CN101780073A - 非布司他分散片药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

非布司他分散片药物及制备方法。该药物以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说辅助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1～5倍。该药物可显著提高难溶性有效药物成分非布司他的溶出度，具有药物分散度大，溶出度高，吸收起效快，生物利用度高等优点。

Description

非布司他分散片药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有难溶成分的分散片药物及其制备方法，具体讲是使溶出度得到提高的非布司他分散片及其制备方法。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着富含嘌呤的食物在膳食结构中比例不断增加，促使了痛风发病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易发生。

目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇对XOR有抑制作用，是30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，是目前痛风的一线治疗药物。但由于别嘌呤醇为嘌呤的类似物，可抑制一系列参与尿酸通路的酶，不可避免会造成涉及代谢其他酶活性的影响，因此不良反应多。非布司他(Febuxostat)是目前世界上最新研制的一种XOR抑制剂，与别嘌呤醇相比，非布司他具有明显优势。由于非布司他只抑制XOR，对其有高度的选择性，是一种更具安全性的治疗药物，并且具有比别嘌呤醇更好的疗效，可使更高比例的患者血尿酸水平降低到6mg·dL^-1以下。但由于非布司他在水中溶解度小，含有该活性成分的普通口服固体制剂存在溶出度差和生物利用度不高等问题，是影响其使用和疗效发挥的一个重要障碍。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种使溶出度得到显著提高的非布司他分散片，并在此基础上提供该分散片的相关制备方法。

本发明的非布司他分散片药物，以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成。其中，所说辅助成分中应含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类成分(如，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)等)、聚氧乙烯醚篦麻油类成分(例如聚氧乙烯醚(35)篦麻油(Cremophor EL)或其纯化产品(Cremophor ELP)等)、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分(例如氢化蓖麻油聚烃氧酯40(Cremophor RH 40或聚氧乙烯氢化篦麻油)等)中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1～5倍，其中优选的用量范围是0.3～3.5倍，最佳的用量范围是0.6～2倍。所说该非布司他分散片药物单元制剂中非布司他的含量可为药物总重量的1％～86％，含量规格可以有10mg、20mg、40mg、80mg、120mg等不同形式。

所说的分散片制剂中可以接受的辅助成分，包括目前在分散片制剂和生产中通常需要和/或允许使用相应辅料成分。主要包括下列成分：

崩解剂，如分散片制剂中常用的交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，用量一般可以为片剂总重量的0.1％～50％；

稀释剂，如分散片制剂中常用的微晶纤维素、乳糖、乳糖复合物Ludipress(由乳糖、Kollidon 30和Kollidon CL组成)、Ludipress LCE(由乳糖和Kollidon 30组成)、Ludiflash(由90％Mannitol、5％

CL-SF和5％

SR 30D组成)、Cellactose 80、MicroceLac 100、StarLac、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、微粉硅胶中的一种或几种，用量一般可以为片剂总重量的0.2％～98％；

粘合剂，如分散片中常用的聚维酮、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠、糊精、蔗糖、糖粉和糖浆中的一种或几种，用量一般可以为片剂总重量的0～30％；

润湿剂，如常用的水、乙醇、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液；

润滑剂，如常用的硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇类、硬脂富马酸钠、二氧化硅、十二烷基磺酸钠、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类和泊洛沙姆类(如微粉化泊洛沙姆等)润滑剂、助流剂和抗粘剂成分中的一种或几种，用量一般可以为片剂总重量的0～10％；

矫味剂，如常用的甜菊甙、糖粉、甘草甜素、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精的至少一种，用量一般可以为片剂总重量的0～2.5％。

在上述的非布司他分散片药物中，所说的增溶剂成分可以使用单一的增溶剂成分，根据需要也可以采用由两种或多种成分的混合增溶剂形式。

本发明上述非布司他分散片药物，可以由非布司他为有效药物成分与增溶剂成分及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，分别通过不同的方式制备得到。例如，可供选择的若干典型制备方法可以有：

