HU203231B - Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU203231B HU203231B HU865180A HU518086A HU203231B HU 203231 B HU203231 B HU 203231B HU 865180 A HU865180 A HU 865180A HU 518086 A HU518086 A HU 518086A HU 203231 B HU203231 B HU 203231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- cyclopropyl
- oxo
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A 7-helyzetben piperazino- vagy N-metű-piperazinocsoportot tartalmazó l-ciklopropű-6-monofluor- és -6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavszármazékok ismertek a 78 362 számú európai szabadalmi leírásból, a 3318145 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból és a 899 399 számú belga szabadalmi leírásból. Hasonlóan a 7-helyzetben piperazinil-oldalláncokat viselő 8-klór1 -cfldopropfl-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kmolin3-karbonsav-származékokat ismertet a 167 763 számú európai szabadalmi leírás. A vegyületeket széles spektrumú antibakteriális hatóanyagokként írják le.
5-amino-1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo -7-(l-piperazinil)-3-kinolmkarbonsavat ír le a 174,367/83 számú japán szabadalmi leírás.
A 4822 801 számú USA-beli szabadalmi leírás egy csoport 5-amino- l-ciklopropil-6,8-difluor-kinolinszármazékot ír le széles spektrumú antibakteriális szerekként. A 7-helyzetü amino-szubsztituensek pirrolidinekre és piroamiudokra korlátozódnak.
Meglepő és váratlan felismerésünk volt, hogy az 5amino- és 5-hidroxi-l-ciklopropil-kinolin-3-karbonsavak mindeddig le nem írt, találmány szerinti 7piperazinszármazékai nemcsak általános, széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, hanem különösen hatékonyak Pseudomonas aeruginosa ellen, amely fontos és nehezen leküzdhető baktérium az antibiotikus terápiában.
A találmány részben az 1985. december 12.-én benyújtott, 4668 680 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti megoldás továbbfejlesztése.
A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj amino-vagy hidroxilcsoportot jelent,
X jelentése = CH, ~ CF vagy = CC1 csoport és R2’hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, kivéve az egyidejűleg Rj jelentésében amino-, X jelentésében =CFcsoportot,
R2’ jelentésében hidrogénatomot, metil- vagy étűcsoportot, R2 jelentésében hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületeket előállítására.
A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként hatásos baktériumellenes mennyiségű (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményt az emlősök baktériumok által okozott fertőzéseinek leküzdésére használjuk. Az alkalmazás során a fent meghatározott gyógyszerkészítmény hatásos antibakteriális mennyiségével kezeljük a beteget.
A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatók valamely (Π) általános képletű vegyület - ahol Rj és X jelentése a fenti,
L fluor- vagy klóratomot jelent - és egy (ΙΠ) általános képletű piperazinszármazék - ahol
R2 és R2 jelentése a fenti- reagáltatása útján.
A (Π) általános képletű vegyületet a (ΙΠ) általános képletű piperazinnal oldószerben vagy anélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, a reakció teljes lezajlásához szükséges ideig reagáltatjuk. A reakciót előnyösen savakceptor, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém—karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy tercier amin, mint tiretil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében hajtjuk végre. Savakceptorként a fölöslegben alkalmazott piperazin is szolgálhat.
A reakcióhoz közömbös oldószerek, mint acetonitril, tetrahídrofurán, etanol, kloroform, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, piridin, pikolin, víz és hasonlók használhatók. Oldószerelegyek is alkalmazhatók
Alkalmas reakcióhőmérséklet a mintegy 20-150 °C tartomány, magasabb hőmérsékleten a reakcióidő általában rövidebb.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert kiindulási anyagokból standard eljárásokkal előállíthatok.
