CN107625738A - 一种磷酸特地唑胺组合物片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂。该磷酸特地唑胺组合物片剂包括磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、月桂基硫酸钠。所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

Description

一种磷酸特地唑胺组合物片剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂。

背景技术

革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA－MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40％～90％之间，并且呈逐年增加的趋势。相关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临着挑战。

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。

Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。

磷酸特地唑胺对湿热敏感，发明人经过实验发现，采用湿法制粒制备磷酸特地唑胺片，需经高温干燥，制得的颗粒流动性和可压性较差。为了克服原料药对湿热不稳定的缺陷，CN105496976 A公开了一种磷酸特地唑胺片及其制备方法，采用粉末直接压片的方式，配以填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等制备而成，不仅能克服原料药性质的不足，而且还能减少辅料的种类及用量，用最简单的工艺，达到更高的生物利用度，患者顺应性好，且制剂稳定，操作简便，重现性好。

但是申请人经过实验发现，CN105496976 A采用粉末直接压片工艺虽然避免了湿法制粒工艺中的湿热，但是其制得的片剂在稳定性放置过程中，存在硬度降低的现象，导致成品在长期存放过程中质量不稳定，易碎裂，无法满足运输和贮存的要求，进而间接导致给药剂型不准确，影响临床疗效。

本发明通过大量的试验研究，发明了一种新的磷酸特地唑胺组合物片剂，通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种稳定性更好的磷酸特地唑胺组合物片剂。进一步的，该片剂可长期放置硬度不变化，可以稳定维持产品外观和性状以保证用药剂量准确，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种磷酸特地唑胺组合物片剂，其所述组合物包括磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、月桂基硫酸钠。

作为优选，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺45％-55％、预胶化淀粉10％-12％、蔗糖20％-22％、酪氨酸4％-6％、波拉克林钾10％-12％、月桂基硫酸钠1％-3％。

作为优选，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。

磷酸特地唑胺原料吸湿后容易发粘，导致硬度变大，引起崩解困难，溶出度变慢。所以如果辅料选择不好，容易吸湿，会导致成品储存过程中质量不稳定。制成药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现，本发明进行了对磷酸特地唑胺组合物处方进行了大量的筛选，最终确定了本发明的磷酸特地唑胺组合物的成分。

发明人经过大量试验发现，采用粉末直接压片工艺制备磷酸特地唑胺片剂时，适量的酪氨酸的加入显著提高了其稳定性。而整个组方协同作用显著提高了该组合物的疗效，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

本发明的另一目的是提供了一种磷酸特地唑胺组合物片剂的制备方法，所述方法采用直接压片工艺，其具体步骤为：

(1)将磷酸特地唑胺与辅料过筛，备用；

(2)称取处方量的磷酸特地唑胺与辅料混合均匀，直接压片。

作为优选，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再过100目筛。

进一步优选地，步骤(2)所述混合转速为20-30转/分钟，混合时间为15分钟。

由于粉末直接压片对物料的流动性、可压性等都具有较高的要求，在辅料优选的情况下，适当的调整过筛及混合工艺，显著提高了其流动性及可压性，使得装量差异小、片剂硬度及外观均优于现有工艺。

本发明具有如下优点：

(1)本发明组合物协同作用显著提高了该组合物的疗效，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

(2)酪氨酸的加入显著提高了其稳定性，长期放置条件下未出现片剂硬度明显降低的现象。

(3)本发明采用直接压片工艺制备磷酸特地唑胺片剂，磷酸特地唑胺损耗低，片剂可压性好，长期放置条件下制剂稳定性好，硬度稳定，溶出度高，制备工艺简单，生产周期短，成本低，可满足商业生产和临床用药的需要，便于广泛推广和应用。本发明成功地解决了现有技术中阿考替胺片剂存在的可压性差、硬度降低、生产工艺复杂和生产成本高等问题。

具体实施方式

本发明公开了一种磷酸特地唑胺组合物片剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1-5各组分的重量百分含量(％)

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						磷酸特地唑胺	50	45	55	50	50
预胶化淀粉	11	12	10	10	12
						蔗糖	21	22	20	22	21
酪氨酸	5	6	4	4	6
						波拉克林钾	11	12	10	12	10
月桂基硫酸钠	2	3	1	2	1