制备方式之一：先将粘合剂与上述的增溶剂成分(或同时还包括有效药物成分非布司他)共溶于润湿剂中后，再加入其余各成分充分混匀，制粒并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得分散片成品，其中所说的增溶剂成分用量范围同上。

制备方式之二：先将有效药物成分非布司他与制药中允许使用的水溶性载体材料和水溶性有机溶剂成分、所说的增溶剂成分以及在分散片制剂中可以接受的辅助成分制备成固体分散体后，经制粒压片或直接压片制成分散片。所说的水溶性载体材料包括如常用的聚维酮K-30等聚吡咯烷酮(PVP)成分、半乳糖、甘露醇、胆酸类等；制药中允许使用的水溶性有机溶剂成分可包括如常用的乙醇、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷等。

上述所说固体分散体的制备，可以分别采用溶剂法或溶剂-熔融法制备。其中：

所说的溶剂法，是将有效药物成分非布司他、所说的水溶性载体材料和增溶剂成分共同溶解于所说的有机溶剂成分形成均匀体系后，除去体系中的溶剂成分使所用的各原料成分同时沉淀析出，干燥后形成所说的固体分散体；

所说的溶剂-熔融法制备，是将所说的水溶性载体材料加热至熔融，或是将其与增溶剂成分共同加热至熔融，再将有效药物成分非布司他单独或是与所说的增溶剂成分共同溶于所说的有机溶剂成分中，再将该熔融物与溶解物均匀混合，在充分搅拌下冷却成固体并干燥。

制备方式之三：可以用环糊精或其水溶性衍生物为包合材料，先制备得到非布司他的环糊精或其水溶性衍生物的包合物后，再以上述方式一的方法制成为分散片成品。所说的环糊精或其水溶性衍生物可以为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、葡糖基-β-环糊精等常用成分中的至少一种。其中制备所说非布司他环糊精或其水溶性衍生物包合物的方式又可有饱和水溶液法或研磨法等方式。如：

饱和水溶液法是将有效药物成分非布司他与环糊精或其水溶性衍生物的饱和水溶液充分混合，形成非布司他的环糊精或其水溶性衍生物的包合物沉淀并分离，得到所说的包合物；

研磨法是可将有效药物成分非布司他溶于所说的制药中允许使用的水溶性有机溶剂成分中，再将环糊精或其水溶性衍生物与水均匀混合(一般可以为2～5倍量的水)后的混合物，与非布司他溶液充分混合研磨成糊状物后，低温干燥，再用所说的有机溶剂洗净，干燥得到非布司他的环糊精或其水溶性衍生物的包合物。所说的低温干燥，一般以在常温或不超过80℃的较低加热温度下进行为好，必要时还可以同时配合减压条件，以提高干燥效率。

此外，通过上述各种方法制备得到相应的分散片后，都可以再进一步用普通型或水溶性防潮型薄膜包衣材料(如常用的羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素等)或其它包衣材料进行包衣后，制成薄膜衣型分散片。

试验结果表明，本发明上述形式的非布司他分散片药物遇水后可迅速崩解，且分散均匀，有效药物成分非布司他的溶出迅速，能有效提高溶出度，溶出度大，吸收快，有利于提高生物利用度，而且胃肠道的不良反应小。可以采用吞服、咀嚼、含吮或用水分散后等方式服用，服用方便。同时，该分散片药物的制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、成本低等显著优点。

以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

原料：非布司他41.2份(重量，以下同)、聚维酮K-30 2份、Ludipress LCE 63份、羧甲基淀粉钠10.8份、交联聚维酮31份、交联羧甲基纤维素钠10.2份、聚乙二醇硬脂酸酯15 39.8份、硬脂酸镁1份、微粉硅胶1份及适量乙醇。

制备：将聚维酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶于适量的乙醇，加入非布司他、Ludipress LCE、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉硅胶，混匀，压片。每片含非布司他40毫克。

