JPH062224B2 - 極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法 - Google Patents

極小粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の調製方法

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JPH062224B2 JP1169743A JP16974389A JPH062224B2 JP H062224 B2 JPH062224 B2 JP H062224B2 JP 1169743 A JP1169743 A JP 1169743A JP 16974389 A JP16974389 A JP 16974389A JP H062224 B2 JPH062224 B2 JP H062224B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、マトリックス型で大きさが500nmより小さい
（極小粒子）球形粒子形の蛋白質の分散性コロイド系の
新規な調製方法に関する。本発明は、生物化学、薬学、
医薬、化粧品などの分野において有用である。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、特に150から300nmといったnm単位の大
きさの蛋白質の極小粒子を得るための新規且つ有用で簡
便な方法を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の方法は： (1) 蛋白質の凝固温度よりも低い温度において、水又
は水性混合物中への蛋白質及び随意に生物学的活性物質
の溶液から本質的になる第一の液相を調製し、これに対
して一又は二以上の界面活性剤を添加し、 (2) 蛋白質の凝固温度よりも高い温度において、生物
学的活性物質を含むことができ本質的に水又は水性混合
物からなる第二の液相を調製し、これに対して一又は二
以上の界面活性剤を添加し、 (3) 蛋白質及び随意に生物学的活性物質からなる極小
粒子のコロイド上懸濁液を殆ど瞬時に生成すべく、蛋白
質の等電点からずっと離して調節したpH条件の下で(1)
または(2)において得られた一方の液相を穏やかに撹拌
しながら他方の液相へと添加し、及び、 (4) 所望の濃度の極小粒子のコロイド状懸濁液を生成
し又は極小粒子の粉末を生成すべく、所望に応じて水又
は水性混合物の全部又は一部を除去することからなって
いる。
蛋白質は特に、血清アルブミン（例えばヒト又はウシ血
清アルブミン）又はエラスチン（ウシその他）のよう
な、天然に存在する蛋白質である。生物学的活性物質は
薬物活性成分又は薬物先駆物質、生物学的試薬又は化粧
品成分でありうる。本発明は、蛋白質だけの極小粒子
（そうした蛋白質として使用可能）を得ること、又は生
物学的活性物質と関連させてかかる蛋白質の極小粒子を
得ることを可能ならしめている。熱的に不安定な場合に
は、既に形成された蛋白質極小粒子に対して生物学的活
性物質を結合することもまた可能であり、また望ましく
すらある。
水又は水性混合物（例えば酸性化又は塩基性化された
水）である(1)の相の溶媒は、特に温度が０°から50
℃、例えば大体室温である。
水又は水性混合物（例えば酸性化又は塩基性化された
水）である(2)の相における蛋白質の非溶媒は、特に80
°から100℃の温度（大気圧において）、例えば大体沸
点の温度にある。
蛋白質の凝集を回避するために、(1)及び(2)の相の混合
物のpHは蛋白質の等電点からずっと離して調節されねば
ならない。この場合に望ましいpHの差は、pH単位で２か
ら３程度である。天然に存在する蛋白質は多くの場合５
から６程度のpHを有しているから、最終的な溶液が大体
３又は大体９pHを有することが望ましい。この目的のた
めに、酸又は塩基を適当に(1)又は(2)の相に添加するこ
とができる「穏やかに撹拌」することというのは、磁気
撹拌器の如きによる500rpm位までの、例えば大体100rpm
位の撹拌を意味している。
(1)の相における蛋白質の濃度は恐らくは0.1から10％、
好ましくは0.5から４％である。
(1)の液相／(2)の液相の容積比は恐らくは0.1から１、
好ましくは0.2から0.6である。
最後に、極小粒子のコロイド状溶液は所望に応じて濃縮
し、殺菌し、緩衝（例えば生理的pHに）し、凍結乾燥
し、或いは架橋することができる。
本発明は、蛋白質の極小粒子、特に150から300nmの粒子
を得ることを可能ならしめたものである。
〔実施例〕
以下の実施例は本発明の具体例を示すものである。
実施例１：ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の極小粒子の
調製 相１ ＨＳＡ 1.0ｇ １Ｎ塩酸 0.3ｇ 室温の脱イオン水又は蒸溜水100.0ｇ 相２ 沸騰するまで加熱した 脱イオン水又は蒸溜水 180.0ｇ 磁気撹拌器で撹拌しながら、相１を相２に添加した。こ
の混合物は、ＨＳＡの極小粒子を生成した結果、直ちに
乳光色となった。レーザー光線回折装置(Coultronics社
のNanosizer ）で測定した極小粒子の平均径は190nmで
あり、平均分散指数は0.5であった。
この懸濁液は減圧下に所望とする容積へと、例えば100c
m3へと濃縮することができる。
実施例２：無菌ヒト血清アルブミン極小粒子の調製 調製方法は実施例１と同様であり、次いで得られた懸濁
液134℃のオートクレーブ中で15分間殺菌した。殺菌後
も、粒子の平均径は実質上変化しないままであった。
実施例３：凍結乾燥したヒト血清アルブミン極小粒子の
調製 調製方法は実施例２と同様であり、次いで得られた無菌
の懸濁液を凍結乾燥した。
凍害防御物質（マルトース、トレハロースその他）を添
加することは必須ではないが、添加すれば凍結乾燥物質
の再懸濁を促進することになる。凍結乾燥後も、粒子の
平均径は変化しないままであった。
実施例４：架橋したヒト血清アルブミン極小粒子の調製 調整方法は、25％（重量／容積）のグルタルアルデヒド
水溶液0.06ｇが相１に添加される点を除き、実施例１に
おけるものと同様であった。架橋後も、粒子の平均径は
変化しないままであった。
実施例５：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）極小粒子の調
整 調製方法は、ＨＳＡをＢＳＡによって代替し、また１規
定塩酸を同量の0.01規定水酸化ナトリウムにより代替し
た点を除き、実施例１と同様であった。極小粒子の平均
径は150nmであり、平均分散指数は0.5であった。
ＨＳＡについてと同様に、ＢＳＡの極小粒子も架橋し、
オートクレーブ中で殺菌し、また凍結乾燥することがで
きる。
実施例６：エラスチン極小粒子の調製 調製方法は、ＨＳＡをエラスチンによって代替した点を
除き、実施例１と同様であった。極小粒子の平均径は28
0nmであり、平均分散指数は１であった。ＨＳＡについ
てと同様に、エラスチンの極小粒子も架橋し、オートク
レーブ中で殺菌し、また凍結乾燥することができる。
実施例７：蛋白質極小粒子への活性成分の吸着 実施例１（ＨＳＡ）又は実施例５（ＢＳＡ）により調製
された極小粒子に対して、サリチル酸ナトリウムを量を
増加させながら（0.25ｇから2.50ｇ）添加した。超遠心
分離の後に測定したところ、極小粒子に対するサリチル
酸ナトリウムの結合率は、添加した活性成分の量とは関
係なしに使用量の60％であった。
実施例８：活性成分の存在下での極小粒子の調製 調製方法は実施例１（１ｇのＨＡＳ）又は実施例５（１
ｇのＢＳＡ）と同様であったが、相１に溶解した0.50ｇ
のサリチル酸ナトリウムの存在下で実施した。極小粒子
の平均径は200nmであり、平均分散指数は0.5であった。
超遠心分離の後に測定したところ、極小粒子に対するサ
リチル酸ナトリウムの結合率は使用量の60％であった。
実施例９：実施例８の変形 手順は、サリチル酸ナトリウムが相２に溶解される点を
除き、実施例８の調製方法と同様であった。得られた極
小粒子は実施例８によるものと同様の特性を有してい
た。
実施例10：ドクソルビシン(doxorubicin)の蛋白質極小
粒子の調製 実施例１（ＨＳＡ）又は実施例５（ＢＳＡ）により調製
された極小粒子に対して、50mgの塩酸ドルクソルビシン
（塩酸アドリアマイシン）を添加した。超遠心分離の後
に測定したところ、極小粒子に対するドクソルビシンの
結合率は使用量の90％であった。
〔発明の効果〕
以上述べたように本発明によれば、蛋白質の極小粒子を
直接的に調製するための簡便な方法が提供される。また
この極小粒子に薬剤などの活性成分を結合しうることも
同時に示された。このような方法は医薬品や化粧品類の
製造にあたって非常に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｆ 7329−4Ｃ 9/51 7329−4Ｃ 47/42 Ｂ 7433−4Ｃ Ｂ０１Ｊ 13/06 (72)発明者 ジャン‐フィリップ・ドヴィサゲ フランス国92200ヌイイー・シュル・セー ヌ，ブルヴァール・ディンカーマン・14 (72)発明者 フランシス・プュイソー フランス国94700メゾン‐アルフォー，リ ュ・ド・ストラスブール・66

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】マトリックス型で大きさが500nmより小さ
    い（極小粒子）球形粒子形の蛋白質の分散性コロイド系
    の調製方法であって： (1) 蛋白質の凝固温度よりも低い温度において、水又
    は水性混合物中への蛋白質及び随意に生物学的活性物質
    の溶液から本質的になる第一の液相を調製し、これに対
    して一又は二以上の界面活性剤を添加し、 (2) 蛋白質の凝固温度よりも高い温度において、生物
    学的活性物質を含むことができ本質的に水又は水性混合
    物からなる第二の液相を調製し、これに対して一又は二
    以上の界面活性剤を添加し、 (3) 蛋白質及び随意に生物学的活性物質からなる極小
    粒子のコロイド状懸濁液を殆ど瞬時に生成すべく、蛋白
    質の等電点からずっと離して調節したpH条件の下で(1)
    または(2)において得られた一方の液相を穏やかに撹拌
    しながら他方の液相へと添加し、及び、 (4) 所望の濃度の極小粒子のコロイド状懸濁液を生成
    し又は極小粒子の粉末を生成すべく、所望に応じて水又
    は水性混合物の全部又は一部を除去することからなる方
    法。
  2. 【請求項２】蛋白質は血清アルブミンである、請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】蛋白質はエラスチンである、請求項１記載
    の方法。
  4. 【請求項４】生物学的活性物質は薬物活性成分又は薬物
    先駆物質、生物学的試薬又は化粧品成分である、請求項
    １から３つの一つに記載の方法。
  5. 【請求項５】生物学的活性物質は、既に形成された蛋白
    質だけの極小粒子に段階(3)において結合される、請求
    項１から３の何れか一つに記載の方法。
  6. 【請求項６】(1)の液相の水又は水性混合物は０°から5
    0℃の温度を有している、請求項１から５の何れか一つ
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】(2)の液相の水又は水性混合物は80°から1
    00℃の温度を有している、請求項１から６の何れか一つ
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】(1)及び(2)の液相の混合物のpHは蛋白質の
    等電点から２から３pH単位分動かされている、請求項１
    から７の何れか一つに記載の方法。
  9. 【請求項９】(1)の液相の蛋白質濃度は0.1から10％、好
    ましくは0.5から４％である、請求項１から８の何れか
    一つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】(1)液相／(2)の液相の容積比は0.1から
    １、好ましくは0.2から0.6である、請求項１から９の何
    れか一つに記載の方法。
  11. 【請求項１１】すべての水が段階(4)において凍結乾燥
    により除去される、請求項１から10の何れか一つに記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】極小粒子は約150から300mmの大きさを有
    する、請求項１から11の何れか一つに記載の方法。
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