A (Π) általános képletű vegyületek egy részét 3,4,5,6tetrafluor-antranilsavból kiindulva egymást követő reakciók sorozatával állítjuk elő. A savat ecetsavanhidriddel és ecetsavval reagáltatva 2-acetü-amino-3,4,5,6tetrafluor-benzoesavat kapunk. E vegyületet oxalil-kloriddal és diklór-metánnal reagáltatjuk Ν,Ν-dimetilformamid katalizátor jelenlétében és így 2-acetfl-amino-3,4ri,6-tetrafluor-benzoü-klorid képződik. E terméket n-butfl-litiummal és malonsav-félészterrel kezelve 3-acetil-amino-3,4ri,6-tetrafluor-p-oxo-benzol-propánsav-etü-észtert kapunk.-Etermékháromlépésben 5-acetü-amino-l -cüdopropü-6,7,8-trifluor1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav-e tű-észterré alakítható átA 2-acetil-amino-3,4ri,6-tetrafluor-poxo-benzol-propánsav-etil-észtert először trietil-ortoformiáttal és ecetsavanhidriddel kezeljük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot ferc-butanolban oldott cfldopropfl-aminnal kezeljük. A reakció lezajlása után ferc-butanolban oldott kálium-ferc-butoxidot adunk a keverékhez. A képződött termék 5-acetfl-amino-l -ciklopropfl-6,7,8 -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav-etfl-észter. Az észtert hidrolizálva 1-ciklopropfl-5-amino-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav képződik. A (Π) általános képletű vegyületek egy részének, egy másik előállítási útja szerint 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzofl-kloridból indulunk ki, melyet n-butű-lítiummal és malonsav-félészterrel kezelve 2-nitro-3,4ri,6-tetrafluor-p-oxo-benzolpropánsav-e tű-észtert kapunk E termék három lépésben 5-nitro-1 -ciklopropü^6,7,8-trifluor-1,4 -dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav-e tű -észterré alakítható át A kiindulóanyagot először trietil-ortoformiáttal, majd ferc-butanolban oldott cűdopropű-aminnal kezeljük A terméket kálium-ferc-butoxiddal ciklizálva 5-nitro-1ciklopropil -6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinoli n-3-karbonsav-etfl-észter képződik E terméket hidrogénezve a megfelelő 5-amino-vegyülethez jutunk melyből hidrolízis után l-ciklopropfl-5-amino-6,7,8-triflU' or-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-karbonsav képződik
Ugyanilyen eljárást használunk 8-klór-l-cfldopro-21
HU 203 231 Β pil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-kin olinkarbonsav előállítására. Ezen anyag szintézisénél a megfelelően szubsztituált benzoesavbóí a 3,4,6-trifluor-2-hidroxi-5-klór-benzoesavból indulunk ki
Az 1. reakcióvázlat olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti, ahol Rj jelentése aminocsoport. E vegyületek először diazónium sóvá alakítva, majd vízzel vagy bázissal, mint alkoxidokkal kezelve olyan vegyűletekké alakíthatók át, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent.
Azok a (Π) általános képletű vegyületek, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatok; ebben R3 hidrogénatomot jelent, és X és L a fentebb megadott jelentésű.
A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek, amint ez a Heifetz és munkatársai [Antimicr. Agents & Chemoth. 6, 124 (1974)] szerint leírt mikrotitrálásos eljárással kimutatható. Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze. A találmány szerinti vegyületek lényeges előnye, hogy míg az ismert, hasonló szerkezetű vegyületek mellékhatása, hogy fototoxikusak, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a fototoxicitást mint mellékhatást teljesen sikerült kiküszöbölni.
In vitro baktériumellenes hatás Legkisebb gátló koncentráció (MIC, yg/ml)
| Mikroorganizmus | 2. példa vegyülete | Cipro- floxacin |
| Enterobacter cloacas MA 2646 | 0,05 | 0,05 |
| Escherichia coli Vogel | 0,05 | 0,05 |
| Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,10 | 0,1 |
| Protus rettegri Μ1771 | 0,2 | 0,1 |
| Pseudomonas aeruginosa Ul-18 | 1,6 | 0,4 |
| Staphylococcus aureus H 228 | 0,8 | 3,1 |
| Streptococcus faecalis MGH-2 | 0,8 | 0,8 |
| Streptococcus pneumoniae SV-1 | 0,4 | 1,6 |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 0,4 | 0,8 |
A találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan, valamint szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat Általában a szolvatált fonnák - beleértve a a hidratált és hasonlófonnákat-a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal.
A találmány szerint alkalmazott alkilcsoportok 1 -4 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ilyen jellemző csoport a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport és hasonlók
Egyes, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikailag aktív formájúak létezik tiszta Dizomer, tiszta L-izomer és ezek keverékei, beleértve a racém keverékeket. A szubsztituensben, mint az alkil- 45 csoportban további aszimmetriacentrumok lehetnek
Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése = CQ csoport.
