CN115770226A - 一种非布司他片及其制备方法 - Google Patents
一种非布司他片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115770226A CN115770226A CN202211347162.3A CN202211347162A CN115770226A CN 115770226 A CN115770226 A CN 115770226A CN 202211347162 A CN202211347162 A CN 202211347162A CN 115770226 A CN115770226 A CN 115770226A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- febuxostat
- dry granulation
- tablet
- polyethylene glycol
- mixing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 42
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 27
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 56
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种非布司他片,包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。与现有技术相比,本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂,提高产品的溶解度及溶出度,增加产品生物利用度;同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂,降低粘合剂水化产生的凝胶作用,减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞,进一步使产品具有较高的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,尤其涉及一种非布司他片及其制备方法。
背景技术
非布司他(febuxostat,TMX-67,TEI-6720)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物,显示出极好的活性,它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂,具有良好的开发前景。日本帝人公司于2004年在日本递交了非布司他片20~40mg剂量的申请,非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的febuxostat(Adenuric)上市,用于治疗痛风的慢性高尿酸血症,是40多年来治疗严重退行性疾病新途径的第1个,规格:80mg和120mg。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的febuxostat(ULORIC)在美国上市,规格40mg、80mg。帝人制药已经在美国、欧洲、中国、东南亚、中东等100个以上的国家和地区缔结了独家销售契约,已在77个以上国家和地区上市。
但非布司他原料溶解性较差,制剂制备时原料需进行微粉化处理,使原料粒径达到一定范围要求,而经微粉化处理后的原料流动性较差,不能满足制剂压片流动性要求。常规的湿法制粒工艺,虽然解决了物料的流动性要求,但制剂物料存在高湿制粒及高温干燥过程,干燥时物料处于高温高湿环境下,容易造成产品储存时的稳定性变化,同时常规粘合剂水化后具有一定凝胶效果,阻碍活性成分溶出,从而使溶出偏低,进而影响了生物利用度。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种具有较好稳定性及溶出度的非布司他片及其制备方法。
本发明提供了一种非布司他片,包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。
优选的,包括:
优选的,所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种;
所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种;
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。
优选的,所述非布司他片通过高效液相色谱进行有关物质的检测;所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶;所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B;所述流动相A为0.04%冰醋酸溶液;所述流动相B为0.05%冰醋酸乙腈溶液。
优选的,所述高效液相色谱采用梯度洗脱,以体积分数计,洗脱程序如下:
时间(min) | A% | B% |
0 | 50 | 50 |
40 | 30 | 70 |
60 | 0 | 100 |
。
本发明还提高了一种非布司他片的制备方法,包括:
S1)将非布司他微粉化,得到微粉化的非布司他;
S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒,得到干法制粒颗粒;
S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后,压片,得到非布司他片。
优选的,所述微粉化的非布司他的D90小于等于20μm。
优选的,所述步骤S2)中混合的时间为10~15min;所述步骤S3)中混合的时间为3~5min。。
优选的,所述干法制粒的进料速度为10~30rpm;所述干法制粒的压辊转速为5~10rpm;所述干法制粒的成型压力为10~20KN;所述干法制粒的制粒转速为100~180rpm。
优选的,所述压片的硬度为50~90N。
本发明提供了一种非布司他片,包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。与现有技术相比,本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂,提高产品的溶解度及溶出度,增加产品生物利用度;同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂,降低粘合剂水化产生的凝胶作用,减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞,进一步使产品具有较高的生物利用度。
进一步优选的,本发明采用干法制粒,优化制粒工艺,满足物料压片流动性要求,保证产品储存稳定性,并且优化后处方重现性较好,质量稳定;工艺简单,可操作性强,适合产业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种非布司他片,包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。
进一步优选的,本发明提供的盐酸特比萘芬片包括:
本发明以非布司他为活性成分;所述非布司他在非布司他片中的含量优选为15~20重量份。
本发明提供的非布司他片以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂;所述聚乙二醇硬脂酸酯的平均分子量优选为4000以上;所述聚乙二醇硬脂酸酯在非布司他片中的含量优选为40~70重量份,更优选为40~65重量份,再优选为40~60重量份,最优选为40~55重量份;所述非布司他与聚乙二醇硬脂酸酯的质量比优选为1:(2~3),更优选为1:(2~2.8),再优选为1:(2~2.72);在本发明提供的实施例中,所述非布司他与聚乙二醇硬脂酸酯的质量比具体为1:2、1:2.03、1:2.72、1:2.6或1:2.5;在本发明提供的实施例中,所述聚乙二醇硬脂酸酯在非布司他片中的含量具体为40重量份、40.67重量份、54.4重量份、50重量份或52重量份。
在本发明中,所述填充剂在非布司他片中的含量优选为40~70重量份,更优选为50~65重量份,再优选为50~61重量份;在本发明提供的实施例中,所述填充剂在非布司他片中的含量具体为60.67重量份、50重量份、53.3重量份、60.8重量份或46.7重量份;所述填充剂的种类优选为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种;所述填充剂的粒度优选为100~300目,更优选为150~250目,再优选为200目。
在本发明中,所述崩解剂在非布司他片中的含量优选为1~8重量份,更优选为1~6重量份;在本发明提供的实施例中,所述崩解剂在非布司他片中的含量具体为2.67重量份、1.33重量份、2.4重量份、3重量份、5.33重量份或3.2重量份;所述崩解剂的种类优选为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
本发明提供的非布司他片以羟乙基甲基纤维素为粘合剂;所述羟乙基甲基纤维素在非布司他片中的含量优选为2~8重量份,更优选为2~6重量份,再优选为2~5重量份,最优选为2~3.5重量份;在本发明提供的实施例中,所述羟乙基甲基纤维素在非布司他片中的含量具体为2重量份、2.4重量份、3重量份或3.33重量份。
在本发明中,所述润滑剂在非布司他片中的含量优选为0.5~2重量份,更优选为0.5~1重量份;所述润滑剂的种类优选为硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。
按照本发明,优选还包括包衣材料;所述包衣材料的质量优选为非布司他片质量的3%~5%;所述包衣材料为本领域基数人员熟知的包衣材料即可,并无特殊的限制,本发明中优选为薄膜包衣预混剂。
本发明以聚乙二醇硬脂酸酯为助溶剂,提高产品的溶解度及溶出度,增加产品生物利用度;同时以羟乙甲基纤维素为粘合剂,降低粘合剂水化产生的凝胶作用,减少粘合剂水化对产品溶出的阻滞,进一步使产品具有较高的生物利用度。
本发明还提供了一种上述非布司他片中有关物质的检测方法,本发明优选通过高效液相色谱进行有关物质的检测;所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶;所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B;所述流动相A优选为0.04%冰醋酸溶液;所述流动相B优选为为0.05%冰醋酸乙腈溶液;所述高效液相色谱采用梯度洗脱,以体积分数计,洗脱程序如下:
时间(min) | A% | B% |
0 | 50 | 50 |
40 | 30 | 70 |
60 | 0 | 100 |
所述高效液相色谱的检测波长优选为217nm;所述高效液相色谱的固定相的温度优选为30℃~40℃,更优选为35℃;在本发明中,所述非布司他片优选先用溶剂溶解后再进行有关物质的检测;所述溶剂优选为乙腈水溶液;所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比优选为7:3。
本发明还提供了一种上述非布司他片的制备方法,包括:S1)将非布司他微粉化,得到微粉化的非布司他;S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒,得到干法制粒颗粒;S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后,压片,得到非布司他片。
其中,本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可;所述非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂的种类及含量均同上所述,在此不再赘述。
在本发明中,所述非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素优选均先进行过筛处理;所述过筛的筛网目数优选为50~100目,更优选为80~100目。
将非布司他微粉化,得到微粉化的非布司他;所述微粉化的非布司他的D90优选小于等于20μm。
将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合;所述混合优选在三维运动混合机中进行;所述混合的时间优选为10~15min。
混合后进行干法制粒,得到干法制粒颗粒;所述干法制粒的进料速度优选为10~30rpm;所述干法制粒的压辊转速优选为5~10rpm;所述干法制粒的成型压力优选为10~20KN;所述干法制粒的制粒转速优选为100~180rpm;所述干法制粒颗粒的目数优选为10~50目,更优选为20~30目。
将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合;所述混合的时间优选为3~5min。
混合后,压片,得到非布司他片;所述压片的硬度优选为50~90N;在本发明中,压片后,优选还包括:将包衣材料与乙醇混合后进行包衣,得到非布司他片。所述包衣温度优选为40℃~45℃。
本发明采用干法制粒,优化制粒工艺,满足物料压片流动性要求,保证产品储存稳定性,并且优化后处方重现性较好,质量稳定;工艺简单,可操作性强,适合产业化生产。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供一种非布司他片及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
非布司他:山东铂源药业股份有限公司;聚乙二醇硬脂酸酯:上海源溪生物科技有限公司;羟乙基甲基纤维素:保定市胜辉聚合物科技有限公司;交联羧甲基纤维素钠:德国瑞登梅尔父子公司;硬脂酸镁:安徽山河药用辅料股份有限公司;乳糖:德国美剂乐两合公司(200目);薄膜包衣预混剂:上海卡乐康包衣技术有限公司C3F620004;非布司他对照品:中检院;pH1.2溶出介质:《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》配制方法。
实施例、试验例及对比例得到的产品按照以下方法检测:
试验方法:
有关物质测定试验:
有关物质:按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
溶剂:乙腈-水(70:30);