实施例2

原料：非布司他4份、聚维酮K-30 20份、MicroceLac 100 117.5份、羧甲基淀粉钠9.6份、干淀粉21份、交联羧甲基纤维素钠5.9份、聚乙二醇硬脂酸酯15 20份、硬脂酸镁1份、微粉硅胶1份及适量乙醇。

制备：将非布司他、聚维酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶于适量的乙醇，加入MicroceLac 100、羧甲基淀粉钠及干淀粉，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉硅胶，混匀，压片。每片含非布司他10毫克。

比较例1

原料：非布司他4份、聚维酮K-30 20份、MicroceLac 100 113.5份、羧甲基淀粉钠9.6份、干淀粉21份、交联羧甲基纤维素钠5.9份、聚乙二醇硬脂酸酯15 24份、硬脂酸镁1份、微粉硅胶1份及适量乙醇。

制备：将非布司他、聚维酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶于适量的乙醇，加入MicroceLac 100、羧甲基淀粉钠及干淀粉，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉硅胶，混匀，压片。每片含非布司他20毫克。

实施例3

原料：非布司他100.5份、聚维酮K-30 0.2份、糖粉13份、羧甲基淀粉钠10.8份、交联聚维酮13.2份、聚乙二醇硬脂酸酯15 57.3份、硬脂酸镁5份及适量75％乙醇。

制备：将聚维酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶于适量的75％乙醇，加入非布司他、糖粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压片。采用以甲基纤维素为基本材料的普通型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他120毫克。

实施例4

原料：非布司他5.0份、淀粉浆1.0份、微晶纤维素161.6份、羧甲基淀粉钠5.0份、交联羧甲基纤维素钠7.9份、Cremophor ELP 17.5份、硬脂酸镁0.2份、微粉硅胶1.8份及适量50％乙醇。

制备：将淀粉浆和Cremophor ELP溶于适量的50％乙醇，加入非布司他、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉硅胶，混匀，压片。每片含非布司他20毫克。

实施例5

原料：非布司他35.3份、甘露醇77份、淀粉50.0份、羧甲基淀粉钠26.9份、Cremophor ELP 8.0份、滑石粉1.0份、微粉硅胶1.8份及适量30％乙醇。

制备：将Cremophor ELP溶于适量的30％乙醇，加入非布司他、甘露醇、淀粉、羧甲基淀粉钠，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入滑石粉及微粉硅胶，混匀，压片。采用以羟丙甲纤维素为基本材料的普通型或水溶型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。

比较例2

原料：非布司他35.3份、甘露醇77份、淀粉50.0份、羧甲基淀粉钠26.9份、十二烷基硫酸钠8.0份、滑石粉1.0份、微粉硅胶1.8份及适量30％乙醇。

制备：将十二烷基硫酸钠溶于适量的30％乙醇，加入非布司他、甘露醇、淀粉、羧甲基淀粉钠，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入滑石粉及微粉硅胶，混匀，压片。采用以羟丙甲纤维素为基本材料的普通型或水溶型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。

实施例6

原料：非布司他60.0份、羟丙基甲基纤维素0.5份、微晶纤维素15份、交联羧甲基纤维素钠36.5份、Cremophor ELP 84.0份、硬脂酸镁2份、二氧化硅2份及适量乙醇。

制备：将羟丙基甲基纤维素和Cremophor ELP溶于适量的乙醇，加入非布司他、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入硬脂酸镁及二氧化硅，混匀，压片。每片含非布司他120毫克。

实施例7

原料：非布司他11.2份、聚维酮K-30 2份、Cellactose 80 46.4份、羧甲基淀粉钠36.4份、交联聚维酮49.8份、交联羧甲基纤维素钠13.8份、聚乙二醇硬脂酸酯15 10.2份、Cremophor ELP 10份、硬脂酸镁0.2份、微粉化泊洛沙姆188 20份及适量80％乙醇。

制备：将非布司他、聚维酮K-30、聚乙二醇硬脂酸酯15和Cremophor ELP溶于适量的80％乙醇，加入Cellactose 80、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及微粉化泊洛沙姆188，混匀，压片。每片含非布司他10毫克。