Különösen értékesek a következő vegyületek 5-amino-8-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav;
5-amino-8 -klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4-(metil)-1 -piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
5-amino-8-klór-l -ciklopropü-6-fluor-1,4-dihidro-7-[3-(metU)-l-piperazinü]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és
8-klór-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-hidroxi-7-[3-(metil)-1 -piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkar bonsav.
A találmány szerinti vegyületek számos orális és parenterális dózisformában alkalmazhatók melyek ha35 tóanyagaként egy (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet tartalmaznak
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához használt közömbös gyógyszerészeti hordozók szilárdak vagy folyékonyak le40 hetnek A szilárd készítmények közé tartoznak porok tabletták diszpergálható szemcsék, kapszulák ostyák és végbélkúpok. Á szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, melyek hígítókként, ízesítő-, oldódást elősegítő, síkosító-, szuszpendálószerekként, kötőanyagokként vagy tabletta-szétesést fokozó szerekként is működhetnek a hordozó kapszulázó anyag is lehet Porok esetében a hordozó finom eloszlású szilárd anyag lehet amely össze van keverve a finom eloszlású hatóanyaggal. Tabletta esetében a hatóanyagot olyan hordozóval keverjük 50 el, amely megfelelő mértékben rendelkezik a szükséges kötési tulajdonságokkal éskivántalakúra és méretűre tömöríthető. A porok és tabletták előnyösen mintegy 570%, vagy mintegy 10-70% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot Alkalmas szilárd hordozó a magnézium55 karbonát magnézium-sztearát talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metücellulóz, nátrium-karboxi-metü-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók A .készítmény” meghatározás magában foglalja a hatóanyagnak kapszu60 lázó hordozóanyaggal való fonnulálását; ekkor a kapott
HU 203 231 Β kapszulában a hatóanyagot (egyéb hordozókkal vagy ezek nélkül) hordozó veszi körük Ugyanide tartoznak az ostyakészítmények is. A tabletteák, porok, ostyák, és kapszulák orálisan alkalmazandó szilárd dózisf ormaként használhatók.
A folyékony készítmények közé oldatok, szuszpenziók és emulziók tartoznak. Példaként megemlíthetők a vizes vagy víz-propilénglikolos oldatok parenterális injekciók számára. Az ilyen oldatokat úgy állítjuk elő, hogy biológiai rendszerek számára elfogadhatóak legyenek (izotónia, pH, stb.). Folyékony készítmények vizes polietilénglikol-oldatban oldva is formulálhatók. Orálisan használható vizes oldatokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és alkalmas színező, ízesítő, stabilizáló és síkosító anyagokat adunk hozzá a kívánalomnak megfelelően. Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók készítéséhez finoman szétoszlatott vízben diszpergáljuk viszkózus anyaggal, azaz természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, és más jól ismert szuszpendálószerekkel.
A gyógyszerkészítményt előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő. Ilyen alakban a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisokra osztható fel. Az egységdózis például tokozott készítmény lehet, ahol a tok a készítmény meghatározott mennyiségét zárja magába, mint például tokozott tabletták, kapszulák, és üvegcsékben vagy ampullákban lévő porok. Egységdőzis-fonna lehet a kapszula, ostya, vagy maga a tabletta is, vagy valamely tokozott forma adott száma.
A hatóanyag mennyisége a készítmény egységdózisában változtatható; 1-100 mg között lehet, függően az adott alkalmazástól és a hatóanyag hatóképességétől.
A vegyületeket a gyógyászatban baktériumos fertőzések kezelésére használva a kezdeti napi dózis mintegy 3-40 mg/kg. Előnyben részesítjük a mintegy 6-14 mg/kg napi dózistartományt. A dózisok azonban változtathatók a beteg szükségleteinek, a kezelendő állapot súlyosságának és a használandó vegyületnek megfelelően. Adott helyzetben a megfelelő dózist a szakember állapítja meg. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük el. Utána a dózist lassanként addig emeljük, amíg elérjük az adott körülmények között elérhető optimális hatást. Kényelmi okból a teljes napi dózist elosztjuk és kívánt esetben részletekben adagoljuk a nap folyamán.