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺与辅料混合后先过80目筛，再过100目筛，备用；

(2)称取处方量的磷酸特地唑胺与辅料混合均匀，混合转速为20-30转/分钟，混合时间为15分钟，直接压片。

对比例1

参照专利CN 105496976 A实施例1制备得到的磷酸特地唑胺片。

对比例2

采用CN 101982468 B实施例配方(说明书0419-0421段片剂处方)采用粉末直接压片方法制得磷酸特地唑胺片。

对比例3

处方：磷酸特地唑胺55％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。(以重量百分含量计)

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺与辅料混合后先过80目筛，再过100目筛，备用；

(2)称取处方量的磷酸特地唑胺与辅料混合均匀，混合转速为20-30转/分钟，混合时间为15分钟，直接压片。

对比例4

处方：磷酸特地唑胺52％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸2％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。(以重量百分含量计)。

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺与辅料混合后先过80目筛，再过100目筛，备用；

(2)称取处方量的磷酸特地唑胺与辅料混合均匀，混合转速为20-30转/分钟，混合时间为15分钟，直接压片。

实验例1片剂硬度稳定性考察

取实施例1、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4所制备的片剂样品，在包装(铝塑包装，置纸盒中)条件下，于40℃、相对湿度75％下放置6个月，于0、1、2、3、6个月时取样，测定片剂硬度。结果见表1。

表1片剂硬度考察结果

加速试验考察6个月，硬度测定结果表明，本发明片剂在长期放置条件下硬度均保持不变，显著提高了制剂的稳定性。

实验例2、溶出度检测

溶出度测定方法：将试验品和对照品按照《中华人民共和国药典》2015年版二部附录XD二法浆法考察溶出度。以0.05M磷酸盐缓冲液900ml，pH为6.80±0.05为溶出介质，温度为37℃，转速为50转/min，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于45min取样进行溶出度测定，检测波长为274nm，在5～25mg·L-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。检测结果见表2。

表2溶出度检测结果

	溶出量％		溶出量％
				实施例1	99.6	对比例1	97.5
实施例2	99.5	对比例2	93.2
				实施例3	99.5	对比例3	99.3
实施例4	99.4	对比例4	99.4
				实施例5	99.5

实验例3：治疗MRSA肺炎的疗效和安全性评价

参照专利CN 105085570 A方法进行检测，检测结果见表3-5。

表3患者临床疗效比较(例)

组别	总有效率，％	组别	总有效率，％
				实施例1	88.15	对比例1	82.05
实施例2	87.95	对比例2	83.27
				实施例3	87.99	对比例3	86.23
实施例4	87.84	对比例4	87.12
				实施例5	88.07

表4患者细菌学疗效比较(例)

组别	细菌清除率，％	组别	细菌清除率，％
				实施例1	95.16	对比例1	78.43
实施例2	95.08	对比例2	80.15
				实施例3	95.11	对比例3	91.45
实施例4	95.23	对比例4	92.68
				实施例5	95.02

表5两组患者不良反应比较(例)

组别	不良反应发生率，％	组别	不良反应发生率，％
				实施例1	6.25	对比例1	28.36
实施例2	6.33	对比例2	24.28
				实施例3	6.38	对比例3	6.62
实施例4	6.21	对比例4	6.40
				实施例5	6.28

实施例与对比例的比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，由此可以看出本发明的磷酸特地唑胺组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，对MRSA抗菌活性显著提高。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种磷酸特地唑胺组合物片剂，其特征在于，所述组合物包括磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、月桂基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺组合物片剂，其特征在于，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺45％-55％、预胶化淀粉10％-12％、蔗糖20％-22％、酪氨酸4％-6％、波拉克林钾10％-12％、月桂基硫酸钠1％-3％。

3.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺组合物片剂，其特征在于，以重量百分含量计，所述组合物包括：磷酸特地唑胺50％、预胶化淀粉11％、蔗糖21％、酪氨酸5％、波拉克林钾11％、月桂基硫酸钠2％。

4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸特地唑胺组合物片剂的方法，其特征在于，所述方法采用直接压片工艺，其具体步骤为：

(1)将磷酸特地唑胺与辅料混合后过筛，备用；

(2)称取处方量的磷酸特地唑胺与辅料混合均匀，直接压片。

5.根据权利要求4所述的制备磷酸特地唑胺组合物片剂的方法其特征在于，步骤(1)所述过筛为先过80目筛，再过100目筛。

6.根据权利要求4所述的制备磷酸特地唑胺组合物片剂的方法其特征在于，步骤(2)所述混合转速为20-30转/分钟，混合时间为15分钟。