供试品溶液:取含量测定项下的细粉适量(约相当于非布司他100mg),精密称定,置100ml量瓶中,加溶剂适量,超声处理5分钟,用溶剂稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液。
对照品溶液:取非布司他对照品约10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加溶剂溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置25ml量瓶中,溶剂稀释至刻度,摇匀。
系统适用性溶液:取杂质I和降解产物II对照品各1mg,置于100ml量瓶中,加溶剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为杂质贮备液。另取非布司他对照品1mg,置10ml量瓶中,加杂质贮备液1ml,加溶剂溶解并稀释至刻度,摇匀。
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.04%冰醋酸溶液为流动相A,以0.05%冰醋酸乙腈溶液为流动相B。柱温为35℃;检测波长为217nm。按下列程序进行梯度洗脱:
时间(min) | A% | B% |
0 | 50 | 50 |
40 | 30 | 70 |
60 | 0 | 100 |
测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各30μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。
溶出度测定试验:
取样品,照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定,以pH1.2溶出介质+0.5%SDS 900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经5、10、15、30、45、60分钟分别取样10ml,弃去4ml,为供试品;非布司他对照品约11mg,精密称定置于100ml量瓶中,用pH6.8磷酸缓冲液(取无水磷酸二氢钠5.999g和氢氧化钠0.944g,加水溶解并稀释至1000ml,即得)溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml置于100ml量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀。测定结果。
含量测定试验:
含量测定:照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
溶剂:乙腈-水(40:60)。
供试品溶液:取本品20片,研细,精密称取细粉适量(约相当于非布司他10mg),置100ml量瓶中,加溶剂适量,超声10min,用溶剂稀释至刻度,摇匀,滤过;精密量取续滤液2.5ml,置于50ml量瓶中,加溶剂稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液:精密称定非布司他10mg,精密称定,置50ml量瓶中,加溶剂适量,用溶剂稀释至刻度,摇匀;精密量取上述溶液1ml,置50ml量瓶中,加溶剂稀释至刻度,摇匀。
色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈-水-冰醋酸(300:200:2)为流动相,检测波长为317nm,柱温45℃,调整流速使非布司他峰的保留时间约为6分钟。
实施例1
处方组成:
组分 | 用量(g) |
非布司他 | 60 |
乳糖 | 182 |
聚乙二醇硬脂酸酯 | 122 |
羟乙甲基纤维素 | 6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4 |
硬脂酸镁 | 2 |
制备工艺:
(1)原辅料预处理:非布司他原料微粉化,控制粒径D90≤20μm;非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过80目,羟乙甲基纤维素过100目筛备用;
(2)混合:称取乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素(根据处方要求添加)、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯(根据处方要求添加),加入三维运动混合机内,混合15min,混合均匀备用;
(3)制粒:将(2)混合均匀的粉末采用干法制粒机进行制粒,进料速度30rpm,轴速10rpm,轴压20KN,制粒速度180rpm,制粒目数20目;
(4)总混:在三维运动混合机内,加入干法制粒颗粒,根据干法制粒收率,折算加入外量硬脂酸镁,混合3~5min;
(5)压片:采用φ7mm冲头进行压片,硬度控制90N。
(6)包衣:薄膜包衣预混剂采用75%乙醇溶液配制,搅拌2h以上,进行包衣,片床温度控制45℃,包衣增重3~5%。
实施例2
处方组成:
组分 | 用量(g) |
非布司他 | 25 |
微晶纤维素 | 58 |
聚乙二醇硬脂酸酯 | 68 |
羟乙甲基纤维素 | 3 |
低取代羟丙纤维素 | 3 |
硬脂酸镁 | 1 |
制备工艺(同实施例1):
(1)将微晶纤维素、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、低取代羟丙纤维素及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入硬脂酸镁进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
实施例3
处方组成:
制备工艺(同实施例1):
(1)将无水磷酸氢钙、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入滑石粉进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
实施例4
处方组成:
组分 | 用量(g) |
非布司他 | 25 |
甘露醇 | 76 |
聚乙二醇硬脂酸酯 | 65 |
羟乙甲基纤维素 | 3 |
交联聚维酮 | 4 |
硬脂酸镁 | 1 |
制备工艺(同实施例1):
(1)将甘露醇、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、交联聚维酮及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入硬脂酸镁进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
实施例5
处方组成:
制备工艺(同实施例1):
(1)将乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素、羧甲淀粉钠及聚乙二醇硬脂酸酯混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入滑石粉进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
对比例1
处方组成:
组分 | 用量(g) |
非布司他 | 30 |
乳糖(200目) | 75 |
聚乙二醇硬脂酸酯 | 60 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4 |
硬脂酸镁 | 1 |
制备工艺(同实施例1):
(1)将乳糖、非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入硬脂酸镁进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
对比例2
处方组成:
制备工艺(同实施例1):
(1)将乳糖、非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入硬脂酸镁进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
对比例3
处方组成:
组分 | 用量(g) |
非布司他 | 30 |
乳糖(200目) | 75 |
月桂酰聚氧乙烯甘油酯 | 60 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4 |
羟乙甲基纤维素 | 3 |
硬脂酸镁 | 1 |
制备工艺(同实施例1):
(1)将乳糖、非布司他原料、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素混合均匀;
(2)将混合均匀的物料进行干法制粒,然后加入硬脂酸镁进行总混及压片,制备片剂进行包衣,即得非布司他片。
试验例1:处方筛选试验
处方组成:
表1非布司他片处方组成
分别取非布司他30g(含量100.1%,总杂0.07%),按上表制得含有非布司他片剂,检测溶出度及有关物质。
制备工艺:
(1)原辅料预处理:非布司他原料微粉化,控制粒径D90≤20μm;非布司他原料、聚乙二醇硬脂酸酯、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过80目,羟乙甲基纤维素过100目筛备用;
(2)混合:称取乳糖、非布司他原料、羟乙甲基纤维素(根据处方要求添加)、交联羧甲基纤维素钠及聚乙二醇硬脂酸酯(根据处方要求添加),加入三维运动混合机内,混合15min,混合均匀备用;
(3)制粒:将(2)混合均匀的粉末采用干法制粒机进行制粒,进料速度30rpm,轴速10rpm,轴压20KN,制粒速度180rpm,制粒目数20目;
(4)总混:在三维运动混合机内,加入干法制粒颗粒,根据干法制粒收率,折算加入外量硬脂酸镁,混合3~5min;
(5)压片:采用φ7mm冲头进行压片,硬度控制90N。
(6)包衣:薄膜包衣预混剂采用75%乙醇溶液配制,搅拌2h以上,进行包衣,片床温度控制45℃,包衣增重3~5%。
溶出度试验结果:
表2溶出度测定结果
试验结果表明:采用本发明制备的非布司他片,经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用,整体溶出提高,末点溶出完全,优于其他处方例。
有关物质试验结果:
表3有关物质及含量测定结果
处方 | 含量(%) | 有关物质(%) |
处方1 | 100.1 | 0.28 |
处方2 | 99.6 | 0.16 |
处方3 | 98.9 | 0.15 |
处方4 | 100.4 | 0.16 |
试验结果表明:采用本发明制备的非布司他片,有关物质总杂远低于其他处方例。
试验例2溶出曲线
测定实施例1~5及对比例1~3溶出曲线,结果见表4。
表4溶出度及含量测定结果
试验结果表明:本发明制备的非布司他片,整体溶出优于对比例,末点溶出完全,在整体硬度更优的条件下,本发明实施例30min溶出均>85%,比对比例高出10%以上,既保证溶出符合限度要求,又提高产品硬度,降低包衣磨损带来的风险。
试验例3影响因素试验
取实施例1~5及对比例1~3进行影响因素试验。结果见表5。
表5影响因素有关物质及含量测定结果
试验结果表明:采用本发明制备的非布司他片,经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用,0天有关物质低于对比例,高温及高湿条件下杂质增长速度也低于对比例,说明本发明的制剂处方和制备方法对其稳定性有较大得改善。
试验例4加速试验
取实施例1~5及对比例1~3进行加速试验,包装条件为铝塑包装,结果见表6。
表6加速有关物质及含量测定结果
试验结果表明:按本发明制备的非布司他产品,经聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素协同作用,在铝塑包装条件下加速6个月,有关物质增长速度明显慢于对照组,且加速6月仍能满足有关物质<0.5%的限度要求。
综上可知,本发明提供的非布司他片处方中加入聚乙二醇硬脂酸酯、羟乙甲基纤维素,明显改善制剂整体溶出度速率,确保自制产品15min溶出>85%,末点溶出完全;处方中羟乙甲基纤维素为粘合剂干粉加入,避免了水分及干燥高温过程对非布司他产品质量的影响;处方中加入聚乙二醇硬脂酸酯和羟乙甲基纤维素,两者协同作用,产品有关物质更优,并且本发明工艺操作简单,设备要求低,适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种非布司他片,其特征在于,包括非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂、羟乙基甲基纤维素与润滑剂。
3.根据权利要求2所述的非布司他片,其特征在于,所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇与无水碳酸氢钙中的一种或多种;
所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠中的一种或多种;
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶与滑石粉中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的非布司他片,其特征在于,所述非布司他片通过高效液相色谱进行有关物质的检测;所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶;所述高效液相色谱的流动相包括流动相A与流动相B;所述流动相A为0.04%冰醋酸溶液;所述流动相B为0.05%冰醋酸乙腈溶液。
5.根据权利要求4所述的非布司他片,其特征在于,所述高效液相色谱采用梯度洗脱,以体积分数计,洗脱程序如下:
。
6.一种非布司他片的制备方法,其特征在于,包括:
S1)将非布司他微粉化,得到微粉化的非布司他;
S2)将所述微粉化的非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯、填充剂、崩解剂与羟乙基甲基纤维素混合进行干法制粒,得到干法制粒颗粒;