A találmány oltalmi körét nem korlátozó alábbi példák ismertetik a találmány szerinti eljárást.
1. példa
5-Amino-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7 -(1 -piperazinil)-3-fánolinkarbonsav
1,57 g (5,00 millimól) 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difiuor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 20 ml acetonitrillel készült oldatához 1,7 g (20,0 milimól) piperazint adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a csapadékot acetonitrillel mosva 1,83 g címben megadott vegyületet kapunk. O.p.: 248-260 °C (bomlik).
2. példa l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-5-hidroxi—4—oxo-7-[3-( metil)-l-piperazinil-3kmolin-karbonsav
1,0 g (3,34 millimól) 1 -cüdopopil-6,7,8-trifluor-l ,4dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 20 ml acetonitrillel készült oldatához 0,35 g (32 millimól) 3metil-piperazint adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük. 1 (2Ί g címben megadott vegyületet kapunk. O.p.: 272-274 ’C
A következő vegyületeket állítottuk elő még hasonló módon:
5-amino-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4-(metil)-l-pÍperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; o.p.: 232-234 °C (bomlik);
5-amino-8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[3-(metil)-l-piperazinil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; o.p.: 199-202 °C;
-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-hidroxi-4oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav;o.p.: 273-277 ’C;
5-amino-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-7-(1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, o.p.: 212-216 ’C (bomlik);
5-amino-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihdro-7(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavjo.p.: 187-188 ’C;
5-amino-8-klór-l-ciklopropü-7-(3,5-dimetil1 -piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, o.p.: 183-283 ’C.
A kiindulási anyagok előállítása
A példa
3-klór-2,4,5-trifiuor-6-nitro-benzoesav
42,1 g (200 millimól) 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesav (183129 számú európai szabadalmi leírás) 100 ml kénsavval készült oldatához tömény salétromsavat (50 ml) adunk cseppenként, ügyelve arra, hogy a reakcióhőmérséklet 40 ’C alatt maradjon. A reakciókeveréket 18 órán át 60 ’C-on melegítjük, majd óvatosan 500 g jeges vízre öntjük. A vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 26,5 g 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesavat kapunk.
B. példa
3-Klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil-klorid
25,6 g (100 millimól) 3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesav és 75 ml diklór-metán szuszpenziójához 14,0 g (110 millimól) oxalil-kloridot adunk. A keveréket 4 csepp vízmentes Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal kezeljük és az erősen pezsgő oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket bepárolva 27,0 g címben megadott vegyületet kapunk, melyet a következő műveletben tisztítás nélkül használunk fel.
C. példa
Etil-(3-ldór-2,4,5-trifluor-6-nitro)- β-οχο-fe nil-propanoát
500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 26,4 g
HU 203 231 Β (200 millimól) malonsav-félészterhez -35 ’C-on cseppenként 91 ml n-butfl-lítiumot (2/2 M, 200 millimól) adunk. A szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű 2,2 bipiridilt(lOmg) adunk, és-5 °C-ra melegítjük. Az indikátor rózsaszínbe való átcsapásáig további ekvivalens mennyiségű n-butil-lítiumot (91 ml, 200 millimól) adunk a keverékhez, majd lehűtjük -78 ’C-ra, és cseppenként 50 ml tetrahidrofuránban oldott 27 g 3-klór2.4.5- trifluor-6-nitro-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig -78 ’C-on tartjuk, majd felmelegítjük -35 ’C-ra, és jeges víz (400ml) és tömény sósavoldatot (17 ml) elegyébe öntjük. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk; a kivonatokat egyesítjük és egymás után 5% nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2 M sósavoldattal és vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnéziumszulfát felett szárítva és bepárolva 27,4 g címben megadott terméket kapunk.
