応じて水又は水性混合物の全部 又は一部を除去することからなる方法。 ２ 蛋白質は血清アルブミンである、請求項１記載の方
法。 ３ 蛋白質はエラスチンである、請求項１記載の方法。 ４ 生物学的活性物質は薬物活性成分又は薬物先駆物質
、生物学的試薬又は化粧品成分である、請求項１から３
の一つに記載の方法。 ５ 生物学的活性物質は、既に形成された蛋白質だけの
極小粒子に段階（３）において結合される、請求項１か
ら３の何れか一つに記載の方法。 ６ （１）の液相の水又は水性混合物は０°から５０℃
の温度を有している、請求項１から５の何れか一つに記
載の方法。 ７ （２）の液相の水又は水性混合物は８０°から１０
０℃の温度を有している、請求項１から６の何れか一つ
に記載の方法。 ８ （１）及び（２）の液相の混合物のｐＨは蛋白質の
等電点から２から３ｐＨ単位分動かされている、請求項
１から７の何れか一つに記載の方法。 ９ （１）の液相の蛋白質濃度は０．１から１０％、好
ましくは０．５から４％である、請求項１から８の何れ
か一つに記載の方法。 １０ （１）の液相／（２）の液相の容積比は０．１か
ら１、好ましくは０．２から０．６である、請求項１か
ら９の何れか一つに記載の方法。 １１ すべての水が段階（４）において凍結乾燥により
除去される、請求項１から１０の何れか一つに記載の方
法。 １２ 極小粒子は約１５０から３００ｎｍの大きさを有
する、請求項１から１１の何れか一つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8808871 | 1988-06-30 | ||
| FR888808871A FR2634397B2 (fr) | 1986-12-31 | 1988-06-30 | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149334A true JPH02149334A (ja) | 1990-06-07 |
| JPH062224B2 JPH062224B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=9367939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1169743A Expired - Lifetime JPH062224B2 (ja) | 1988-06-30 | 1989-06-30 | 極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0349428B1 (ja) |
| JP (1) | JPH062224B2 (ja) |
| KR (1) | KR960014870B1 (ja) |
| AT (1) | ATE84710T1 (ja) |
| DE (1) | DE68904483T2 (ja) |
| ES (1) | ES2054052T3 (ja) |
| GR (1) | GR3007248T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003300882A (ja) * | 2002-04-11 | 2003-10-21 | St Marianna Univ School Of Medicine | ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション |
| US9333918B2 (en) | 2011-04-27 | 2016-05-10 | Mekra Lang Gmbh & Co. Kg | Length-adjustable exterior mirror arrangement |
| US9470273B2 (en) | 2011-04-27 | 2016-10-18 | Mekra Lang Gmbh & Co. Kg | Automatically switching clutch for a motor vehicle exterior mirror adjustment means |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69105323T2 (de) | 1990-03-27 | 1995-06-01 | Bioelastics Res Ltd | Bioelastomeres Arzneimittelabgabesystem. |
| WO1993010768A1 (de) * | 1991-12-05 | 1993-06-10 | Alfatec-Pharma Gmbh | Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung |
| DE4140194C2 (de) * | 1991-12-05 | 1998-02-19 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| EP1683517A1 (en) | 1996-08-19 | 2006-07-26 | American Bioscience, Inc. | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents |
| WO1999033558A1 (en) * | 1997-12-29 | 1999-07-08 | Universite De Geneve | Method for producing an aqueous colloidal dispersion of nanoparticles |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| AU2002337692B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| ES2685436T3 (es) | 2002-12-09 | 2018-10-09 | Abraxis Bioscience, Llc | Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| DE102013022096B4 (de) * | 2013-12-20 | 2020-10-29 | Nanoval Gmbh & Co. Kg | Vorrichtung und Verfahren zum tiegelfreien Schmelzen eines Materials und zum Zerstäuben des geschmolzenen Materials zum Herstellen von Pulver |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3137631A (en) * | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3406119A (en) * | 1965-03-05 | 1968-10-15 | Keuffel & Esser Co | Encapsulation |
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
-
1989
- 1989-06-28 EP EP89401856A patent/EP0349428B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 AT AT89401856T patent/ATE84710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 ES ES89401856T patent/ES2054052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 DE DE8989401856T patent/DE68904483T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 KR KR1019890009022A patent/KR960014870B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 JP JP1169743A patent/JPH062224B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-05 GR GR930400469T patent/GR3007248T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003300882A (ja) * | 2002-04-11 | 2003-10-21 | St Marianna Univ School Of Medicine | ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション |
| US9333918B2 (en) | 2011-04-27 | 2016-05-10 | Mekra Lang Gmbh & Co. Kg | Length-adjustable exterior mirror arrangement |
| US9470273B2 (en) | 2011-04-27 | 2016-10-18 | Mekra Lang Gmbh & Co. Kg | Automatically switching clutch for a motor vehicle exterior mirror adjustment means |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910000128A (ko) | 1991-01-29 |
| EP0349428B1 (fr) | 1993-01-20 |
| DE68904483T2 (de) | 1993-05-19 |
| GR3007248T3 (ja) | 1993-07-30 |
| KR960014870B1 (ko) | 1996-10-21 |
| JPH062224B2 (ja) | 1994-01-12 |
| DE68904483D1 (de) | 1993-03-04 |
| ES2054052T3 (es) | 1994-08-01 |
| ATE84710T1 (de) | 1993-02-15 |
| EP0349428A1 (fr) | 1990-01-03 |
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