实施例8

原料：非布司他50份、聚维酮K-30 30份、微晶纤维素10.9份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮36.5份、低取代羟丙基纤维素10份、氢化蓖麻油聚烃氧酯40 40份、滑石粉0.2份、微粉化泊洛沙姆407 1份、甜菊甙0.4份及适量无水乙醇。

制备：将聚维酮K-30和氢化蓖麻油聚烃氧酯40溶于适量的无水乙醇，加入非布司他、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮及甜菊甙，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆407，混匀，压片。每片含非布司他80毫克。

比较例3

原料：非布司他50份、聚维酮K-30 30份、微晶纤维素10.9份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮36.5份、低取代羟丙基纤维素10份、土温-80 40份、滑石粉0.2份、微粉化泊洛沙姆407 1份、甜菊甙0.4份及适量无水乙醇。

制备：将聚维酮K-30和土温-80溶于适量的无水乙醇，加入非布司他、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮及甜菊甙，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆407，混匀，压片。每片含非布司他80毫克。

实施例9

原料：非布司他15份、聚维酮K-30 2份、淀粉121.5份、低取代羟丙基纤维素8.8份、氢化蓖麻油聚烃氧酯40 35份、滑石粉0.1份、微粉化泊洛沙姆188 15份、甜菊甙2.6份及适量75％乙醇。

制备：将非布司他、聚维酮K-30和氢化蓖麻油聚烃氧酯40溶于适量的75％乙醇，加入淀粉及甜菊甙，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆188，混匀，压片。采用以羟乙基纤维素为基本材料的普通型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他10毫克。

实施例10

原料：非布司他23份、聚维酮K-30 30份、干淀粉78份、羧甲基淀粉钠40份、低取代羟丙基纤维素20.6份、氢化蓖麻油聚烃氧酯40 3份、滑石粉5份、甜菊甙0.4份及适量无水乙醇。

制备：将聚维酮K-30和氢化蓖麻油聚烃氧酯40溶于适量的无水乙醇，加入非布司他、干淀粉、羧甲基淀粉钠及甜菊甙，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素及滑石粉，混匀，压片。每片含非布司他40毫克。

比较例4

原料：非布司他23份、聚维酮K-30 30份、干淀粉79.2份、羧甲基淀粉钠40份、低取代羟丙基纤维素20.6份、氢化蓖麻油聚烃氧酯40 1.8份、滑石粉5份、甜菊甙0.4份及适量无水乙醇。

制备：将聚维酮K-30和氢化蓖麻油聚烃氧酯40溶于适量的无水乙醇，加入非布司他、干淀粉、羧甲基淀粉钠及甜菊甙，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素及滑石粉，混匀，压片。每片含非布司他40毫克。

实施例11

原料：非布司他125份、淀粉15.6份、交联聚维酮9.8份、低取代羟丙基纤维素4.4份、聚氧乙烯40硬脂酸酯40份、硬脂富马酸钠0.2份、聚乙二醇-4000 1份、阿斯帕坦4份及适量30％乙醇。

制备：将聚氧乙烯40硬脂酸酯溶于适量的30％乙醇，加入非布司他、淀粉、交联聚维酮及阿司帕坦，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、富马酸硬脂酸钠及聚乙二醇-4000，混匀，压片。采用以羟丙纤维素为基本材料的普通型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他120毫克。

实施例12

原料：非布司他3份、干淀粉130份、卡波姆15、交联聚维酮20份、低取代羟丙基纤维素11份、聚氧乙烯40硬脂酸酯12份、富马酸硬脂酸钠4份、聚乙二醇-6000 4份、阿司帕坦1份及适量50％乙醇。

制备：将非布司他、卡波姆和聚氧乙烯40硬脂酸酯溶于适量的50％乙醇，加入干淀粉、交联聚维酮及阿司帕坦，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、富马酸硬脂酸酯及聚乙二醇-6000，混匀，压片。每片含非布司他10毫克。

实施例13

一种非布司他分散片，它由非布司他26份、聚维酮K-25 2份、糊精45.6份、低取代羟丙基纤维素91.8份、聚氧乙烯40硬脂酸酯30份、硬脂酸钙1份、滑石粉1份、糖粉2.6份及适量乙醇。

制备：将聚维酮K-25和聚氧乙烯40硬脂酸酯溶于适量的乙醇，加入非布司他、糊精及糖粉，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸钙及滑石粉，混匀，压片。每片含非布司他20毫克。

实施例14

原料：非布司他35.0份、StarLac 83.0份、羧甲基淀粉钠13.5份、交联聚维酮29.7份、聚氧乙烯40硬脂酸酯0.3份、氢化蓖麻油聚烃氧酯40 32.0份、微粉硅胶6.0份、甘草甜素0.5份及适量90％乙醇。

制备：将聚氧乙烯40硬脂酸酯和氢化蓖麻油聚烃氧酯40溶于适量的90％乙醇，加入非布司他、StarLac、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮及甘草甜素，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入微粉硅胶，混匀，压片。采用以羟丙甲基纤维素为基本材料的普通型或水溶型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。

实施例15

固体分散体原料：非布司他21.0份、聚乙二醇硬脂酸酯15 2.1份、聚维酮K-30176.9；

分散片原料：非布司他固体分散体90份、Ludipress LCE 30份、微晶纤维素39份、甲基淀粉钠30份、硬脂酸镁6份、甜蜜素5份及适量乙醇。

制备：先将非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯15和聚维酮K-30共同溶解于乙醇中，蒸去乙醇后使以上三种物质同时析出，经干燥形成固体分散体；再将制得的固体分散体、Ludipress LCE、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及甜蜜素，过筛，混合均匀，直接压片。采用羟乙基纤维素薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他20毫克。

实施例16

固体分散体原料：非布司他21.0份、聚乙二醇硬脂酸酯15 2.1份、聚维酮K30 176.9；

分散片原料：非布司他固体分散体90份、Ludipress LCE 30份、微晶纤维素39份、甲基淀粉钠30份、硬脂酸镁6份、甜蜜素5份及适量乙醇。

制备：先将非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯15和聚乙烯吡咯烷酮K₃₀共同溶解于乙醇中，蒸去乙醇后使以上三种物质同时析出，经干燥形成固体分散体；再将制得的固体分散体、Ludipress LCE、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及甜蜜素，过筛，混合均匀，直接压片。采用羟乙基纤维素薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他20毫克。

实施例17

固体分散体原料：非布司他11.5份、Cremophor EL 6.9份、泊洛沙姆188(或PEG-6000)69份及适量丙酮。

分散片原料：非布司他固体分散体120份、乳糖60份、10％淀粉浆2份、交联羧甲基纤维素钠10、滑石粉5份、三氯蔗糖3份及适量水。

制备：先将非布司他和Cremophor EL溶于适量的丙酮中，将此溶液加入已熔融的泊洛沙姆188(或PEG-6000)中混合均匀后，挥去丙酮，放冷固化，形成固体分散体；再将非布司他固体分散体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及三氯蔗糖，混合均匀，过筛，加入10％淀粉浆，制软材，过筛，烘干，整粒，加入滑石粉，混匀，压片。每片含非布司他40毫克。

实施例18

包合物原料：非布司他37份、羟丙基-β-环糊精163份；

分散片原料：非布司他包合物50份，氢化蓖麻油聚烃氧酯40 15份、聚维酮K-302份、淀粉117份、交联聚维酮10份、滑石粉4份、索马甜2份及适量乙醇。

制备：将非布司他加入乙醇中，微温使溶解，滴入羟丙基-β-环糊精饱和溶液中，搅拌，沉淀，过滤，将沉淀物干燥，过筛，真空干燥，即得非布司他包合物。将氢化蓖麻油聚烃氧酯40和聚维酮K-30溶于适量的70％乙醇，加入非布司他包合物、淀粉、交联聚维酮及索马甜，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入滑石粉，混匀，压片。采用甲基纤维素薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣片。每片含非布司他80毫克。