D. példa
Etil-2-(3-klór-2,4,5-trífluor-6-nitro-benzoil)3-etojd-akrilát
27,4 g (84,1 millimól) etil-(3-klór-2,4,5-trifluor6-nitro)-p-oxo-fenil-propanoáthoz 18,7 g (126 millimól) trietü-ortoformiátot és 100 ml ecetsavanhidridet adunk. A keveréket 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük 80 ’C-ra. Bepárlás után 31,5 g címben megadott vegyületet kapunk
E. példa
Ettl-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-5-nitro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát
Az előző művelet során előállított etü-2-(3-klór2.4.5- trifluor-6-nitro-benzoü)-3-etoxi-akrilátot 200 ml tere -butanolban oldjuk és 5,0 g (88 millimól) ciklopropü-aminnal kezeljük. A reakciókeveréket 45 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és 9,4 g (84 millimól) butoxid és 50 ml káliumterc-butonü szuszpenziójával kezeljük. A keveréket 60’C-on 5 órán át keverjük; a szuszpenziót leszűrjük és a szüárd anyagot vízzel és dietüéterrel mosva 21,7 g címben megadott vegyületet kapunk.
F. példa
Ettl-5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor
-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát
21/7 g (58/2 millimól) etü-8-klór-l-ciklopropfl-6,7difluor-1,4-d ihidro-5-nitro-4-oxo-3-kinol inkarboxilát, 300 ml etanol és 300 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 3,45 · 105Panyomásúhidrogénatmoszférában3g Raney-nikkelt használva katalitikusán redukáljuk. 12 óra után a keveréket diklór-metánnal hígítjuk és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva 17/2 g címben megadott vegyületet kapunk.
Gpélda
5-amino-8-klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4dihidro-4-oxo-3-ldnolinkarbonsav és 17,2g (50,2rrüllimól)etil-5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát és 100 ml 6 A/sósavoldat szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és dietüéterrel mossuk, és megszárítjuk. 14,2 g címben megadott vegyületet kapunk.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 5-amino-1 -ciklopropü-6,7 difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav.
H példa
1- Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-5-hid roxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav A.J.FluorineCem28,361 (1985) közleményben leírtak szerint előállított 2-metoxi-3,4,5,6-tetrafluor-benzoesav 22,4 g-jához (100 millimól) 400 ml tetrahidrofuránt, 1 ml dimetfl-formamidot és 13 ml oxalfl-kloridot adunk. A savklorid-keveréket bepároljuk, 100 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és -70 °C-onamalonsav-monoetil-észter düitumsójának 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 1 órán át -30 ’C-on keverjük, jégre öntjük, sósavval hígítjuk, és diklór-metánhoz adjuk. A terméket pH 7 -nél végzett extrakció útján izoláljuk, a diklór-metános fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 150 ’C-on 2 órán át 2,5 ekvivalens trietfl-ortoformiáttal és 2,8 ekvivalens ecetsavanhidriddel kezeljük. A keveréket bepároljuk és szobahőmérsékleten 150 ml terc-butanolban oldott ciklopropflamin t adunk hozzá kis feleslegben (6,0 g). A keveréket éjszakán át keverjük. Hozzáadunk 11,3 g kálium-ferc-butoxidot, és 50 ’C-ra melegítjükfeL Ezután a keveréket 18 óra múlva bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavval és 100 ml 4 n sósavoldattal kezeljük. 4 órás melegítés (100 ’C) után kiválik a címben megadott vegyület.
5-Amino-l-ciklopropü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
A lépés
2- Nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid előállítása
6,7 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-terafluor-benzoesav [Tetrahedron, 23, 4719 (1967)], 3,8 g (30 mmól) oxalü-klorid és 50 ml diklór-etán elegyéhez négy csepp NJí-dimetü-formamidot adunk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk.
B lépés
2-Nitro-3,4,5,6-tetraflour-béta-oxo-benzolpropánsav-etil-észter
7,5 g (56,8 mmól) malonsav-f élészter 125 ml vízmentes terahidrofuránban készített oldatához 20 mg 2,2’-bipiridüt adunk. A reakcióelegyet -30 ’C-ra hűtjük, és cseppenként 24 ml (57,6 mmól) 2,4-n-butü-lítiumot adunk hozzzá. A reakcióelegyet engedjük -5 ’Cra melegedni, ekkor egy második ekvivalens 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n-butil-lítiumot adunk hozzá, amíg a vüágos rózsaszín árnyalat 15 percig állandósul. A reakcióelegyet ezután -75 ’C-ra lehűtjük és cseppenként 7,2 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-ben5
HU 203 231 Β zoil-klorid 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -75 °C-on keverjük egy óra hosszat, felmelegítjük -35 °C-ra, és 28 ml tömény sósav 50 ml jeges vízzel készített oldatára öntjük. A reakcióelegyet 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal (2x100 ml) és 1,0 mólos sósavval (1 X 100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk.
