CN113197874A - 一种磷酸特地唑胺口服固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磷酸特地唑胺口服固体制剂，该口服固体制剂具体包括磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙和崩解剂，其中，磷酸特地唑胺的粒径d0.9不大于30um。本发明制得的磷酸特地唑胺口服固体制剂具有较好的溶出度，克服了磷酸特地唑胺流动性差的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。

Description

一种磷酸特地唑胺口服固体制剂

技术领域

本发明涉及一种新型恶唑烷酮类抗生素的口服固体制剂，具体的为磷酸特地唑胺口服固体制剂，以及该制剂的制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺由Trius Therapeutics公司研究开发，是一种新型恶唑烷酮类抗生素，于2014年在美国批准上市，临床用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。磷酸特地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性的特地唑胺，后者能够和细菌的核糖体50S亚基结合，从而抑制蛋白质的合成。其作用机制不同于其他抗菌药(如氯霉素、林可霉素)，不会与其他抗菌药发生交叉耐药现象。磷酸特地唑胺对革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌和链球菌，厌氧微生物如类菌体和梭菌体以及耐酸微生物如结核分枝菌、鸟分枝菌在内的人和动物病原体有较强的抗菌活性，其抗菌谱较广，且安全性和耐受性良好。

磷酸特地唑胺的化学名为{(5R)-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基)}甲基二氢磷酸酯，结构式如下：

磷酸特地唑胺在水中几乎不溶，溶出效果不好。对磷酸特地唑胺的粉体学性质考察，磷酸特地唑胺的堆密度为0.339g/ml，振实密度为0.562g/ml，根据卡尔系数Carr’sindex＝100*(Df-Do)/Df公式，磷酸特地唑胺的卡尔系数为39.7，该系数大于38，表明磷酸特地唑胺的流动性极差。

现有技术中，专利CN107625738 B公开了一种磷酸特地唑胺组合物片剂，其将磷酸特地唑胺45％-55％、预胶化淀粉10％-12％、蔗糖20％-22％、酪氨酸4％-6％、波拉克林钾10％-12％、月桂基硫酸钠1％-3％制成片剂，该专利解决了磷酸特地唑胺稳定性的问题，通过酪氨酸的加入显著提高了其稳定性，长期放置条件下未出现片剂硬度明显降低的现象，并未很好解决制剂溶出的问题。专利CN106236718 A公开了一种磷酸特地唑胺的药物组合物及其制备方法，其将磷酸特地唑胺，聚乙烯醇，硬脂酰醇富马酸钠，月桂硫酸钠，聚氧乙烯硬脂酸酯，羧甲基纤维素，交流羧甲基纤维素制得片剂，该专利解决磷酸特地唑胺溶出度的问题，但从溶出数据分析，该制剂初始释放缓慢，5min的溶出不到40％，无法做到快速溶出。

因此，如何将磷酸特地唑胺制得药物制剂，克服磷酸特地唑胺不溶于水、流动性差的性质，是需要丞待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种磷酸特地唑胺口服固体制剂，旨在克服磷酸特地唑胺的流动性差、溶出效果不好的问题。本发明制得的磷酸特地唑胺口服固体制剂具有较好的溶出度，克服了磷酸特地唑胺流动性差的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。该口服固体制剂具体包括磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙和崩解剂，其中，磷酸特地唑胺的粒径d0.9不大于30μm。

对固体制剂来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度，根据Noyes-Whitney方程，减小活性成分粒径是提高药物溶出速度的有效方法之一。通常意义上说，粒径减小，其表面积增加，有助于溶出度的提高。本发明为解决磷酸特地唑胺水溶性差，制剂溶出度低的问题，将本发明中的磷酸特地唑胺的粒径d0.9减小为30μm以下以及加入麦芽糊精辅料。尽管粒径减小能够增加溶出，然而，颗粒的粒径越小，粒子越容易聚集，影响粒子的流动性，使得磷酸特地唑胺的流动性更差，本发明通过加入磷酸氢钙增加磷酸特地唑胺的流动性，有效解决磷酸特地唑胺由于本身性质和粒径减小导致的流动性差的问题,保障了药物质量和疗效。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，磷酸特地唑胺的粒径d0.9为5-18μm。

优选的，上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，当磷酸氢钙的粒径d0.9为10-30μm时，所述口服固体制剂在制备工艺中的流动性更好，工艺更加顺畅性。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，口服固体制剂各组分的重量百分比为：磷酸特地唑胺为40-60％，麦芽糊精为25-40％，磷酸氢钙为2-10％，崩解剂为4-10％。

作为一种优选的实施方案，上述口服固体制剂还包括稀释剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、山梨醇中的一种或几种。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

上述磷酸特地唑胺口服固体制剂中，润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

本发明还提供一种磷酸特地唑胺口服固体制剂的方法，包括如下步骤：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙和崩解剂混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

上述步骤(1)中还包括加入粘合剂或稀释剂的步骤。

上述步骤(2)中乙醇水溶液为50-90％乙醇水溶液。

上述步骤(3)中还包括将药物颗粒与润滑剂或稀释剂混合均匀的步骤。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1.磷酸特地唑胺在水中几乎不溶，溶出效果不好，本发明将磷酸特地唑胺的粒径d0.9减小为30μm以下，并配合加入麦芽糊精辅料，可以很好解决磷酸特地唑胺溶出效果差的问题。

2.本发明处方中通过加入磷酸氢钙辅料，解决磷酸特地唑胺本身性质流动性差以及粒径减小导致的流动性更差的问题，使在制剂制备过程中能保证工艺顺畅性，适合工业化生产；特别是当磷酸氢钙的粒径d0.9为10-30μm时，增加工艺顺畅性的效果更优。

3.本发明磷酸特地唑胺口服固体制剂中，通过控制磷酸特地唑胺粒径d0.9减小在30μm以下，以及配合麦芽糊精和磷酸氢钙，崩解剂的使用，能同时解决磷酸特地唑胺溶出和流动性差的问题，使得到磷酸特地唑胺口服固体制剂同时实现快速溶出以及制备工艺顺畅的效果，保证产品质量。

具体实施方式

实施例1

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	200
麦芽糊精	120
		磷酸氢钙	10
交联羧甲基纤维素钠	20

磷酸特地唑胺d0.9＝18μm，磷酸氢钙d0.9＝15μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入50％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

实施例2

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	153
麦芽糊精	120
		磷酸氢钙	15
低取代羟丙基纤维素	8
		交联聚维酮	4

磷酸特地唑胺d0.9＝25μm，磷酸氢钙d0.9＝20μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入75％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

实施例3

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	100
麦芽糊精	75
		预胶化淀粉	30
磷酸氢钙	15
		交联羧甲基纤维素钠	20
聚维酮	10

磷酸特地唑胺d0.9＝16μm，磷酸氢钙d0.9＝8μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入60％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

实施例4

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	180
麦芽糊精	110
		微晶纤维素	29
甘露醇	8
		磷酸氢钙	25
交联聚维酮	28
		羟丙基纤维素	10
硬脂酸镁	10

磷酸特地唑胺d0.9＝8μm，磷酸氢钙d0.9＝35μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚维酮、羟丙基纤维素混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入80％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒与硬脂酸镁、微晶纤维素混合均匀，压片。

实施例5

磷酸特地唑胺d0.9＝12μm，磷酸氢钙d0.9＝40μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入65％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒与硬脂酸镁、蔗糖混合均匀，压片。

实施例6

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	180
麦芽糊精	100
		磷酸氢钙	13
交联羧甲基纤维素钠	22
		微粉硅胶	8
滑石粉	5

磷酸特地唑胺d0.9＝10μm，磷酸氢钙d0.9＝6μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入90％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒与微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片。

实施例7

磷酸特地唑胺d0.9＝30μm，磷酸氢钙d0.9＝30μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入55％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒与硬脂富马酸钠混合均匀，压片。

实施例8

组成	用量(g)
		磷酸特地唑胺	150
麦芽糊精	90
		磷酸氢钙	15
交联羧甲基纤维素钠	25
		羧甲基纤维素钠	20

磷酸特地唑胺d0.9＝5μm，磷酸氢钙d0.9＝10μm

制备方法：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入60％乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

对比实施例

制备方法同实施例1。

工艺顺畅性考察

对实施例1-8和对比处方1-4的制备过程中是否有磷酸特地唑胺原料药凝聚，影响制得药物颗粒的流动性的工艺顺畅性进行考察。具体如下：

对上述实施例1-8和对比处方1-4的制备过程进行考察得出，本发明实施例及对比处方2-4中加入磷酸氢钙后能显著改善由于磷酸特地唑胺原料药本身性质以及粒径减小后导致制得药物颗粒流动性差的问题，使得制得的颗粒在压片过程中更为顺畅，满足生产要求，当磷酸氢钙的粒径d0.9在10-30μm时，颗粒流动性更好。而对比处方1中不含有磷酸氢钙时，在制备过程中制得的药物颗粒流动性差，影响压片过程。

溶出度考察

取实施例1-8和对比处方1-4制得的样品，以pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，转速为每分钟50转，于5、10、15、20、30、45min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下：

由上述实验结果可知，本发明实施例中对磷酸特地唑胺粒径的限定，以及加入麦芽糊精和崩解剂的配合能够提高磷酸特地唑胺的溶出度。而对比处方4中的磷酸特地唑胺粒径为40μm，以及对比处方2不含有崩解剂，对比处方3不含有麦芽糊精时，制得样品的溶出效果较差。

Claims (13)

1.一种磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂包含磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙和崩解剂，其中，磷酸特地唑胺的粒径d0.9不大于30μm。

2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述磷酸特地唑胺的粒径d0.9为5-18μm。

3.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述磷酸氢钙的粒径d0.9为10-30μm。

4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂各组分的重量百分比为：磷酸特地唑胺为40-60％，麦芽糊精为25-40％，磷酸氢钙为2-10％，崩解剂为4-10％。

6.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂还包括稀释剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、山梨醇中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

9.根据权利要求6所述的磷酸特地唑胺口服固体制剂，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

10.一种制备权利要求1所述磷酸特地唑胺口服固体制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将磷酸特地唑胺、麦芽糊精、磷酸氢钙和崩解剂混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入乙醇水溶液，制粒，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还包括加入粘合剂或稀释剂的步骤。

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙醇水溶液为50-90％乙醇水溶液。

13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中还包括将药物颗粒与润滑剂或稀释剂混合均匀的步骤。