实施例19

包合物原料：非布司他45份、β-环糊精900份；

分散片原料：非布司他包合物130份，聚氧乙烯40硬脂酸酯9份、聚维酮K₃₀ 1份、甘露醇38份、羧甲基淀粉钠16份、滑石粉4份、糖精2份及适量70％乙醇。

制备：将β-环糊精于50℃水浴中用适量的蒸馏水研成糊状，非布司他用适量的甲醇溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去甲醇后，低温干燥后，再用石油醚洗涤，干燥即得非布司他包合物。将非布司他包合物、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚维酮K₃₀溶于适量的70％乙醇，加入甘露醇及糖精，混合均匀，过筛，制软材，烘干，整粒，再加入羧甲基淀粉钠及滑石粉，混匀，压片。每片含非布司他20毫克。

比较例5

原料：非布司他47、维晶纤维素70、乳糖46、交联聚维酮35、硬脂酸镁1、微粉硅胶1。

具体制备方法：将上述各组分进行干燥、粉碎、过筛等预处理(也可不进行所述预处理)，混合均匀，直接压片制得非布司他分散片。每片含非布司他40毫克。

下面的试验结果将有助于证明本发明上述非布司他分散片药物的显著效果。

一、体外溶出度试验

试验方法：按照中国药典2005版二部(附录XC第二法)，以pH5.5的Mcllvaine缓冲盐900ml为溶剂，(0.1M柠檬酸溶液435.5ml与0.2M磷酸氢二钠溶液564.5ml的混合物)，转速为50转/min，依法操作，分别于45min取样，滤过，滤液为供试品；另取非布司他对照品适量，加溶出介质制成对照品溶液。按照紫外-可见分光光度法(中国药典2005版二部附录ⅣA)于317nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。对本发明上述各实施例的药物及对照药物的体外溶出度试验结果如表1所示。

二.分散均匀性试验

试验方法：取非布司他分散片2片，照分散均匀性检查法(中国药典2005版二部附录ⅠA)在20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛。试验结果如表1所示。

表1的试验结果表明：将采用本发明所说增溶剂的各实施例组的分散片药物，与不采用增溶剂(比较例5)和采用十二烷基硫酸钠和土温等其它类型增溶剂的分散片对照药物(比较例2和比较例3)进行比较可以看出，虽然各组药物的分散均匀性均能达到要求，但本发明实施例药物的溶出度明显高于对照药物。同时，在本发明各实施例药物中，所说增溶剂的用量对溶出度的提高有不同影响，用量低于非布司他重量0.1倍时(比较例4)，增溶作用不理想，用量高于非布司他重量5倍时(比较例1)，成形性不好，且增溶作用不理想。

表1体外溶出度及分散均匀性试验的结果

试验药物	体外溶出度(％)	试验结果
			实施例1	82.6	2分10秒内全部崩解完全，并通过2号筛

试验药物	体外溶出度(％)	试验结果
			实施例2	79.4	2分5秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例3	90.2	2分16秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例4	85.3	1分56秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例5	84.5	2分30秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例6	80.9	2分12秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例7	91.4	2分3秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例8	87.1	2分39秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例9	88.6	2分9秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例10	87.2	2分27秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例11	85.1	2分21秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例12	82.7	2分19秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例13	84.9	2分1秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例14	89.1	2分37秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例15	86.4	2分12秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例16	87.2	2分3秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例17	88.5	1分58秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			实施例18	92.2	1分53秒内全部崩解完全，并通过2号筛
实施例19	89.9	2分16秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			比较例1	53.1	2分49秒内全部崩解完全，并通过2号筛
比较例2	56.1	2分25秒内全部崩解完全，并通过2号筛
			比较例3	59.2	2分31秒内全部崩解完全，并通过2号筛

试验药物	体外溶出度(％)	试验结果
			比较例4	47.2	2分11秒内全部崩解完全，并通过2号筛
比较例5	45.5	2分20秒内全部崩解完全，并通过2号筛