C lépés l-Ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trifluor-l,4-d ihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert,
6.8 g (22 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-bétaoxo-benzol-propánsav-etil-észtert, 4,9 g (33 mól) trietil-ortoformiátot és 50 ml ecetsavanhidridet és a visszafolyatás hőmérsékeletén melegítünk két óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vákuumot fenntartjuk 80 °C-on 1,5 óra hosszat. A maradékot 25 ml t-butanolban oldjuk és 1,43 g (25 mmól) ciklopropilaminnal kezeljük. Az elegyet azután 4 óra hosszat 45 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként 2,47 g (25 mmól) nátrium-tbutoxid 25 ml t-butanolban készített oldatát adjuk hozzá. A reakciót 60 ’C-on 6 óra hosszat végezzük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform/etilacetát (80:20) oldószereleggyel eluáljuk; így 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
D lépés
5-Amino-l-cilílopropil-6,7,8-trifliior-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter
1.9 g (5,3 mmól) etil-l-ciklopropil-5-nitro-6,7,8trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat,
0,5 g Raney nikkelt és 100 ml etanolt hidrogén atmoszférában, 293 x 103-345 x 103 Pa nyomáson, 2426,5 ’C hőmérsékleten tíz óra hosszat rázunk. Az elegyet Celite szűrőn leszűrjük, az oldhatatlan részt tetrahidrofuránnal részben oldjuk, szűrjük. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 223-225 ’C.
E lépés
5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
0,5 g (1,5 mmól) fenti termék 5 ml 6,0 mólos sósavval és 5 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt két óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 430 mg cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 269-271 ’C
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj amino-vagy hidroxilcsoportot jelent,
X jelentése = CH, = CF vagy CC1 csoport és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopotot jelent, kivéve az egyidejűleg Rj jelentésében amino-, X jelentésében s CF-csoportot, R2’ jelentésében hidrogénatomot, metil- vagy etücsoportot, R2 jelentésében hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületeket előálh'tására azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol Rj ésX jelentése a fenti, és L fluor- vagy klóratomot jelent- egy (ΙΠ) általános képletű piperazinszármazékkal - ahol R2 és R2’jelentése a fentireagáltatunk.
2. A1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése = CC1 csoport,
R 2, R2 és R2’ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet-ahol
X jelentése = CC1 csoport,
Rj és L jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R2’ jelentése az 1. igénypont szerinti- reagáltatatunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-1 ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7 -(1 -piperazi nil)-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagáltatunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-1 ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(metü)-l-piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 4metil-piperazinnal reagáltatunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-lciklopropü-6-fluor-l,4-dihídro-7-[3-(metil)-l-piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavat 3-metil-piperazinnal reagál tatunk
6. Eljárás antibakteríális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol
R!, R2, R2’ és X az 1. igénypont szerinti a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/808,122 US4668680A (en) | 1985-12-12 | 1985-12-12 | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
| US06/918,568 US4977154A (en) | 1985-12-12 | 1986-10-20 | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42470A HUT42470A (en) | 1987-07-28 |
| HU203231B true HU203231B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=27123084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865180A HU203231B (en) | 1985-12-12 | 1986-12-11 | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977154A (hu) |
| EP (1) | EP0226961B1 (hu) |
| KR (1) | KR900000555B1 (hu) |
| CN (1) | CN1013114B (hu) |
| AU (1) | AU591732B2 (hu) |
| DE (1) | DE3679793D1 (hu) |
| DK (1) | DK166493B1 (hu) |
| ES (1) | ES2039198T3 (hu) |
| FI (1) | FI865004A (hu) |
| GR (1) | GR3002129T3 (hu) |
| HU (1) | HU203231B (hu) |
| IE (1) | IE59261B1 (hu) |
| IL (1) | IL80933A (hu) |
| NO (1) | NO865013L (hu) |
| OA (1) | OA08561A (hu) |
| PT (1) | PT83909B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US4933335A (en) * | 1987-08-07 | 1990-06-12 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| US4929613A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
| ATE193890T1 (de) | 1990-04-18 | 2000-06-15 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle chinolonyl-lactame |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| EP0773214A4 (en) * | 1994-07-18 | 1998-04-15 | Ube Industries | TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES |
| US5866150A (en) * | 1996-03-20 | 1999-02-02 | Aquaculture Technology Incorporated | Antibacterially active extracts from the marine algae chaetoceros and methods of use |
| IN186245B (hu) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CN1091103C (zh) * | 1999-04-02 | 2002-09-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途 |
| EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
| DE102004035203A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| CN100415212C (zh) * | 2006-07-21 | 2008-09-03 | 哈药集团制药总厂 | 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂 |
| SI2346509T1 (sl) | 2008-10-07 | 2020-08-31 | Horizon Orphan Llc | Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč |
| NZ592717A (en) | 2008-10-07 | 2013-03-28 | Mpex Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation |
| RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
| CN104557896A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| US4604401A (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents III |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
-
1986
- 1986-10-20 US US06/918,568 patent/US4977154A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-25 IE IE310486A patent/IE59261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 AU AU65879/86A patent/AU591732B2/en not_active Ceased
- 1986-12-08 FI FI865004A patent/FI865004A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-09 DK DK590586A patent/DK166493B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 KR KR1019860010553A patent/KR900000555B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 IL IL8680933A patent/IL80933A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 HU HU865180A patent/HU203231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 PT PT83909A patent/PT83909B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 DE DE8686117250T patent/DE3679793D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-11 NO NO865013A patent/NO865013L/no unknown
- 1986-12-11 EP EP86117250A patent/EP0226961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 OA OA59014A patent/OA08561A/xx unknown
- 1986-12-11 ES ES198686117250T patent/ES2039198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 CN CN86108942A patent/CN1013114B/zh not_active Expired
-
1991
- 1991-06-13 GR GR91400732T patent/GR3002129T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0226961A1 (en) | 1987-07-01 |
| AU591732B2 (en) | 1989-12-14 |
| US4977154A (en) | 1990-12-11 |
| DK166493B1 (da) | 1993-06-01 |
| DE3679793D1 (de) | 1991-07-18 |
| ES2039198T3 (es) | 1993-09-16 |
| GR3002129T3 (en) | 1992-12-30 |
| OA08561A (en) | 1988-09-30 |
| IE59261B1 (en) | 1994-01-26 |
| KR900000555B1 (ko) | 1990-01-31 |
| PT83909B (pt) | 1989-05-12 |
| IL80933A (en) | 1991-06-10 |
| IL80933A0 (en) | 1987-03-31 |
| NO865013D0 (no) | 1986-12-11 |
| KR870006034A (ko) | 1987-07-08 |
| FI865004A (fi) | 1987-06-13 |
| HUT42470A (en) | 1987-07-28 |
| DK590586A (da) | 1987-06-13 |
| EP0226961B1 (en) | 1991-06-12 |
| CN1013114B (zh) | 1991-07-10 |
| FI865004A0 (fi) | 1986-12-08 |
| DK590586D0 (da) | 1986-12-09 |
| IE863104L (en) | 1987-06-12 |
| CN86108942A (zh) | 1987-11-04 |
| NO865013L (no) | 1987-06-15 |
| AU6587986A (en) | 1987-06-18 |
| PT83909A (en) | 1987-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203231B (en) | Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| KR870000901B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| US4753953A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof | |
| KR920000759B1 (ko) | 7-(3-아릴-1-피페라지닐)- 및 7-(3-시클로헥실-1-피페라지닐)-3-퀴놀론 카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0559007A (ja) | １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 | |
| JPH0541633B2 (hu) | ||
| KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
| US4840956A (en) | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| HU195498B (en) | Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU193946B (en) | Process for preparing 1-cyclopropyl-6,8-difluor-quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| DK161383B (da) | Quinolincarboxylsyre-derivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende dette | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US4668680A (en) | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents | |
| BE899399A (fr) | Derives d'acide quinolone-carboxylique. | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| JPS61186379A (ja) | １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸 | |
| US4826982A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| AU2019260015B2 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| HU195205B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| FI89045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |