CN86108942A - 作为抗菌药的5-氨基和5-羟基-6，8-二氟喹诺酮 - Google Patents

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Abstract

叙述了作为抗菌药的5-氨基-和5-羟基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的新颖的7-哌嗪衍生物及它们的制备方法、配方和治疗细菌感染时的用途。

Description

1-环丙基-6-单氟代和6，8-双氟代-1，4二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（7-位上具有哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基）在欧洲专利公开号78362、德国专利公布号3318145和比利时专利号899，399中已有报道。类似地在7-位上带有哌嗪基侧链的8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸在欧洲专利公开号167，763中已有叙述。这类化合物被称为广谱抗菌药。
5-氨基-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氯代-7-〔1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸在日本专利公开号58：174，367中作了叙述。共同未决的1985年8月30日的美国申请系列号770，897把一组5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟喹诺酮作为广谱抗菌药加以叙述。在七位上的氨基取代限于吡咯烷类和螺胺类。
出乎意外地发现了至今尚未叔叙过的本发明的5-氨基-和5-羟基-1-环丙基喹啉-或1，5-二氮杂萘-3-羧酸的7-哌嗪衍生物，不仅具有一般好的广谱抗菌活性，尤其是对于绿脓杆菌有较好的活性，而绿脓杆菌在抗菌素治疗上是一种重要而难于杀死的细菌。
本申请为1985年12月12日提交的美国申请系列号808，122的连续部分。
因此，本发明涉及式Ⅰ化合物或其可用作医药的酸加成盐或碱盐，
Figure 86108942_IMG2
其中R是氢、阳离子或1到6个碳原子的烷基;R1是氨基、羟基或1到3个碳原子的烷氧基;x是CH、CBr、CCl、CF、CCF3或N，R2各自独立地表示氢或1到6个碳原子的烷基。
本发明也包括药物组合物，它包含抗菌有效量的式Ⅰ的一种化合物及其可用作医药的盐类，与药物学上能接受的载体混合。
本发明还包括一种在哺乳动物中治疗细菌感染的方法，即将抗菌有效量的上面规定的药物组合物给予需要它们的哺乳动物。
本发明的化合物可以容易地通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ的哌嗪衍生物反应来制备，
Figure 86108942_IMG3
其中R1和X规定如上;R′是氢、1到6个碳原子的烷基或苄基，L是氟或氯，
Figure 86108942_IMG4
其中R2规定如上，当R′是苄基时，通过已知方法将苄酯转变为游离酸，如果需要，再用已知方法将游离酸转变成它的可用作医药的酸加成盐或碱盐。
为了本反应，如果需要，哌嗪可用保护基团保护，该基团使它实质上对于反应条件呈惰性。因此，例如可用下列基团作保护基团，如：羧酰基，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;烷氧羰基，如乙氧羰基、叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羧基;芳氧羰基，如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、酚氧羰基;甲硅烷基，如三甲硅烷基;一些基团如三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯氧基羰基、邻硝基苯亚磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基和苄基都可使用。如果需要，在化合物Ⅱ与式Ⅲ的哌嗪反应后，可用本专业熟练人员所知道的方法除去保护基团。例如用酸或碱水解可除去乙氧羰基，用氢解可除去三苯甲基。
结构式Ⅱ的化合物与适当保护或未保护的式Ⅲ哌嗪间的反应可用溶剂或不用溶剂来完成，最好在较高的温度，维持足够时间以便使反应基本完全。该反应最好在有酸接受体如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或叔胺和三乙胺、吡啶或甲基吡啶存在时进行。也可用过量的哌嗪作酸接受体。
本反应合适溶剂为非活泼性的溶剂如乙腈、四氢呋喃、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶、水等等。也可用混合溶剂。
方便的反应温度在约20°到约150℃的范围内;温度较高时通常需要的反应时间也较短。
除去保护基团可以在产物分离之前或之后进行。或者，保护基团不必除去。
具有结构式Ⅱ的起始化合物在本领域是已知的，如果是新的，可以从已知的原料通过标准方法或其变异方法来制备。
式Ⅱ化合物可以从3，4，5，6-四氟邻氨基苯甲酸开始，通过一系列反应来制备。该酸与乙酸酐和乙酸反应形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟苯甲酸。此化合物在有N，N-二甲基甲酰胺催化剂存在时与草酰氯和二氯甲烷反应，形成2-乙酰氨基-3，4，56，-四氟苯甲酰氯。这产物用正丁基锂和丙二酸单酯处理形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯。
此产物通过三步反应可转变成5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟-β-氧代-苯丙酸乙酯首先用原甲酸三乙酯和乙酸酐处理。除去溶剂后残留物用环丙胺的叔丁醇溶液处理，反应完成后加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液。得到的产物是5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。该酯水解成1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
合成式Ⅱ化合物的另一条途径是用2-硝基-3，4，5，6-四氟苯甲酰氯。此原料用正丁基锂和丙二酸单酯处理形成2-硝基-3，4，5，6-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯。这个产物通过三步反应能转变成5-硝基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。该原料首先用原甲酸三乙酯随后用环丙胺叔丁醇液处理。产物用叔丁醇钾闭环形成5-硝基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。此产物氢化成相应的5-氨基化合物。然后水介成1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
同一种方法用于合成5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，5-氨基-8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸。在各个情况中这些原料的合成都由适当取代的苯甲酸开始，如：2-氨基-5-氯-3，4，6-三氟苯甲酸;2-氨基-5-溴-3，4，6-三氟苯甲酸;5-氯-3，4，6-三氟-2-羟基苯甲酸;5-溴-3，4，6-三氟-2-羟基苯甲酸;和3，4，5，6-四氟-2-羟基苯甲酸。像在氨基的例子中一样，羟基可用芳基或烷基保护基团如用乙酰基或甲基保护。这些保护基团能从最终产物中除去，对于酰基可用酸或碱处理，对于甲基可用HBr和乙酸除去。
下列的反应图解，即图1，最好地说明了R1是氨基的式Ⅱ化合物的制备。
图1
Figure 86108942_IMG5
上述R1为氨基的化合物可转变成R1是羟基或烷氧基的化合物，先制备重氮盐，随后用水或碱如醇盐处理，以制备适当的烷氧基化合物。
另外，R1是羟基或烷氧基的式Ⅱ化合物可用下面图2说明的方法来制备
图    2
Figure 86108942_IMG6
R3是氢或1到3个碳原子的烷基，X，L和R如前规定。
当用Heifetz等人的Antimicr，Agents    &    Chemoth.，1974年6卷124页中叙述的微量滴定稀释法做试验时，本发明化合物显示出如下表所示的抗菌活性。该文献收编于此以供参考。本发明化合物与Ciprofloxacin即1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-3-喹啉羧酸的比较，清楚地表明了本发明化合物的优势尤其是对绿脓杆菌和革兰氏阳性细菌。
体外抗菌活性
最小抑制浓度
MIC（微克/毫升）
生物体    化合物    化合物    Ciprofloxacin
例1    例2
阴沟肠杆菌MA    2646    0.013    0.013    0.05
大肠埃希氏菌Vogel    0.013    0.013    0.05
肺炎克氏杆菌MGH-2    0.025    0.013    0.1
雷氏变形菌M1771    0.05    0.05    0.1
绿脓杆菌UI-18    0.025    0.1    0.4
金黄色葡萄球菌H228    0.05    0.05    3.1
粪链球菌MGH-2    0.05    0.1    0.8
肺炎链球菌SV-1    0.05    0.2    1.6
酿脓链球菌C-203    0.2    0.4    0.8
本发明化合物能够形成可用作医药的酸加成盐和/或碱盐。碱盐是用金属或胺形成的，如碱金属和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属例如有钠、钾、镁、钙等等。合适的胺的例子是N，N′-二苄基-1，2-乙二胺，氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
可用作医药的酸加成盐是用有机酸和无机酸形成的。用于形成盐的合适的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸等等。盐可用常规方法制备，将游离碱与足够量的所需要的酸接触产生单或双等等的盐。用碱处理其盐的形式，可再生出游离碱形式，例如可以用碱的稀水溶液，氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液适用于这个目的。游离碱形式在一些物理性质上如在极性溶剂中的溶解度有点不同于它们各自的盐形式，但在另一方面，就本发明的目的来说，盐却等效于它们各自的游离碱形式。如果R′是氢，用过量的碱得到相应的碱式盐。
本发明化合物能以未溶剂化及溶剂化的形式存在，包括水合形式。一般，溶剂化形式，包括水合形式等等，就本发明的目的来说，与未溶剂化的形式是等效的。
本发明考虑的烷基包括1到约6个碳原子的直链和支链的碳链。这些基团的代表是甲基、乙基、丙基、异丙基等等。
本发明所考虑的烷氧基包括1到约3个碳原子的直链和支链的碳链。这些基团的代表是甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
本发明的某些化合物可以光学活性的形式存在。纯D异构体、纯L异构体及其混合物，包括外消旋混合物都是本发明所考虑的。另外的不对称碳原子可存在于取代基如烷基中。所有这些异构体及其混合物都打算包括在本发明范围内。
本发明的优先化合物是式Ⅰ中R2各自独立地表示氢或1到3个碳原子的烷基，特别是甲基的那些化合物。
其中R1是氨基或羟基的式Ⅰ化合物，和X是CCl或CF的其它一些化合物也是优先的。
特别有价值的是：
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸;
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-〔4-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸;
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸;
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔4-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸;
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔3-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，和
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-羟基-7-〔3-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸和它们的可用作医药的酸加成盐或碱盐。
本发明化合物能以多种多样的口服及非肠道的剂型予以制备并给药。对于熟悉本领域的人来说，很明显，下列剂型包含作为活性成分的式Ⅰ化合物或其相应的可用作医药的盐。
为了由本发明叙述的化合物制备药物组合物，药物学上可接受的惰性的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊剂、扁形胶囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，它也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂;它也可以是一种包囊材料。在散剂中，载体是一种精细分散的固体它和精细分散的活性化合物一起成为一混合物。在片剂中，活性化合物与具有必要粘合性的载体以适当的比例混合并压成所需的形状和大小。散剂和片剂最好含有从5%或10%到70%左右的活性成分。合适的固体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点腊、可可脂等等。术语“制剂”是指包括活性化合物和作为载体的包囊材料的配方，此载体提供一个胶囊，在胶囊中活性化合物（有或没有其它载体）被载体所包围，这样载体与活性化合物结合。类似地，包括扁形胶囊剂。片剂、散剂、扁形胶囊剂和胶囊剂能用作固体剂型适宜于口服给药。
液体形式制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。作为非肠道注射液的例子，可以提到的有水或水-丙二醇溶液。制备这样的溶液是为了使生物学系统（等渗性、PH等等）可接受。液体制剂也能配制成聚乙二醇水溶液。适宜于口服用的水溶液可通过将活性化合物溶于水中并按要求添加合适的增色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适宜于口服用的水悬浮剂可将精细分散的活性化合物分散在带有粘性材料的水中来制备，粘性材料有天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的悬浮剂。
药物制剂最好是单位剂量形式。在这样的形式中，制剂细分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是一个小包装制剂，该小包装包含分散量的制剂，例如，小包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂量形式也可以是小胶囊、扁形胶囊、或片剂本身或是适当数量的任何一种上述包装形式。
按照特殊应用和该活性成分的效能单位剂量制剂中活性化合物的量可以从1毫克至100毫克间变化或调整。
在作为治疗细菌感染的药物使用时，本发明药物学方法中所用的化合物初次给药的剂量为每天每千克约3毫克至40毫克。每天剂量范围以每千克约6毫克至14毫克为好。然而，根据病人的需要、要治疗的疾病的严重程度以及所采用的化合物，可以改变剂量的大小。对于特别情况，适当剂量的确定要靠对本领域的熟悉。一般，治疗开始时用较小的剂量，此剂量少于该化合物的最佳剂量。然后，小幅度地慢慢增加剂量直至在该情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果需要的话，每天的总剂量可以在一天之内分次服用。
下列非限制性的例子说明本发明者用以制备本发明化合物的优先的方法。
例1
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
将1.0克（3.35毫摩尔）5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1.15克（13.4毫摩尔）哌嗪，1.36克（13.35毫摩尔）三乙胺和60毫升乙腈的悬浮液回流三小时然后室温搅拌16小时。滤出沉淀，用乙腈洗涤并在60℃真空干燥得5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，熔点257-259℃。
例2
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
将1.0克（3.35毫摩尔）5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1.36克（13.35毫摩尔）三乙胺和60毫升乙腈的悬浮液回流8小时并在室温搅拌16小时。滤出沉淀，用乙腈洗涤，45℃真空干燥得5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点247-248℃。
例3
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
将1.7克（20.0毫摩尔）哌嗪加到溶于20毫升乙腈中的1.57克（5.00毫摩尔）5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸中，回流混合物四小时，冷却，过滤，用乙腈洗涤得1.83克标题化合物。
例4
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-7-（3-（甲基）-1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
将0.35克（3.5毫摩尔）3-甲基哌嗪加到1.0克（3.34毫摩尔）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸（溶于20毫升乙腈中）。回流混合物四小时，冷却，过滤得1.27克标题化合物。
起始原料的制备
例A
3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸
将浓硝酸（50毫升）滴加到42.1克（200毫摩尔）3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸（E.P.O.0183    129）和100毫升浓硫酸形成的溶液中，使反应温度保持在40℃以下。该反应混合物在60℃加热18小时，然后小心地倒入500克冰水中。水溶液用醚提取，醚提取液用水洗，硫酸镁干燥，浓缩得26.5克3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸。
例B
3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯
将14.0克（110毫摩尔）草酰氯加到25.6克（100毫摩尔）3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸与75毫升二氯甲烷形成的悬浮液中。该混合物用四滴干燥N，N-二甲基甲酰胺处理，将此快速冒泡溶液在室温搅拌整夜。浓缩该混合物得27.0克标题化合物，未经纯化用于下一步。
例C
（3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基）-β-氧代-苯丙酸乙酯
91毫升正丁基锂（2.2M    200毫摩尔）在-35℃滴加到26.4克（200毫摩尔）丙二酸单乙酯的500毫升干燥四氢呋喃液中，加入催化量的联吡啶（10毫克），悬浮液升温至-5℃。再加入等量的正丁基锂（91毫升，200毫摩尔）直至指示剂转变为粉红色。混合物冷却至-78℃，将27克3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯的50毫升四氢呋喃溶液滴加到上述混合物中。反应混合物在-78℃保持一小时，然后升温至-35℃并倒入冰水（400毫升）与浓盐酸（17毫升）的混合物中。该溶液用二氯甲烷提取;合并提取液并用5%碳酸氢钠、2M盐酸和水洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，浓缩得27.4克标题化合物。
例D
2-（3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯
将18.7克（126毫摩尔）原甲酸三乙酯和100毫升乙酸酐加到27.4克（84.1毫摩尔）（3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基）-β-氧代苯丙酸乙酯中。该混合物回流两小时，然后冷却至80℃并浓缩得31.5克标题化合物。
例E
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
将上一步制备的2-（3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于200毫升的叔丁醇中并用5.0克（88毫摩尔）环丙胺处理。反应混合物加热至45℃并在此温度搅拌三小时。然后该溶液冷至室温，用在50毫升叔丁醇中的9.4克（84毫摩尔）浆状叔丁醇钾处理。该混合物在60℃搅拌5小时;过滤悬浮液，固体用水和醚洗，得21.7克标题化合物。
例F
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
将21.7克（58.2毫摩尔）8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在300毫升乙醇和300毫升四氢呋喃中的悬浮液在50磅平方英寸氢气压下用3克阮内镍催化还原。十二小时后该混合物用二氯甲烷稀释，滤去催化剂。浓缩滤液得17.2克标题化合物。
例G
5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将17.2克（50.2毫摩尔）5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在100毫升6M盐酸中的悬浮液回流3小时。该混合物冷却至室温，滤出固体，用水和醚洗，干燥得14.2克标题化合物。
用相同的程序制备了下列化合物：5-氨基-8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸;5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸;5，8-二氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
例H
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸
将400毫升四氢呋喃，1毫升二甲基甲酰胺和13毫升草酰氯加到按照J.Fluorine    Chem.，1985年28卷361页中的方法制备的22.4克（100毫摩尔）2-甲氧基-3，4，5，6-四氟苯甲酸中。浓缩酰氯的混合物，用100毫升四氢呋喃稀释，在-70℃加到丙二酸单乙酯的二锂阴离子（dilithio    anion）（200毫摩尔）的800毫升四氢呋喃溶液中。该反应在-30℃搅拌1小时，倒入冰与稀盐酸中，用二氯甲烷提取。在PH7提取，接着干燥二氯甲烷（Mgso4）溶液并浓缩分离出产物。粗产物再用2.5当量原甲酸三乙酯和2.8当量乙酸酐在150℃处理两小时提纯。浓缩混合物并在室温将在150毫升叔丁醇中的稍稍过量的环丙胺加进去。该混合物搅拌过夜。将11.3克叔丁醇钾加到此混合物中，使温度升至50℃。18小时后浓缩混合物，残留物用100毫升乙酸和100毫升4N盐酸处理。四小时后在100℃由此混合物析出12.7克标题化合物。
用类似的方法，制备了下列化合物：8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸;8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氢-5-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
勘误表

Claims (10)

1、式Ⅰ化合物或其可用作医药的酸加成盐或碱盐，和5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-[4-(甲基)-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸或它们的可用作医药的酸加成盐或碱盐，
Figure 86108942_IMG1
其中R是氢、一阳离子或1到6个碳原子的烷基；R1是氨基、羟基或1到3个碳原子的烷氧基；X是CH、CBr、CCl、CF、CCF3或N；R2各自独立地表示氢或1到6个碳原子的烷基。
2、按照权利要求1的化合物，其中R2是氢或1到3个碳原子的烷基。
3、按照权利要求2的化合物，其中R1是氨基或羟基。
4、按照权利要求3的化合物，其中X是CCl或CF。
5、按照权利要求4的化合物，是5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
6、按照权利要求4的化合物，是5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔4-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸。
7、按照权利要求4的化合物，是5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔3-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8、按照权利要求4的化合物，是8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-羟基-7-〔3-（甲基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸。
9、一种药物组合物，它包含抗菌有效量的权利要求1的化合物和药物学上可接受的载体。
10、在哺乳类动物中治疗细菌感染的方法，它包括将权利要求9的药物组合物，以单位剂量形式给予上述哺乳动物。
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