Claims (10)

1.非布司他分散片药物，以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说辅助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1～5倍。

2.如权利要求1所述的非布司他分散片药物，其特征是所说的增溶剂成分的优选用量为0.3～3.5倍。

3.如权利要求1所述的非布司他分散片药物，其特征是所说的增溶剂成分的最佳用量为非布司他重量的0.6～2倍。

4.非布司他分散片药物的制备方法，其特征是以非布司他为有效药物成分与增溶剂成分及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，将粘合剂与增溶剂成分或同时还包括有效药物成分非布司他共溶于润湿剂中后，再加入其余各成分充分混匀，制粒并干燥后，然后加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得分散片成品，其中所说的增溶剂成分为聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种，用量为非布司他重量的0.1～5倍。

5.非布司他分散片药物的制备方法，其特征是以非布司他为有效药物成分与制药中允许使用的水溶性载体材料和水溶性有机溶剂成分、增溶剂成分以及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，先制备成固体分散体后，经制粒压片或直接压片制成分散片，其中所说的增溶剂成分为聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种，用量为非布司他重量的0.1～5倍。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的固体分散体采用溶剂法制备，将有效药物成分非布司他、所说的水溶性载体材料和增溶剂成分共同溶解于所说的有机溶剂成分形成均匀体系后，除去体系中的溶剂成分使所用的各原料成分同时沉淀析出，干燥后形成所说的固体分散体。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的固体分散体采用溶剂-熔融法制备，将所说的水溶性载体材料加热至熔融，或是将其与增溶剂成分共同加热至熔融，再将有效药物成分非布司他单独或是与所说的增溶剂成分共同溶于所说的水溶性有机溶剂成分中，再将该熔融物与溶解物均匀混合，在充分搅拌下冷却成固体并干燥。

8.非布司他分散片药物的制备方法，其特征是以非布司他为有效药物成分与增溶剂成分及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，用环糊精或其水溶性衍生物为包合材料，将有效药物成分非布司他与环糊精或其水溶性衍生物的饱和水溶液充分混合，形成非布司他的环糊精或其水溶性衍生物的包合物沉淀并分离，将粘合剂与增溶剂成分或同时还包括该包合物共溶于润湿剂中后，再加入其余各成分充分混匀，制粒并干燥，然后加入崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得分散片成品，其中所说的增溶剂成分为聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种，用量为非布司他重量的0.1～5倍，所说的环糊精或其水溶性衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的至少一种。

9.非布司他分散片药物的制备方法，其特征是以非布司他为有效药物成分与增溶剂成分及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，用环糊精或其水溶性衍生物为包合材料，将有效药物成分非布司他溶于制药中允许使用的水溶性有机溶剂成分中，再将环糊精或其水溶性衍生物与水的均匀混合物与非布司他溶液充分混合研磨成糊状物后，低温干燥，再用制药中允许使用的水溶性有机溶剂成分洗净，干燥得到非布司他的环糊精或其水溶性衍生物的包合物，将粘合剂与增溶剂成分或同时还包括该包合物共溶于润湿剂中后，再加入其余各成分充分混匀，制粒并干燥，然后加入崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得分散片成品，其中所说的增溶剂成分为聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种，用量为非布司他重量的0.1～5倍，所说的环糊精或其水溶性衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的至少一种。

10.非布司他分散片药物的制备方法，其特征是以非布司他为有效药物成分与增溶剂成分及在分散片制剂中可以接受的辅助成分为原料，各原料直接混合后经制粒压片或直接压片制成分散片后，或是先制备成固体分散体后再经制粒压片或直接压片制成分散片后，或是由环糊精或其水溶性衍生物为包合材料与有效药物成分非布司他形成包合物后，再经制粒压片或直接压片制成分散片后，再用普通型或水溶性防潮型薄膜包衣材料进行包衣，制成薄膜衣型分散片，其中所说的增溶剂成分为聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种，用量为非布司他重量的0.1～5倍，所说的环糊精或其水溶性衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的至少一种。