DE69105323T2

DE69105323T2 - Bioelastomeres Arzneimittelabgabesystem.

Info

Publication number: DE69105323T2
Application number: DE69105323T
Authority: DE
Inventors: Dan W Urry
Original assignee: Bioelastics Research Ltd
Current assignee: Bioelastics Research Ltd
Priority date: 1990-03-27
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2011-03-27
Also published as: EP0449592B1; ES2067150T3; DE69105323D1; EP0449592A1; JPH04221323A; US6328996B1; JPH0729942B2; ATE114458T1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf das Gebiet der bioelastomeren Polymere und deren Anwendungen gerichtet
Bioelastische Polypeptide sind eine relativ neue Entwicklung, die in den Laboratorien der Autoren der vorliegenden Erfindung entstanden, und die in einer Reihe von früheren Patenten und -anmeldungen beschrieben sind. Beispielsweise beschreibt US-A4.474.851 eine Anzahl von sich wiederholenden Tetrapeptid- und Pentapeptid- Einheiten, die zur Bildung eines bioelastischen Polymers verwendet werden können. Spezifische bioelastische Polymere werden auch in US-A-4.132.746; 4.187.852; 4.500.700; 4.589.882 und 4.870.055 beschrieben. Bioelastische Polymere werden auch in verwandten Patenten beschrieben, die sich auf Polymere mit sich wiederholenden Peptid-Einheiten beziehen, die zu anderen Zwecken hergestellt wurden, aber die im Endpolymer auch bioelastische Segmente enthalten; siehe US-A-4.605.413. Eine Reihe von anderen bioelastischen Materialien und Verfahren zu deren Anwendung wird in laufenden US-Patentanmeldungen beschrieben, einschließlich der folgenden: "Bioelastomer containing Tetra/Pentapeptide Units", US-A-4 898 926, "Reversible Mechanochemical Engines Comprised of Bioelastomers", US-A-5 032 271 (16. Juli 1991), und "Polynonapeptide Bioelastomers having an Increased Elastic Modulus"; US- A-5.064.430(12. Nov. 1991).
Alle diese Patente beschreiben im Detail Bioelastomere, die in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Diese bioelastischen Materialien wurden für eine Reihe von Anwendungen, wie durch das allgemeine Thema der zuvor angeführten Patente angezeigt, vorgeschlagen.
In US-A-4.693.718 wird ein Zweikomponentensystem vorgeschlagen, das ein chemotaktisches Peptid und ein bioelastisches Poly-tetra- oder -pentapeptid aus US-A- 4.187.852 umfaßt.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine neue Anwendung von bioelastischen Materialien, nämlich als Teil eines Arzneimittelabgabesystems, das chemisch so fein eingestellt ist, daß das Arzneimittel in einer speziellen Umgebung freigesetzt wird.
In der Vergangenheit wurden Zusammensetzungen zur selektiven Arzneimittelabgabe hergestellt, indem eine spezielle Zusammensetzung konstruiert wurde, die mit einer vorherbestimmten Geschwindigkeit, die von der Umgebung abhängt, in der die Zusammensetzung angetroffen wird, chemisch reagiert. Beispielsweise kann eine Beschichtung, die säurebeständig ist, sich jedoch unter basischen Bedingungen auflöst, für eine Kapsel verwendet werden, sodaß die Kapsel durch den Magen einer Person, der die Kapsel verabreicht wurde, durchgeht und sich im Darm dieser Person auflöst (eine enterisch-beschichtete Kapsel). Obwohl diese Materialien sich als für eine Anzahl von Anwendungen geeignet erwiesen, besteht ständiger Bedarf an Fortschritten bei Arzneimittelabgabesystemen.
Zusätzlich zu den zuvor angeführten Patenten und -anmeldungen sind viele Publikationen in der wissenschaftlichen Literatur für die vorliegende Erfindung relevant. Diese Publikationen sind nachfolgend aufgelistet, und es wird in der folgenden Beschreibung auf diese Literaturstellen verwiesen, indem an der Stelle, wo der Verweis angeführt wird, die Verweisnummer in Klammern angegeben wird.
1. Urry, D.W.: J. Protein Chem. 7, 1-34 (1988).
2. Urry, D.W.: J. Protein Chem. 7, 81-114 (1989).
3. Urry, D.W.: American Chemical Society, Div. of Polymeric Materials: Sci. and Engineering 62 (1990).
4. Hollinger, J.O., J.P. Schmitz, R. Yaskovich, M.M. Long, K.U. Prasad, und D.W. Urry: Calacif. Tissue Int. 42, 231-236 (1988)
5. Urry, D.W.: Intl. J. Quantum Chem.: Quantum Biol. Symp. 15, 235-245 (1988).
6. Edsall, J.T. und H.A. McKenzie: Adv. Biophys. 16, 53-183 (1983).
7. Kauzman, W.: Adv. Protein Chem. 14, 1-63 (1959).
8. Urry, D.W., C-H Luan, R. Dean Harris, und Karl U. Prasad: Polymer Preprint Am. Chem Soc. Div. Polym. Chem. (1990).
9. Urry, D.W.: J. Protein Chem. 3, 403-436 (1984).
10. Chang, D.K., C.M. Venkatachalam, K.U. Prasad, und D.W. Urry; J. of Biomolecular Structure & Dynamics 6, 851-858 (1989).
11. Chang, D.K. und D.W. Urry: J. of Computational Chemistry 10, 850-855 (1989).
12. Urry, D.W., B. Haynes, H.Zhang, R.D. Harris, und K.U. Prasad: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 3407-3411 (1988).
13. Urry, D.W., Shao Qing Peng, Larry Hayes, John Jaggard, und R. Dean Harris: Biopolymers (19,90).
14. Sidman, K.R., W.D. Steber, und A.W. Burg: In Proceedings, Drum Delivery Systems (H.L. Gabelnick, Ed.), DHEW Publication No. (NIH) 77, -1238, 121-140 (1976).
15. Urry, D.W., D.K. Chang, H.Zhang, und K.U. Prasad: Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 832-839 (1988).
16. Robinson, A.B.: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71, 885- 888 (1974).
17. Urry, D.W.: In Methods in Enzymology, (L.W. Cunningham und D.W. Frederiksen, Eds.) Acadeinic Press, Inc. 82, 673-716 (1982).
18. Urry, D.W., John Jaggard, R.D. Harris, D.K. Chang, und K.U. Prasad: In Progress in Biomedical Polymers (Charles G. Gebelein and Richard L. Dunn, Eds.), Plenum Publishing Co. (1990).
19. Urry, D.W., J. Jaggard, K.U. Prasad, T. Parker, und R.D. Harris: Plenum Press (1990).
20. Urry, D.W., R.D. Harris, und K.U. Prasad: J. Am. Chem. Soc. 110, 3303-3305 (1988).
21. Sciortino, F., M.U. Palma, D.W. Urry, und K.U. Prasad: Biochem. Biophys. Res. Commun. 157, 1061-1066 (1988).
22. Sciortino, F., D.W. Urry, M.U. Palma, und K.U. Prasad: Biopolymers (1990).
23. Pitt, C.G. und A. Schindler, In Progress in Contraceptive Delivery Systems (E. Hafez and W. Van Os, Eds.), MTP Press Limited 1, 17-46 (1980).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFlNDUNG

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittelabgabesystem bereitzustellen, das fein eingestellt werden kann, um ein Arzneimittel mit einer vorherbestimmten Geschwindigkeit beim Auftreten vorherbestimmter Bedingungen, denen die arzneimittelhältige Zusammensetzung ausgesetzt ist, freizusetzen, sodaß es bei einer relativ geringfügigen Änderung der physiologischen Bedingungen rasch eine Einheitsdosis von Arzneimittel freisetzt, oder das implantiert und programmiert werden kann, um Arzneimittel eine vorherbestimmte Zeitspanne lang, im Bereich von Tagen bis zu Jahrzehnten, je nach der speziellen Zusammensetzung freizusetzen, die für den Matrixabschnitt des Systems ausgewählt wurde.
Die Erfindung stellt eine Arzneimittelabgabezusammensetzung bereit, die ein bioelastisches Polymer, das elastomere Einheiten enthält, die aus der Gruppe, bestehend aus bioelastischen Pentapeptiden, Tetrapeptiden und Nonapeptiden, ausgewählt sind, in Form einer festen Matrix und ein in der Matrix enthaltenes Arzneimittel umfaßt. Geeignete Auswahl der im Polymerabschnitt der Zusammensetzung vorliegenden Seitenketten ermöglicht die Feineinstellung sowohl der Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe als auch des Ortes, an dem das Arzneimittel in einem menschlichen oder Tierkörper freigesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung ist unter Verweis auf die nachfolgende detaillierte Beschreibung der Erfindung und die Abbildungen, die einen Teil der vorliegenden Beschreibung darstellen, leichter zu verstehen, worin:
Figur 1 eine grafische Darstellung der chemischen Modulation von inversen Temperaturübergängen und chemomechanischer Transduktion für die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymere ist.
Figur 2 ein Diagramm ist, das den Abbau einer monolithischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt, die gleichmäßig mit Arzneimittel dotiert ist und mit einer Geschwindigkeit quillt, die durch Hydrolyse von im Polymerabschnitt der Zusammensetzung vorhandenen funktionellen Gruppen bestimmt wird.
Figur 3 eine grafische Darstellung des Zusammenwirkens und der pK- Verschiebungen sowohl für an ionische als auch kationische chemische Paare und der Wirkung dieser Verschiebungen auf den entspannten (gequollenen) oder zusammengezogenen Zustand eines bioelastischen Polymers ist.
Figur 4 ein Diagramm ist, das zwei Typen von chemomechanischen Pumpen zeigt: eine gequollene, arzneimittel-beladene, bioelastische Matrix, die chemisch zu Kontraktion und Ausstoß von Arzneimittel veranlaßt wird, falls sie mit einer vorherbestimmten physiologischen Bedingung in Kontakt kommt, und eine flüssigkeitsgefüllte bioelastische Hülle, die ihren flüssigen Inhalt (der das Arzneimittel enthält) bei Kontakt mit der vorherbestimmten Bedingung ausstößt.
Figur 5 eine grafische Darstellung der Fibroblasten-Migration ist, die durch die Freisetzung eines chemotaktischen Hexapeptids aus einer Bioelastomer-Matrix induziert wird.
Figur 6 eine grafische Darstellung der Fibroblasten-Migration ist, die durch die Freisetzung eines chemotaktischen Nonapeptids aus einer Bioelastomer-Matrix induziert wird.

BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegende Erfindung stellt neue Anwendungen für und neue Zusammensetzungen bereit, die bioelastische Polypeptide enthalten. Bioelastische Polypeptide wurden bereits in einer Anzahl von zuvor erwähnten Patenten und -anmeldungen vollständig gekennzeichnet und beschreiben. Diese Materialien enthalten entweder Tetrapeptid-, Pentapeptid- oder Nonapeptid-Monomere, die innerhalb des ganzen Polypeptids, das die Monomereinheiten enthält, individuell als Elastomereinheiten wirken. Die Elastizität der Monomereinheiten wird einer Reihe von β-Windungen in der Sekundärstruktur des Proteins, d.h. der Konformation seiner Peptidkette, getrennt durch dynamische (im Gegensatz zu starren) Brückensegmenten, die zwischen den β-Windungen eingehängt sind. Eine β-Windung ist durch einen 10- atomigen, durch Wasserstoffbrücken gebundenen Ring der folgenden Formel gekennzeichnet:
In dieser Formel stellen R&sub1; - R&sub5; die Seitengruppen der entsprechenden Aminosäurereste dar. Der 10-atomige Ring besteht aus dem Carbonyl-Sauerstoff der ersten Aminosäure, dem Amino-Wasserstoff der vierten Aminosäure und den dazwischenliegenden Rückgratatomen der Aminosäuren 2 und 3. In dieser dargestellten Monomereinheit bilden die übrigen Rückgratatome (der Rest der Aminosäuren 4 und 5 und der erste Teil von Aminosäure der nächsten Pentamereinheit) das Brückensegment, das zwischen benachbarten β-Windungen eingehängt ist.
Diese Struktur mit β-Windungen wird in den zuvor erwähnten, früheren Patenten und -anmeldungen beschrieben und braucht nicht nochmals im Detail beschrieben zu werden. Es sind beträchtliche Variationen der Aminosäuren, die sich an verschiedenen Stellen in den sich wiederholenden Einheiten befinden, möglich, solange die Vielfach-β- Windungen mit den dazwischen eingehängten Brückensegmenten in der richtigen Reihenfolge verbleiben, um die Elastizität zu erhalten. Weiters ist es möglich, Polypeptide herzustellen, in denen diese Monomereinheiten in einem längeren Polypeptid zwischengeschaltet sind, das für andere Zwecke dienende Peptidsegmente enthält. Beispielsweise können starre Segmente eingeschlossen sein, um den Elastizitätsmodul zu erhöhen, oder es können Segmente mit biologischer Aktivität (wie Chemotaxis) gerade wegen ihrer biologischen Aktivität inkludiert werden.
Diese elastomeren Materialien, die die prototypischen Poly(Val¹-Pro²-Gly³-Val&sup4;- Gly&sup5;)- und Poly(Val¹-Pro²-Gly³-Gly&sup4;)-Moleküle sowie zahlreiche Analoge enthalten, bilden in Verbindung mit Wasser viskoelastische Phasen, die unter Vernetzung zu weichen, nachgiebigen Elastomer-Matrizen (1 - 3) führen. Die Polypentapeptide auf Basis von VPGVG (und andere Bioelastomere) erwiesen sich als biokompatibel, sowohl vor als auch nach der Vernetzung (4). Als Implantate sind diese bioelastischen Polymere biologisch abbaubar, führen zur Freisetzung von für den Körper natürlichen Produkten, wie kurzen Peptidketten und freien Aminosäuren. Diese Polymere, die auch als elastomere Polypeptid-Biomaterialien oder einfach als bioelastische Materialien bezeichnet werden, können mit ganz unterschiedlichen Wassergehalten, mit einem weiten Hydrophobie-Bereich, in fast jeder gewünschten Form und Porosität und mit einem variablen Vernetzungsgrad (entweder chemisch oder durch Strahlung) hergestellt werden, indem verschiedene Aminosäuren für die verschiedenen Positionen der Monomereinheiten ausgewählt werden und das Vernetzungsverfahren zur Bildung des Endprodukts variiert wird.
Die vorliegende Erfindung entstand teilweise durch die Erkenntnis, daß Matrizen aus diesen bioelastomeren Materialien verwendet werden können, um eine beträchtliche Vielzahl an Arzneimitteln zur Freisetzung durch Diffusion festzuhalten. Weiters können Reste mit funktionellen Seitenketten, wie Glu, Ser, Lys, etc., verwendet werden, um Arzneimittel kovalent zu binden. Außerdem kann die Arzneimittelfreisetzung auch von der Spaltgeschwindigkeit der Arzneimittel-Polymer- Bindung abhängen, je nach speziellem ausgewähltem Bindungstyp.
Es gibt jedoch bei diesen Materialien zusätzliche Fähigkeiten, die für Stellenspezifität und einen speziellen Grad der Steuerung des Zeit-Freisetzung-Profils sorgen, der bei den früher bei der Herstellung von arzneimittel-hältigen Zusammensetzungen verwendeten Materialien nicht zu finden war. Diese umfassen die Fähigkeit dieser Materialien, so ausgebildet zu werden, um als Umwandler von freier Energie wirken, beispielsweise um spezifisch thermomechanische und chemomechanische Umwandlung zu zeigen (mechanisch-chemische Kopplung) (5). Mit diesen Umwandlungsprozessen kann drastisches lokales Quellen oder Kontrahieren im wäßrigen Medium verbunden sein. Es können Volumsänderungen um eine Größenordnung und mehr ausgelöst werden, um eine stark erhöhte Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe in die biologische Umgebung zu erzielen. Sowohl Quell- als auch Kontraktionsprozesse können verwendet werden, um die Arzneimittelfreisetzung auf verschiedene, hierin beschriebene Arten auszulösen.
Weiters können Bioelastomere hergestellt werden, die "chemische Weckuhren" enthalten, ein Ausdruck, der verwendet wird, um die chemischen Prozesse zu beschreiben, die so eingestellt werden können, daß sie als Reaktion auf das Vorliegen eines besonderen Zustands in Kontakt mit dem bioelastischen Polymer eine vorherbestimmte Zeit lang ablaufen. Beispielsweise können Bioelastomere ausgewählt werden, um in einer konstanten äußeren Umgebung chemomechanische Umwandlung auszulösen, wie dies bei einem mit Arzneimittel imprägnierten Implantat vorliegt, wobei die Halbwertszeiten um das 1.000fache von Tagen bis zu Jahrzehnten variieren können. Andere Bioelastomere können so entworfen werden, daß eine Einheitsdosis von Arzneimittel in der Matrix unmittelbar dann ausgestoßen wird, wenn die Matrix auf geänderte Bedingungen trifft, was beispielsweise passiert, falls ein aus Bioelastomer hergestelltes Teilchen die Blutbahn verläßt und in den extrazellulären Raum nahe eines Tumors eintritt. Diese Materialien besitzen eher die Natur einer Bombe als eines Systems mit zeitlich gesteuerter Freisetzung, da die Änderung des Kontraktionszustands (was zu Arzneimittelfreisetzung führt) eher bei Kontakt mit der richtigen Umgebung beginnt als mit einer konstanten Geschwindigkeit in einer vorgegebenen Umgebung abläuft, ihr Steuerungsprozeß ist jedoch grundsätzlich derselbe. Die Halbwertszeit der Änderung des Kontraktionszustands kann ebenfalls so gewählt werden, um im Bereich von ein paar Minuten bis zu mehreren Stunden oder länger zu liegen.
Eine Beschreibung des Verfahrens des Entwerfens von Bioelastomeren zur spezifischen Verwendung als "Systeme mit zeitlich gesteuerter Freisetzung" oder "Bomben", wobei diese Ausdrücke Arzneimittelabgabesysteme betreffen, folgt im Detail weiter unten. Grundsätzlich wird ein Bioelastomer ausgewählt, das in der Lage ist, bei Kontakt mit einer vorherbestimmten physiologischen Bedingung chemisch moduliert zu werden, sodaß sich der Punkt des Inversen Temperaturübergangs des Bioelastomers ändert; diese Änderung bewirkt Entfaltung und Zerlegung von Polymer-Matrizen oder eine Kontraktion, die die Freisetzung von in Polymer-Matrizen eingeschlossenem Arzneimittel auslöst.
Die nachfolgend zur Illustration dieser Prozesse verwendeten, spezifischen Beispiele sind zumeist Beispiele für elastomere Polypentapeptid-Matrizen. Es ist jedoch klar, daß dieselben Überlegungen auch für elastomere Tetrapeptid- und Nonapeptid- Matrizen und für Matrizen angestellt werden können, die unter Verwendung dieser Elastomereinheiten in Verbindung mit anderen Polypeptideinheiten hergestellt werden, wie zuvor für bioelastische Materialien beschreiben.

INVERSER TEMPERATURÜBERGANG UND THERMOMECHANISCHE UMWANDLUNG

Das Phänomen von Inversen Temperaturübergängen in wäßrigen Systemen tritt allgemein und bei einer Anzahl von amphiphilen Systemen auf, im allgemeinen bei Polymeren, die eine geeignete Ausgeglichenheit und Anordnung von apolaren und polaren Gruppen aufweisen. Die polaren Arten tragen zur Wasserlöslichkeit bei niedriger Temperatur bei, eine Löslichkeit, die zu hydrophoben Hydratationswässern für die apolaren Gruppen führt. Die hydrophoben Hydratationswässer, oft als Clathrat- oder clathrat-ähnliches Wasser bezeichnet, besitzen spezifische thermodynamische Eigenschaften: eine exotherme Hydratationswärme (ein negatives ΔH) und eine negative Hydratationsentropie (6, 7). Bei Temperaturerhöhung gehen die hydrophoben Hydratationswässer mit niedriger Entropie aufgrund eines endothermen Übergangs (8) in Massenwasser mit einer beträchtlichen Zunahme der Lösungsentropie über, während sich die Polymere falten und Aggregate bilden und intra- und intermolekulare Kontakte zwischen hydrophoben (apolaren) Gruppen optimiert werden, wobei eine etwas geringere Abnahme der Polymerentropie als eine Zunahme der Lösungsmittelentropie auftritt. Diese Polymere können, falls ihre Übergänge zwischen 0ºC und 100ºC erfolgen, verwendet werden, um die in der Biologie ablaufenden Vorgänge in wäßrigen Umgebungen zu steuern.
Das Polypentapeptid Poly(Val¹-Pro²-Gly³-Val&sup4;-Gly&sup5;), auch Poly(VPGVG) geschrieben, ist ein besonders gut ausgeglichenes Polymer für biologische Einsätze, da sein Übergang nahe von 37ºC fast vollständig ist. Unter 25ºC ist es in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar, wo es eine β-Windung zeigt (siehe obige Strukturformel), in der es zu Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Val¹-CO- und den Val&sup4;-NH-Gruppen kommt (9). Bei Temperaturerhöhung faltet sich das Polypentapeptid zu einer losen Helix, in der die dominanten hydrophoben Zwischenwindungskontakte die Val¹-γCH&sub3;- Gruppen in einer Windung und die Pro²-βCH&sub2;-Gruppe in der benachbarten Windung umfassen (10). Die lose Helixstruktur wird dynamische β-Spirale genannt und als Grundlage für die entropische elastomere Kraft dieses Materials, wenn einmal vernetzt, angesehen (11). Gleichzeitig zur Faltung bildet eine Anordnung von β-Spiralen ein verdrehtes Filament, das die intermolekularen Kontakte optimiert.
Falls Poly(VPGVG) vernetzt wird, beispielsweise durch 20 MRad γ-Strahlung, wird eine elastomere Matrix gebildet, die unter 25ºC gequollen wird, die sich aber bei Temperaturerhöhung während des Übergangs unter Verdrängung von genügend Wasser, um das Volumen auf ein Zehntel und die Länge eines Streifens der Matrix auf 45% seiner Länge in gequollenem Zustand zu verringern, zusammenzieht (2). Die temperaturgesteuerte Kontraktion kann genützt werden, um Gewichte zu heben, die das 1.000fache des Trockengewichts der Matrix betragen. Das wird thermomechanische Umwandlung genannt. Wie nachfolgend beschrieben, kann jedes chemische Mittel, um die Übergangstemperatur reversibel oder irreversibel zu verschieben, isotherm eingesetzt werden, um chemomechanische Umwandlung zu erzielen. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden spezifisch ausgewählt, um diesen Prozeß zur Steuerung der Arzneimittelfreisetzung aus der Zusammensetzung auszunutzen.

CHEMISCHE MODULATION VON INVERSEN TEMPERATURÜBERGÄNGEN UND CHEMOMECHANISCHER UMWANDLUNG: AUSWAHL VON BIOELASTOMEREN

Die Temperatur der inversen Temperaturübergänge kann verändert werden, indem die Hydrophobie des Polymers geändert wird. Beispielsweise wird dadurch, daß das Polypeptid hydrophober gemacht wird, z.B. mit Poly(Ile¹-Pro²-Gly³-Val&sup4;-Gly&sup5;), wobei das Ersetzen von Val¹ durch Ile¹ die Addition einer CH&sub2;-Gruppe pro Pentamer darstellt, die Übergangstemperatur um 20ºC von 30ºC bei Poly(VPGVG) auf 10ºC bei Poly(IPGVG) gesenkt (1). In ähnlicher Weise wird bei Verringerung der Hydrophobie, wie z.B. durch Ersetzen von Val&sup4; durch Ala&sup4;, d.h. durch Entfernen der beiden CH&sub2;- Gruppen pro Pentamer, die Übergangstemperatur um etwa 40ºC auf 70ºC erhöht.
Auf einer verallgemeinerten Hydrophobie-Skala ist die COOH-Gruppe hydrophober als die COO&supmin;-Gruppe, sodaß durch einfache pH-Änderung der ein Bioelastomer kontaktierenden Umgebung mittels freier Carboxylatgruppen die Übergangstemperatur verändert werden kann. Die Übergangstemperatur kann durch Senken des pHs verringert und durch Steigern des pHs erhöht werden, falls eine Carboxylat-Gruppe vorliegt (oder eine andere Gruppe, die in der Lage ist, bei pH- Erhöhung ein Ion zu bilden). Falls eine mittlere Temperatur beibehalten wird, zieht sich eine mit 20 Mrad vernetzte Matrix aus Poly[4(VPGVG), (VPGEG)], d.h. einem statistischen Kopolymer, in dem die beiden Pentamer-Monomeren in einem 4 : 1 - Verhältnis vorliegen, wobei E = Glu ist, bei Absenken des pHs zusammen und entspannt sich oder quillt bei pH-Erhöhung (12). Die Übergangstemperatur in phosphatgepufferter Salzlösung verschiebt sich um etwa 50ºC von etwa 20ºC bei niedrigem pH, was COOH ergibt, auf fast 70ºC bei neutralem pH, wo alle Carboxyle in Carboxylat-Anionen umgewandelt worden sind. Siehe Figur 1, Abschnitt A.
Beim ähnlich vernetzten Poly[4(IPGVG), (IPGEG)] verschiebt sich die Temperatur des inversen Temperaturübergangs von nahe 10ºC bei COOH auf über 50ºC bei COO- (5). Diese Verschiebung ist schematisch in Figur 1 (Abschnitt B) dargestellt. Bei diesem hydrophoberen Polypentapeptid, das 4 Glu-Reste pro insgesamt 100 Aminosäurereste enthält, sind zweimal so viele Carboxylatanionen erforderlich, um den Übergang auf 40ºC zu verschieben, wie beim weniger hydrophoben Polypentapeptid auf der Basis des VPGVG-Monomers. Daher ist es möglich, die Übergangsbedingungen durch Variieren der Hydrophobie des Bereichs zu verändern, der die Gruppe, die die chemische Veränderung erfährt, umgibt. Da Kontraktion und Entspannung des ganzen Polymers von der Summe aller lokalen thermodynamischen Zustände abhängen, ist ausreichende Steuerung nur durch Steuern der durchschnittlichen Umgebung von, beispielsweise, ionisierbaren Gruppen möglich, wie z.B. durch Ändern des Prozentsatzes an in einem statistischen (oder organisierten) Kopolymer enthaltenen Monomeren.
Bei Erniedrigung des pHs (d.h. unter Erhöhung des chemischen Potentials u der vorhandenen Protonen) beim isothermischen Zustand von 37ºC können diese Matrizen Kräfte entwickeln, die ausreichen, um Gewichte zu heben, die das 1.000fache ihres Trockengewichts betragen. Das ist die chemomechanische Umwandlung, auch mechanochemische Kopplung genannt. Der Mechanismus, nach dem das passiert, wird hydratationsvermittelte freie Apolar-Polar-Abstoßungsenergie genannt und durch die Gleichung (δu / δ)n < 0 gekennzeichnet; d.h., die Änderung des chemischen Potentials bezogen auf die Kraft bei einer konstanten Matrixzusammensetzung ist ein negativer Wert (13). Solche Matrizen nehmen unter Verstrecken Protonen auf, d.h., Verstrecken setzt mehr hydrophobe Gruppen dem Wasser aus, was die COO%Gruppen energetisch weniger bevorzugt macht. Das unterscheidet sich ziemlich vom Mechanismus der gegenseitigen Abstoßung gleicher Ladungen bei der mechanochemischen Kopplung des Typs, wo (δu / δ)n > 0 ist, und wo Verstrecken dieser Matrizen die Freisetzung von Protonen verursacht. Der hydratationsvermittelte Apolar-Polar-Abstoßungsmechanismus scheint um eine Größenordnung wirksamer bei der Umwandlung von chemischer Arbeit in mechanische Arbeit zu sein.
Es soll an dieser Stelle betont werden, daß jedes chemische Mittel zur Änderung der mittleren Hydrophobie des Polymers, wie z.B. eine titrierbare Säure-Basen-Funktion, Dephosphorylierung/Phosphorylierung, Reduktion/Oxidation eines Redoxpaares, etc., verwendet werden kann, um Kontraktion/Entspannung auszulösen. Die meisten Übergänge finden an den Seitenketten gewisser Aminosäuren, vorzugsweise einer der 20 genetisch kodierten Aminosäuren oder eines Derivats davon, statt. Besonders bevorzugt sind Änderungen, die bei genetisch kodierten Aminosäuren als Ergebnis des Kontakts mit einer physiologischen Umgebung auftreten können. Beispiele umfassen Ionisierung und Neutralisierung von Glu-, Asp-, Lys- und His-Seitenketten; Oxidation der Thiogruppe von Cys (um beispielsweise Cystin zu bilden) oder Reduktion einer oxidierten Form zu Cys; Amidierung von Glu oder Asp und Deamidierung von Gln oder Asn. Es ist auch möglich, eine Einheit mit einer funktionellen Gruppe anzuhängen, die unter Bedingungen einen Übergang durchläuft, die sich von jenen bei natürlich vorkommenden Aminosäurenseitenketten unterscheiden. Beispielsweise kann ein Sulfatester von Ser hergestellt werden, in dem Ionisierungen von Sulfat bei einem pH erfolgen, der außerhalb des bei Carboxylatgruppen festgestellten Bereichs liegt. Eine Änderung der Oxidationsstufe von NAD, eines Flavins oder eines Chinons, die durch Reaktion einer funktionellen Gruppe in der modifizierenden Einheit und einer funktionellen Gruppe an eine Aminosäureseitenkette angehängt wurden, ist ebenso wirksam. Ein spezifisches Beispiel für einen solchen modifizierten Aminosäurerest ist ein Riboflavin, das durch Bildung einer Esterbindung an die Carboxylatgruppe eines Glu- oder Asp-Rests gebunden wurde. Beispielsweise kann Protoporphyrin IX an die Aminogruppe von Lys durch eine seiner eigenen Carboxylatgruppen gebunden werden. Häm A (der Cytochrome der Klasse A) könnte auf ähnliche Weise gebunden werden. Änderungen der Oxidationsstufe des, oder Koordination eines Liganden mit dem Eisenatom in einem Häm, das an eine Aminosäurenseitenkette gebunden ist, kann auch verwendet werden, um den gewünschten Übergang auszulösen.
Es ist auch möglich, den Übergang von einem entspannten zu einem kontrahierten Zustand (oder umgekehrt) genau zu steuern, indem die durchschnittliche Umgebung, in der die verschiedenen funktionellen Gruppen, die den Übergang durchlaufen, sich befinden, gesteuert wird. Beispielsweise kann die Hydrophobie des Gesamtpolymers (und damit die durchschnittliche Hydrophobie der funktionellen Gruppen im Polymer) durch Verändern des Verhältnisses der unterschiedlichen Typen von Monomereinheiten modifiziert werden, wie zuvor als Beispiel angegeben. Das können Monomereinheiten, die die funktionelle Gruppe, die den Übergang erfährt, oder andere Monomereinheiten im Polymer sein. Falls beispielsweise die basische Monomereinheit VPGVG und die den Übergang durchlaufende Einheit VPGKG ist, wobei K ein Lysinrest ist, kann entweder das Verhältnis der VPGVG-Einheit zu den VPGKG-Einheiten variiert oder eine unterschiedliche Struktureinheit, wie IPGVG, in verschiedenen Mengen eingebaut werden, bis die geeignete Übergangstemperatur erreicht wird.
Im allgemeinen können die Auswahl der Aminosäuresequenz in einem speziellen Monomereinheit und die Auswahl des benötigten Anteils von Monomereinheiten nach einem empirischen Verfahren erfolgen, beginnend mit dem Bestimmen (oder Nachschlagen) der Eigenschaften von bekannten Bioelastomeren, Herstellen von ähnlichen, aber unterschiedlichen Bioelastomeren unter Verwendung der in dieser Beschreibung enthaltenen Anleitung und Messen der Übergangstemperatur wie hierin und in den angegebenen Patenten und -anmeldungen beschrieben. Vorzugsweise werden jedoch Tabellen der relativen Hydrophobie von (entweder natürlich vorkommenden oder modifizierten) Aminosäureresten verwendet, um die Übergangstemperatur ohne Experimentieren zu berechnen. Siehe beispielsweise Y. Nozaki und C. Tanford, J. Biol. Chem. (1971) 246: 2211-2217, oder H.B. Bull und K. Breese, Archives Biochem. Biophys. (1974) 161: 665-670, als besonders nützliche Sammlungen von Hydrophobie-Daten. Es gibt etwa 30 verschiedene Hydrophobie- Skalen, wobei die Hydrophobie-Skalen, die Tryptophan (Trp) als am stärksten hydrophober Rest (oder unter den am stärksten hydrophoben) angeben, für die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung geeigneter sind. Eine grobe Abschätzung der wahrscheinlichen Übergangstemperatur kann beispielsweise erfolgen, indem die mittleren Hydrophobien der einzelnen Aminosäurereste in den Monomereinheiten des Polymers summiert und das Ergebnis mit der Summe, die für Polymere mit bekannten Übergangstemperaturen erhalten wurde, verglichen werden.
Genauere Werte können für jedes angegebene Polymer durch Messen der Übergangstemperaturen einer Reihe von verwandten Polymeren berechnet werden, in denen nur eine Komponente variiert wird. Zum Beispiel können Polymere, die hauptsächlich VPGVG-Monomere mit variablen Mengen von VPGKG-Monomeren enthalten (z.B. 2%, 4% und 8% K), hergestellt und auf Übergangstemperaturen getestet werden. Der Test besteht nur aus der Herstellung des Polymers in unvernetzter Form, Lösen des Polymers in Wasser und Erhöhen der Temperatur der Lösung, bis eine Trübung auftritt, die die Fällung des Polymers aus der Lösung anzeigt. Falls die Übergangstemperaturen gegen den Anteil von VPGKG-Monomer im Polymer aufgetragen werden, wird eine Gerade erhalten, und der Anteil an VPGKG, der für jede andere gewünschte Temperatur (innerhalb der mit 0% bis 100% VPGKG-Monomer angegebenen Grenzen) notwendig ist, kann direkt aus der Grafik erhalten werden. Falls diese Vorgangsweise mit der Möglichkeit der groben Abschätzung durch Summieren der Hydrophobie, wie zuvor beschrieben, kombiniert wird, kann jede gewünschte Übergangstemperatur im Bereich von flüssigem Wasser erhalten werden.

CHEMISCHE WECKUHREN FÜR DIE STEUERUNG DER GESCHWINDIGKEIT DER ARZNEIMITTELFREISETZUNG

Bei biologisch abbaubaren Arzneimittelabgabesystemen, wobei der Abbau durch enzymatische oder durch salzkatalysierte hydrolytische Spaltung erfolgt, wird die Steuerung der Hydratation zum Schlüssel für die Abbaugeschwindigkeit. Beginnend mit arzneimittel-dotierten kondensierten Matrizen ist daher das Steuern von Ausmaß und Stelle der Hydratation (Quellen mit Lösungsmittel) ein Schlüssel zur Arzneimittelfreisetzung, entweder durch Diffusion, Freisetzen aus einem Einschluß oder Spaltung einer Arzneimittel-Polymer-Bindung.
Es ist möglich, Polymer-Matrizen zu schaffen, die so dicht und hydrophob sind, daß sie das im wesentlichen nicht biologisch abbaubar macht. Das ist selbst bei Polypeptid-Matrizen möglich, wie für Poly(Glu-co-Leu) gezeigt wurde, wo ein 1 : 1 Kopolymer nach 15 Monaten in vivo unversehrt erhalten wurde (14). Trotzdem führte Behandlung mit verdünnter NaOH und Neutralisieren auf pH = 7 zu vollständigem biologischem Abbau. Vermutlich auf Basis der Information, die von den Autoren der vorliegenden Erfindung entwickelt wurde, war die Behandlung mit verdünnter Base ausreichend, um zur Bildung von COO&supmin;-Gruppen an der Grenzfläche zu führen, die den zum Abbau nötigen Quellprozeß auslösen können. Es war jedoch kein Steuerungsmechanismus für dieses System bekannt, der eine vorhergehende Auswahl verschiedener Abbaugeschwindigkeiten oder -bedingungen erlaubt hätte.
Die bereits beschriebenen Polypeptid-Matrizen, die in der Lage sind, inverse Temperaturübergänge zu zeigen, wie z.B. Poly(VPGVG), Poly(IPGVG), Poly(VPAVG), Poly(VPGG), Poly(VAPGVG), Poly(VPGFGVGAG), etc., worin A = Ala und F = Phe ist, mit Wassergehalten im Bereich von weniger als 10% bis über 90% (1, 17 - 19), können in der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung ohne Modifikation verwendet werden. Jedes dieser Materialien besitzt eine spezifische Abbaugeschwindigkeit in verschiedenen physiologischen Situationen und kann als arzneimittel-imprägnierte Matrix für jeden Zweck, der diese Abbaugeschwindigkeit erfordert, eingesetzt werden. Weiters kann die Abbaugeschwindigkeit dieser Matrizen in vivo durch hierin beschriebene Modifikationen zwischen Halbwertszeiten von Tagen bis zu Jahrzehnten variiert werden.
Was bei der Steuerung der Arzneimittelfreisetzung gewünscht wird, ist ein in geeigneter Weise ansprechendes Polymer, gebunden an eine chemische Weckuhr, mit einem breiten Bereich an wählbaren Halbwertszeiten, die für die Auslösung des Quellens sorgen. Polymere, die chemisch modifizierbare inverse Temperaturübergänge zeigen, sind ein ideales Material für diese Arzneimittelabgabe-Matrizen, und bioelastische Materialien (elastomere Polypeptid-Biomaterialien) bilden gerade solche Matrizen.
Bioelastisches Material stellt ein chemisch modulierbares Polymer-System bereit, als Teil dessen eine gesteuerte Präsentationsgeschwindigkeit von polareren Arten, wie des Carboxylat-Anions, auftreten kann. Nach dem zuvor beschriebenen Mechanismus, wo (δu / δ )n < 0 ist, kann der pKa einer Carboxylgruppe in einer Polymerkette durch zunehmende Hydrophobie der Umgebung erhöht werden (13, 15).
Asparagin-(Asn)- und Glutamin-(Gln)-Reste in einem bioelastischen Monomer können als eine Art von chemischer Weckuhr fungieren, die die Geschwindigkeit des Quellens (und dadurch des Abbaus) eines dichten, arzneimittel-hältigen Polymers steuert. Mehr als 60 Pentamersequenzen, in denen der Hauptrest Asn oder Gln ist, sind bekannt; bei 37ºC in phosphatgepufferter Salzlösung mit pH = 7,5 und einer Ionenstärke von 0,15 variiert die Halbwertszeit der Carboxamid-Seitenketten zwischen 6 Tagen bei Gly-Ser-Asn-His-Gly und 3409 Tagen bei Gly-Thr-Gln-Ala-Gly, wobei Gly- Ile-Asn-Ala-Gly eine mittlere Halbwertszeit von 507 Tagen besitzt (16).
Obwohl als freie Pentamere nicht unbedingt wasserlöslich, könnten die hydrophoberen Carboxamid-hältigen Pentamere Teile von größeren Polypeptiden sein. Obwohl ein Halbwertszeit-Bereich mit einem Faktor 500 gezeigt wurde, wobei stärkere Hydrophobie in der Primärstruktur zu gesteigerten Halbwertszeiten und geringere Hydrophobie zu verringerten Halbwertszeiten beiträgt, wozu die Polypeptid-Faltung (Tertiärstruktur) auch beiträgt, ist es möglich, die Halbwertszeiten von arzneimittelhältigen Bioelastomer-Matrizen von Tagen oder Bruchteilen von Tagen bis zu Jahrzehnten zu variieren.
Hydrolytische Spaltung an der Grenzfläche eines Carboxamids zu einem Carboxylat-Anion mit daraus resultierendem lokalem Quellen führt zum Polymer- Abbau. Der Auslöser von hydrolytischer Carboxamidspaltung an der Grenzfläche kann durch die Sequenz des Polypeptids und durch allgemeinere Hydrophobie des Polypeptids vorprogrammiert werden, um mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit aufzutreten. Das Auftreten dieses Steuerschrittes bewirkt lokales Quellen (für eine einzelne chemische Veränderung über eine Entfernung von einigen Ängström). Der zweite Steuerschritt der Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung liegt in der Abbaugeschwindigkeit des am lokalen Quellen beteiligten Polypeptids, die durch Ester im Rückgrat (d.h. Depsipeptide) auch erhöht werden kann. Die Geschwindigkeit der hydrolytischen Spaltung der Rückgrat-Ester hängt von der Hydrophobie der zum Esterrest am nächsten befindlichen Reste in der Sequenz sowie von der durch Faltung erreichten Hydrophobie der nächsten Umgebung ab. Ein dritter Steuerschritt könnte das Binden des Arzneimittels an die Seitenketten des Polypeptids über solche Bindungen umfassen, die unterschiedliche Spaltungsgeschwindigkeit aufweisen. Daher wird das Vorprogrammieren der Arzneimittelfreisetzung durch Freisetzung aus dem Einschluß, durch gesteuertes Quellen und nachfolgenden Abbau und/oder durch nachfolgende hydrolytische Spaltung der Polymer-Arzneimittel-Bindung möglich, falls Matrizen verwendet werden, die chemisch modifizierbare inverse Temperaturübergänge durchlaufen.
Die Carboxamid/Carboxylat-Anion-Umwandlungsgeschwindigkeit ist der anfängliche und signifikanteste Steuerschritt der Arzneimittelfreisetzung, es sind jedoch zusätzliche Steuerschritte möglich, wie z.B. Einbringen von Estern in das Polypeptid- Rückgrat. Die Nähe des Rückgrat-Esters zu hydrophoben Gruppen beeinflußt seine hydrolytische Spaltungsgeschwindigkeit und eröffnet weiters Zutritt zu der zu erodierenden Oberfläche. Das Arzneimittel kann auch kovalent an das Polymer gebunden werden, und die Spaltungsgeschwindigkeit dieser Bindung kann ebenfalls die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen. Natürlich könnte das Arzneimittel einfach innerhalb der Matrix eingeschlossen werden, das unter Diffusion beim Quellen und/oder bei Abbau des Rückgrats freigesetzt wird.
Unabhängig davon, ob die Arzneimittelfreisetzung durch gesteuertes Quellen mit erhöhter Abbaugeschwindigkeit oder durch (nachfolgend beschriebene) Kontraktion unter Ausstoß des Inhalts erfolgt, können die Vorrichtungen so angelegt werden, daß die Spezifität soweit auf einem einzigen chemischen Aspekt der Zielstelle basiert, als Proteine selbst dazu gebracht werden, sich zu falten oder entfalten, sich aneinander oder auseinander zu lagern, und mit starken gemeinsamen Responsprofilen zu agieren, und das an spezifischen Stellen zu tun.

BEI DER PRAKTISCHEN ANWENDUNG DER ERFINDUNG VERWENDBARE ARZNEIMITTEL

Bisher wurde in dieser Beschreibung dem Arzneimittel, das in den biopolymeren Matrizen vorliegt oder an diese angehängt ist, wenig Beachtung geschenkt. Tatsächlich gibt es keine bekannten Beschränkungen hinsichtlich der Struktur von Arzneimitteln, die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Demgemäß bedeutet der Ausdruck "Arzneimittel" hierin jede Substanz, entweder chemischen oder biochemischen Ursprungs, die eine physiologische Wirkung in einem biologischen System hervorruft. Beispiele für physiologische Wirkungen umfassen Tod (Antibiotika und Toxine), Blutgerinnung (Cumarin), Zellwachstum (aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor), Analgesie (Aspirin) und pH-Modifikation (Magnesium- oder Kalziumhydroxid). Arzneimittel jeglicher Struktur können in eine kontrahierte Bioelastomer-Matrix imprägniert und beim Quellen und Abbau der Matrix freigesetzt, oder in eine gequollene Matrix imprägniert und durch eine (weiter unten detaillierter beschriebenen) Kontraktion der Matrix ausgestoßen werden. Da in jedem dieser Verfahren die Matrix im wesentlichen als Schwamm fungiert, ist die Struktur des Arzneimittels von geringem Interesse. Einfache Ionen, wie Lithium, können in die Matrix imprägniert werden, die Matrix wird jedoch von Ionen nur schwer durchdrungen, weshalb für Ionen eine bessere Taktik darin besteht, die Ionen in einer Flüssigkeit innerhalb einer Membran aus Bioelastomer einzuschließen. Eine bioelastische Membran, die einen flüssigkeitsgefüllten Raum einschließt, der ein gelöstes oder suspendiertes Arzneimittel enthält, hängt nicht von der Struktur des Arzneimittels ab, sodaß diese Art Struktur für jede Arzneimittelart verwendet werden kann. Kontraktion der Membran stößt die Flüssigkeit durch Poren in der Membran oder durch Bruch der Membran aus.
Größere Arzneimittel, deren Diffusion aus der Matrix heraus gehemmt ist, sind bevorzugte Kandidaten zur Verwendung in der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der ein Arzneimittel in der Matrix eingeschlossen wird. Bevorzugte Arzneimittel für diese Ausführungsform weisen ein Molekulargewicht von zumindest 200, noch bevorzugter zumindest 500, auf. Da die Größe der Poren in der Matrix durch Steuerung des Vernetzungsgrades des Bioelastomers variiert werden kann (stärkere Vernetzung führt zu kleineren Poren), ist eine beträchtliche Größenvariation möglich, bis zu und einschließlich von großen Molekülen biochemischen Ursprungs, wie Antikörper und andere Proteine. Dementsprechend liegt die Obergrenze des bevorzugten Molekulargewichts bei etwa 1.000.000, wobei bevorzugtere Arzneimittel Molekulargewichte von weniger als etwa 500.000, am besten weniger als 250.000 besitzen. In der Matrix eingeschlossene Arzneimittel können nicht-polar, polar oder geladen sein, ohne ihre Fähigkeit zu beeinflussen, in einem Arzneimittelabgabesystem der Erfindung verwendet zu werden.
Eine Klasse von zur Verwendung bei bioelastischen Matrizen besonders bevorzugten Arzneimitteln sind auf Polypeptiden basierende Arzneimittel. Diese können kleine Moleküle, wie z.B. Antibiotika der Polypeptidklasse oder chemotaktische Hexamere oder Nonamere der in US-A-4.693.718 (Hexamere) oder US-A-4.976.734 (Nonamere) beschriebenen Typen oder große Proteine sein, wie z.B. Antikörper oder bioaktive Moleküle, wie Erythropoietin.
Andere Beispiele für spezifische Arzneimittel, die in diesem Aspekt der Erfindung verwendet werden können, umfassen Oxytocin, Vasopressin, Angiotensin, Rennin, Polymyxin, Erythromycin und Cumarin.
Als Beispiel für eine mit einem eingeschlossenen (d.h. nicht-kovalent angehängtem) Arzneimittel beladene Matrix siehe den Beispiel-Abschnitt dieser Beschreibung. Das chemotaktische Hexapeptid VGVAPG und das chemotaktische Nonapeptid GFGVGAGVP wurden einfach dadurch in eine bioelastische Matrix geladen, daß die Temperatur einer ein Bioelastomer enthaltenden Suspension gesenkt wurde, bis das Bioelastomer in seinem gequollenen Zustand war. Anschließend wurde chemotaktisches Peptid in verschiedenen Konzentrationen zugefügt und die Temperatur der Suspension erhöht, bis das Bioelastomer in seinen kontrahierten Zustand übergegangen war. In jedem Fall wurde etwas des chemotaktischen Materials in der kontrahierten Matrix eingeschlossen, wobei die Menge von der Konzentration des chemotaktischen Materials in der ursprünglichen Suspension abhängt. Andere Substanzen können auf dieselbe Weise in eine Matrix der Erfindung imprägniert werden.
Wahlweise können Arzneimittel an das Polymer-Rückgrat der Matrix angehängt werden, indem eine kovalente Bindung zwischen einer funktionellen Gruppe des Arzneimittels und einer funktionellen Gruppe einer Seitenketten-Aminosäure des Polymers vorgesehen wird. Vorgangsweisen zum Anbringen biologisch aktiver Verbindungen (d.h. Arzneimitteln) an funktionellen Gruppen auf verschiedenen Oberflächentypen sind nach dem Stand der Technik bekannt und brauchen hier nicht im Detail beschrieben zu werden. Als Beispiele für bekannte Vorgangsweisen zum Anbringen von biologisch aktiven Molekülen an Oberflächen siehe WO-A-8.91 1.271 (30. November 1989; Binden von Lipiden an ein Polymer), EP-A-339.821 (2. November 1989; Anbringen via bifunktionelle Reagentien von biologisch aktiven Materialien an Oberflächen), EP-A-338.173 (30. Oktober 1989; Verwendung von ionenbindenden Stellen, um aktive Moleküle an ein Substrat zu binden) und WO-A- 8.908.130 (8. September 1989; miteinander Verbinden von zwei Proteinen).
Bevorzugte Arzneimittel zur kovalenten Anbindung umfassen jene, die funktionelle Gruppen besitzen, die leichtes Anhängen an die Matrix ermöglichen. Diese funktionellen Gruppen können als Teil des Moleküls vorliegen, das allgemein für das Arzneimittel gehalten wird, oder es kann eine Verbindung, die bekannterweise als Arzneimittel wirkt, so modifiziert werden, daß sie eine funktionelle Gruppe zum Anbringen enthält, wobei das neue Molekül mit der funktionellen Gruppe ebenfalls biologische Aktivität zeigt (obwohl diese von unterschiedlichem, üblicherweise geringerem Ausmaß sein kann). Jeder Aktivitätsverlust wird jedoch durch das Vorliegen des Arzneimittels in einer Zusammensetzung ausgeglichen, die die Abgabe des Arzneimittels an verschiedene Umgebungen im zu behandelnden Körper genauer steuert.
Beispiele für geeignetes Anbringen umfassen jene, in denen das Arzneimittel an das Polymer, als Ergebnis einer chemischen Reaktion zwischen einer funktionellen Gruppe im Arzneimittel und einer funktionellen Gruppe in einer Seitenkette eines Aminosäurerests im Polymer, angehängt wird. Beispielsweise kann die funktionelle Gruppe im Arzneimittel eine Aminogruppe und die funktionelle Gruppe in der Matrix eine Carboxylatgruppe sein; andererseits kann die erste funktionelle Gruppe (d.h. im Arzneimittel) eine Carboxylatgruppe und die zweite funktionelle Gruppe (d.h. in der Matrix) eine Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppe sein; die erste funktionelle Gruppe kann eine Thiolgruppe und die zweite funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe sein; oder die erste funktionelle Gruppe kann eine Hydroxylgruppe und die zweite funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe sein. Zusätzlich können verschiedene bifunktionelle verbindende Gruppen, wie beispielsweise Disäuren (z.B. Bernsteinsäure oder Glutaminsäure), Diamine (z.B. 1,4-Diaminobutan), Dione (z.B. Glyoxal), Aminosäuren (z.B. Lysin) und Hydroxylamine (z.B. 2-Aminoethanol), verwendet werden, um die zwei funktionellen Gruppen zu verbinden.

ARZNEIMITTELABGABE UNTER VERWENDUNG VON MATERIALIEN DIE ZUR MECHANOCHEMISCHEN KOPPLUNG BEFÄHIGT SIND:

AUSGEWÄHLTE BEISPIELE:

Bei gegebener Anzahl an Wegen, die Kontraktion und Entspannung (Quellen) auf chemischem Weg zu erreichen, gibt es unzählige Abgabekonstrukte, die auf der Basis einer chemisch induzierten Verschiebung von einem dieser Zustände zum anderen verwendet werden können. In dieser Beschreibung werden diese Verschiebungen als Änderungen im Kontraktionszustand des Bioelastomers bezeichnet, obwohl sie ebensogut als Änderungen im Entspannungszustand bezeichnet werden könnten. Es werden hier drei Systeme, die auf dieser Änderung im Kontraktionszustand beruhen, im Detail beschreiben:
(1) Monolithe mit vorprogrammierten chemischen Weckuhren, wobei die Arzneimittelfreisetzung durch chemisch ausgelöste Entspannung (Quellen) bewirkt wird;
(2) Chemomechanische Pumpen, wobei die Arzneimittelfreisetzung durch chemisch gesteuerte Kontraktion erreicht wird, wie beim Ausstoß des Inhalts einer elastischen Hülle oder beim Auswinden eines Schwamms; und
(3) Nanosphären, die durch die Größe und auch durch chemische Auslöser stellen-gerichtet sein können.
In den letzteren beiden Beispielen könnte die Stellen-Steuerung durch einen relativ kleinen Unterschied in einer chemischen Eigenschaft, wie pH, erreicht werden. Beim pH kann das durch hydrophobie-induzierte pK-Verschiebungen und das gemeinsame Wirken des Ladungsprozesses bei der chemomechanischen Kopplung erfolgen (13, 15). Es existieren auch andere Mechanismen als hierin beschrieben.

CHEMISCHE CARBOXAMID-WECKUHREN ZUM STEUERN DER GESCHWINDIGKEIT DES OBERFLÄCHENQUELLENS, GEFOLGT VON ABBAU DER DOTIERTEN MONOLITHS:

Das wird durch Herstellung einer nicht-abbaubaren Matrix im kontrahierten Zustand erreicht, die eine gleichmäßige Arzneimittel-Verteilung aufweist (entweder in die Matrix imprägniert oder kovalent angehängt). Abbau eines Platten-Monoliths kann erfolgen, sobald ausreichende Hydratation erzielt wurde; und ausreichende Hydratation der relativ hydrophoben Matrix kann erfolgen, sobald die Temperatur des inversen Temperaturübergangs durch chemische Störung über 37ºC erhöht wurde. Die geschwindigkeitsbestimmende chemische Störung in solch einem System ist die Geschwindigkeit, mit der eine spontane Reaktion, wie Hydrolyse, an der Grenzfläche zwischen wäßrigem Milieu und Platte abläuft.
Ein Beispiel für einen chemischen Auslöser für Hydrolyse ist der Einbau von Asparagin (Asn) oder Glutamin (Gln) in die Polymersequenz. Die Geschwindigkeit, mit der die chemische Störung von Carboxamid zu Carboxylat-Anion verläuft, kann durch die Hydrophobie von benachbarten Resten und Faltung des Rests der Polymerkette gesteuert werden. Durch geeignete Auswahl der benachbarten Reste und der Hydrophobie der Matrix im allgemeinen kann die Halbwertszeit bei der Hydrolyse von Tagen zu Jahrzehnten verändert werden, wie zuvor beschrieben wurde.
Wie in Figur 2 dargestellt und in Figur 1 gezeigt, verschiebt, sobald ein Carboxylat-Anion gebildet wurde, dieses die Temperatur des Quellübergangs der Ketten, innerhalb von einigen -zig Ångström des Ions, von unter zu über Körpertemperatur. Das bringt eine Oberflächenschicht dazu, mit einer vom Übergang CONH&sub2; zu COO&supmin; abhängigen Geschwindigkeit zu quellen. Beim Quellen der Oberflächenschicht wird das Arzneimittel entweder durch Diffusion oder, falls kovalent an das Polymer gebunden, durch nachfolgende Spaltung des Polymer-Rückgrats und/oder der Bindung Polymer-Arzneimittel freigesetzt. Die Geschwindigkeiten dieser letzteren Spaltungen können ausreichend langsam sein, um zur Gesamtgeschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung beizutragen, oder schneller als der Übergang CONH&sub2; zu COO&supmin; sein, wodurch der Deamidierungsschritt geschwindigkeitsbestimmend werden würde, je nach dem Wunsch des Anwenders. Beim Quellen der Oberflächenschicht und Annäherung von ausreichend Wasser und Salzen an neue Carboxamide, können diese ebenso mit ihren charakteristischen Geschwindigkeiten gespalten werden. Der Vorgang dauert an, bis die Platte abgebaut ist.
Es sollte auch erkannt werden, daß die chemische Weckuhr die Bindung Arzneimittel-Polymer selbst (beispielsweise eine Ester- oder Amidbindung an einen Glu-, Asp- oder Lys-Rest) innerhalb der Matrix mit einer geeignet geänderten Hydrophobie der Umgebung sein kann, um die Geschwindigkeit der hydrolytischen oder enzymatischen Spaltung zu steuern.

HYDROPHOBIE-INDUZIERTE pKa -VERSCHIEBUNGEN UND ZUSAMMENWIRKEN ZUR IONISIERUNG IN ZUR CHEMOMECHANISCHEN KOPPLUNG BEFÄHIGTEN MATRIZEN:

Auf molekularer Ebene beruht der Mechanismus der mechanochemischen Kopplung in wasser- und strukturbeschränkten Systemen wahrscheinlich auf der Konkurrenz der apolaren (hydrophoben) und der polaren Art zur Hydratation. Da sich die hydrophobe Gruppe mit ihren Hydratationswässern zu sehr einer polaren Art mit ihrer Hydrathülle nähert, können die dazwischentretenden Wassermoleküle nicht gleichzeitig für die freien Hydratationsenergien sowohl der apolaren als auch der polaren Art mit dem Ergebnis einer unerwünschten Erhöhung der freien Energie sorgen. Das hat tiefgreifende Effekte auf eine ionisierbare polare Art, wie das COOH/COO&supmin;- Paar. Die vernetzte Matrix aus Poly[4(VPGVG), (VPGEG)] zieht sich bei niedrigem pH zusammen. Obwohl die relativ hydrophobe Matrix in kontrahiertem Zustand sogar mehr als 50 Gew.-% Wasser enthält, ist das System wasserbeschränkt. Bei pH-Erhöhung wird die lonisierung von COOH durch für die COO&supmin;-Gruppe unzureichende Hydratationswässer verzögert. Das führt zu einer Erhöhung des pKa, proportional zur Hydrophobie der Matrix (13, 15). Beim Auftreten der ersten paar COO&supmin;-Gruppen lassen diese die Matrix quellen, was die nachfolgende Bildung von Anionen erleichtert. Es gibt daher einen gemeinsamen Effekt, und die Titrationskurve wird steiler, wie in Abschnitt A in Figur 3 dargestellt. Falls die titrierbare Gruppe ein kationisches chemisches Paar wie -NH&sub3;&spplus;/NH&sub2; oder das Paar His&spplus;/His (Imidazolium/Imidazol) ist, wird die freie Energie der polareren Art wiederum höchst signifikant erhöht. Das Ergebnis ist ein erniedrigter pKa, und wiederum wird ein gemeinsamer Effekt beobachtet, wie in Abschnitt B in Figur 3 dargestellt. Der gemeinsame Effekt, der als steilere pH- Abhängigkeit des Ionisationsgrades und der mechanochemischen Kopplung auftritt, bedeutet, daß eine Stelle mit saurerem pH entweder selektiv eine Kontraktion (bei einem an ionischen chemischen Paar) oder ein Quellen (bei einem kationischen chemischen Paar) einer Matrix verursacht, die eine chemische Modulierung eines inversen Temperaturübergangs zeigen kann.
Für diese Ausführungsform nützliche Zusammensetzungen können wie zuvor beschrieben hergestellt werden, falls das Arzneimittel ohne kovalente Bindung in die Matrix imprägniert wird; nämlich durch Quellen einer (bei Betriebstemperatur) normalerweise kontrahierten Matrix in einer Lösung oder Suspension des Arzneimittels bei niedriger Temperatur und anschließendem Erhöhen der Temperatur der Lösung bis sich die Matrix zusammenzieht und Einschließen des Arzneimittels in den Poren der Matrix. Die Matrix selbst kann auf irgendeine zuvor beschriebene Weise hergestellt werden; siehe irgendeines der zuvor zitierten US-Patente. Falls das Arzneimittel kovalent an die Matrix gebunden wird, sind mehrere Bindungs-Vorgänge möglich. Beispielsweise kann das Arzneimittel an eine Aminosäure gebunden und die arzneimittel-modifizierte Aminosäure zur Synthese der Monomer-Einheiten verwendet werden, aus denen das Polymer hergestellt wird. Alternativ kann das Arzneimittel an eine funktionelle Gruppe in der Seitenkette der Matrix gebunden werden, nachdem die Matrix gebildet wurde, an den Terminus der Polymerkette oder unter Verwendung einer hochreaktiven funktionellen Gruppe statistisch an die Kette gebunden werden. Alle diese Vorgangsweisen zum Modifizieren von Bioelastomeren (für andere Zwecke) werden in früheren Patenten und -anmeldungen beschrieben.

CHEMOMECHANISCHE PUMPEN

Es sind zwei Konstrukte für chemomechanische Pumpen vorstellbar, eine, wobei eine chemomechanische Membran das Arzneimittel, wie in Abschnitt A in Figur 4 dargestellt, umgibt, und die andere, ein Monolith, der unter Kontraktion wie ein Schwamm sein Arzneimittel freisetzt (Abschnitt B). Beide Konstrukte sorgen für stellengerichtete Freisetzung von Arzneimittel, falls eine Stelle eine ausreichend unterscheidende chemische Eigenschaft besitzt. Eine einzigartige Eigenschaft einer Stelle kann ein pH sein, der sich vom üblichen extrazellulären pH unterscheidet; es kann eine erhöhte Enzymaktivität sein; es kann die erhöhte Konzentration einer der beiden Komponenten eines Redoxsystems sein; es könnte eine erhöhte Oxidationsfähigkeit mit einem Überschuß Superoxid, Wasserstoffperoxid oder Hypochlorit sein, etc.; oder es könnte sogar eine unterschiedliche Salzkonzentration sein (20). Es könnte statt einer Freisetzung unter Kontraktion eher eine Freisetzung unter Abbau erreicht werden, indem ein stellenspezifisches chemisches Signal zu Quellen und gesteigerter Freisetzung unter Abbau führt, wie bei der chemischen Weckuhr angenommen, nur daß der Stimulus der Stelle, zu der die Zusammensetzung befördert wird, eher für den Reiz sorgt als die vorprogrammierten chemischen Weckuhren, die an einer einzigen Stelle wirken.
Jedes dieser Konstrukte ist leicht herzustellen. Die Herstellung eines schwammartigen Konstrukts wurde bereits beschrieben. Anstatt ein Bioelastomer auszuwählen, das sich bei Körpertemperatur zusammenzieht, wie für ein Implantat gewünscht, das Arzneimittel durch Quellen und Abbau freisetzt, wird jedoch für diese Ausführungsform ein Bioelastomer ausgewählt, das im entspannten Zustand bleibt, bis eine geeignete chemische oder andere Umgebungsbedingung erreicht wird, wie z.B. eine pH-Änderung beim Übergang vom Magen in den Dünndarm. Kontraktion der Matrix bei Kontakt mit der geeigneten Umgebung stößt das in der Matrix imprägnierte Arzneimittel aus.
Hüllen-ähnliche Ausführungsformen können auf nahezu dieselbe Weise wie Liposome und andere membran-eingeschlossene Flüssigkeiten hergestellt werden, typischerweise indem eine Suspension des membranbildenden Materials in einer Lösung oder Suspension des Arzneimittels hohen Scherkräften ausgesetzt wird. Es ist ebenso möglich, Kapseln in einer Vielzahl an Größen und mit geeigneten Poren wie gewünscht unter Anwendung von Standardherstellungsverfahren herzustellen, da die hierin beschriebenen Bioelastomere sich auch für solche Herstellungsverfahren eignen.

NANOSPHÄREN:

Teilchen von unterschiedlichen Radien können durch Vernetzen von Teilchen hergestellt werden, die während des Schrittes von Kernbildung und Wachstum, kurz vor dem inversen Temperaturübergang, gebildet werden. Bei diesem Schritt wurden Teilchendurchmesser von 10 - 1.000 nm beobachtet (21, 22), und Teilchen mit anderer Größe können durch Manipulation der Lösung von Bioelastomer hergestellt werden (wie z.B. dadurch, daß Wachstum ermöglicht oder die Lösung hohen Scherkräften ausgesetzt wird). Die Teilchen können auf vielfache Weise vernetzt werden, einschließlich γ-Strahlung, und sie können Arzneimittel darin imprägniert oder gebunden aufweisen. Daher können Stellen, die je nach Teilchengröße unterschiedlich zugänglich sind, Stellen zur selektiven Arzneimittelabgabe sein, und die Größenspezifität kann leicht mit chemischer Spezifität, wie zuvor beschrieben, gekoppelt werden.
Ein Beispiel für so ein System, in dem unterschiedliche Arzneimittelverteilung einzig auf der Teilchengröße basiert, ist die vorgeschlagene Verwendung von Teilchen mit einer so gewählten Größe, um vom Gefäßbett normalen Gewebes ausgeschlossen zu werden, die jedoch in das Gefäßbett von Tumoren transportiert werden können, von denen berichtet wird, daß sie größere Teilchen transportieren. Diese Teilchen weisen im allgemeinen einen Durchmesser von 0,1 um (Micron) auf. Falls Teilchen geeigneter Größe zur Erzielung dieser selektiven Verteilung auch so gewählt werden, daß sie ihren Arzneimittel-Inhalt nur freisetzen, falls ein geeigneter chemischer Auslöser vorhanden ist (wie z.B. saurerer pH als im normalen Gewebe, eine allgemeine Eigenschaft von Tumoren), dann wird ein doppelt selektives Arzneimittelabgabesystem bereitgestellt, das die Verwendung von hoch zytotoxischer Substanz zur Krebsbekämpfung ermöglicht, während die Freisetzung der Toxine an unerwünschten Stellen minimiert wird.
Da die Erfindung nun allgemein beschrieben ist, wird dieselbe unter Verweis auf die folgenden Beispiele besser zu verstehen sein, die nur zum Zweck der Illustration dienen und, falls nicht anders angegeben, die Erfindung nicht einschränken sollen.

BEISPIEL

Induktion von Fibroblastenmigration unter Verwendung von mit chemotaktischen Polypeptiden imprägnierten Bioelastomeren

Chemotaxenassays wurden durchgeführt, um die Konzentration von diffusionsfähigem chemotaktischem Hexapeptid und Nonapeptid zu bestimmen, Peptide, die höchst geeignet zur Imprägnierung in einer vernetzten Polyhexapentapeptid/Polynonapentapeptid-Matrix zur Verwendung beim Wiederaufbau von Gewebe sind. Das chemotaktische Hexapeptid wird in US-A-4.605.413 beschrieben. Das chemotaktische Nonaapeptid wird in US-A-4.693.718 beschrieben. Die Matrixbildung wird im Detail in US-A-4.870.055 beschrieben. Dies ist eine Matrix, die keine chemisch modifizierbaren Gruppen enthält und deshalb nicht in den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt. Das Beispiel zeigt jedoch, wie Arzneimittel in eine bioelastische Matrix imprägniert werden können, und wie die Menge an in der Matrix enthaltenem Arzneimittel variiert werden kann, um eine gewünschte biologische Wirkung zu erzielen.
Die anfangs (bei Raumtemperatur) unlösliche Matrix wurde bei 5ºC in Lösungen mit unterschiedlichen Monomerkonzentrationen gequollen, auf 37ºC (über die Übergangstemperatur; daher in zusammengezogenem Zustand) erwärmt und im Migrationsversuch eingesetzt. Der Fibroblasten-Migrationsversuch wird in US-A- 4.693.718 beschrieben.
Figur 5 gibt die Daten für das mit 20 Mrad vernetzte elastomere Polyhexapentapeptid, das mit verschiedenen Konzentrationen des chemotaktischen Hexapeptids dotiert wurde, an. Der Aktivitätspeak lag bei einer Imprägnierungskonzentration von 10&supmin;&sup8; M, und folglich wurde mit dieser Konzentration eine Reihe von Implantaten zum Wiederaufbau von Gewebe hergestellt (zur Beschreibung des Implantats siehe US-A-184.873, eingereicht am 22. April 1988). Wie in Figur 5 dargestellt, zeigte der positive Vergleich (von Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor; "platelet-derived growth factor", PDGF) guten Respons bei einer Nettomigration von 65 Zellen pro Hochleistungsfeld (40X; "high power field", hpf). Polypentapeptid alleine zeigte etwas gerichtete Migration, 10 Zellen pro hpf, das entspricht jedoch nahezu dem Hintergrundrauschen und ist nicht signifikant. Hexapeptid alleine mit 10&supmin;&sup9; M und Hexapeptid mit 10&supmin;&sup9; M plus Polypentapeptid (PPP) brachten positive Responses hervor, eine signifikante Entdeckung, die anzeigt, daß die unlösliche Polyhexapentapeptid-Matrix die chemotaktische Aktivität des Hexapeptids nicht hemmt. Es gibt jedoch Wechselwirkung zwischen der Polyhexapentapeptid-Matrix und dem Hexapeptid, da das Aktivitätsmaximum für Hexapeptid alleine bei 10&supmin;&sup9; M liegt.
Figur 6 zeigt die Daten für das Polynonapentapeptid und das Nonapeptid. Dieselben Beobachtungen wie in Figur 5 gelten auch für Figur 6; d.h. guten positiven Respons, geringe Hintergrundmigration von PPP und ähnlichen Respons von Nonapeptid alleine und mit PPP. Das Maximum der Konzentrationskurve für das Nonapeptid allein (dessen Daten nicht dargestellt sind) lag bei 10&supmin;&sup9; M.

Claims

1. System, umfassend:

a) ein synthetisches bioelastisches Polymer, das Elastomereinheiten umfaßt, die bioelastische Tetra-, Penta- oder Nonapeptide sind, und das zum bioelastischen Übergang zwischen ersten und zweiten Zuständen fähig ist; und

b) ein Arzneimittel, das vom Polymer in einem der Zustände zurückgehalten wird,

dadurch gekennzeichnet, daß das System ein Arzneimittelabgabesystem ist, worin das Polymer eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe aufweist, die als Reaktion auf eine physiologische Bedingung zum Übergang in eine zweite funktionelle Gruppe fähig ist, wobei die zweite funktionelle Gruppe den bioelastischen Übergang in einen Zustand bewirkt, in dem das Arzneimittel zur Freisetzung aus dem Retentionszustand verfügbar ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das genannte Polymer eine Reihe von β- Windungen umfaßt, die durch dynamische Brückensegmente getrennt sind, die zwischen den genannten β-Windungen angehängt sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das genannte Polymer im wesentlichen aus elastomeren Polypeptidmonomeren besteht, von denen jedes eine β-Windung umfaßt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, worin das genannte Polymer zwischengeschaltete Polypeptidsegmente zwischen zumindest einigen elastomeren Monomeren umfaßt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das genannte Arzneimittel kovalent an das genannte Polymer gebunden ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das genannte Arzneimittel als Ergebnis einer chemischen Reaktion zwischen einer ersten funktionellen Gruppe im genannten Arzneimittel und einer zweiten funktionellen Gruppe in einer Seitenkette eines Aminosäurerestes im genannten Polymer an das genannte Polymer gebunden ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin (1) die genannte erste funktionelle Gruppe eine Aminogruppe ist und die genannte zweite funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe ist; oder (2) die genannte erste funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe ist und die genannte zweite funktionelle Gruppe eine Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppe ist, oder (3) die genannte erste funktionelle Gruppe eine Thiolgruppe ist und die genannte zweite funktionelle Gruppe eine Thiol- oder Carboxylatgruppe ist; oder (4) die genannte erste funktionelle Gruppe eine Hydroxylgruppe ist und die genannte zweite funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die genannte erste funktionelle Gruppe über eine bifunktionelle Brückengruppe mit der genannten zweiten funktionellen Gruppe verbunden ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das genannte Arzneimittel vom genannten Polymer zurückgehalten wird, ohne kovalent an das genannte Polymer gebunden zu sein.

10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das genannte Polymer eine Zusammensetzung hat, die so gewählt ist, daß das genannte Polymer im zusammengezogenen Zustand gehalten wird, wenn das genannte Polymer mit der geannten ersten physiologischen Bedingung in Kontakt gebracht wird.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das genannte Polymer eine erste funktionelle Gruppe enthält, die in der genannten ersten physiologischen Bedingung reagiert, sodaß sie eine zweite funktionelleGruppe bildet, wobei die Gegenwart der genannten zweiten funktionellen Gruppe bewirkt, daß das genannte Polymer vom genannten zusammengezogenen Zustand in einen entspannten Zustand übergeht.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das genannte Arzneimittel durch eine unter der genannten physiologischen Bedingung spaltbare Bindung mit dem genannten Polymer kovalent verbunden ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das genannte Polymer eine Zusammensetzung aufweist, die so gewählt ist, daß das Polymer im entspannten Zustand gehalten wird, wenn das genannte Polymer mit der genannten physiologischen Bedingung in Kontakt gebracht wird.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das genannte Polymer eine erste funktionelle Gruppe enthält, die reagiert, wenn das genannte Polymer mit der genannten anderen physiologischen Bedingung in Kontakt gebracht wird, sodaß eine zweite funktionelle Gruppe gebildet wird, wobei die Gegenwart der genannten zweiten funktionellen Gruppe bewirkt, daß das genannte Polymer vom genannten entspannten Zustand in einen zusammengezogenen Zustand übergeht.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das genannte Polymer das genannte Arzneimittel zurückhält, ohne kovalent daran gebunden zu sein, und der Kontakt des genannten Polymers mit der genannten anderen physiologischen Bedingung bewirkt, daß das genannte Arzneimittel aus der genannten Zusammensetzung ausgetrieben wird.

16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das genannte Polymer in der Form von Nanosphären mit einem Durchmesser von 0,005 bis 10 um vorliegt.