S3)将所述干法制粒颗粒与润滑剂混合后,压片,得到非布司他片。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述微粉化的非布司他的D90小于等于20μm。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S2)中混合的时间为10~15min;所述步骤S3)中混合的时间为3~5min。。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述干法制粒的进料速度为10~30rpm;所述干法制粒的压辊转速为5~10rpm;所述干法制粒的成型压力为10~20KN;所述干法制粒的制粒转速为100~180rpm。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述压片的硬度为50~90N。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211347162.3A CN115770226B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 一种非布司他片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211347162.3A CN115770226B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 一种非布司他片及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115770226A true CN115770226A (zh) | 2023-03-10 |
CN115770226B CN115770226B (zh) | 2024-06-25 |
Family
ID=85389823
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211347162.3A Active CN115770226B (zh) | 2022-10-31 | 2022-10-31 | 一种非布司他片及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115770226B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101474175A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法 |
CN101781270A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高纯度的非布司他及其制备方法 |
CN101780073A (zh) * | 2009-01-21 | 2010-07-21 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 非布司他分散片药物及其制备方法 |
EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
CN112336694A (zh) * | 2019-08-07 | 2021-02-09 | 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 | 一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法 |
WO2021197376A1 (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种非布司他片 |
CN113476421A (zh) * | 2017-12-29 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种非布司他的控释组合物及其制备方法 |
-
2022
- 2022-10-31 CN CN202211347162.3A patent/CN115770226B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101474175A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法 |
CN101781270A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种高纯度的非布司他及其制备方法 |
CN101780073A (zh) * | 2009-01-21 | 2010-07-21 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 非布司他分散片药物及其制备方法 |
EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
CN113476421A (zh) * | 2017-12-29 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种非布司他的控释组合物及其制备方法 |
CN112336694A (zh) * | 2019-08-07 | 2021-02-09 | 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 | 一种提高溶出度的非布司他片剂的制备方法 |
WO2021197376A1 (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种非布司他片 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
董煜 等: "HPLC 法测定非布司他片的有关物质", 中国药品标准, 28 June 2013 (2013-06-28), pages 182 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115770226B (zh) | 2024-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
EP3981399A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
CN114288257B (zh) | 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法 | |
US10702477B2 (en) | Afatinib-containing formulation | |
CN109662950B (zh) | 一种含有盐酸达泊西汀的药物组合物 | |
CN110420192B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法 | |
CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
CN109674754B (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂 | |
CN109771386B (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛片剂及其制备方法 | |
CN107753455B (zh) | 一种含有咪达那新的片剂及其制备方法 | |
CN102764254B (zh) | 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法 | |
CN115770226A (zh) | 一种非布司他片及其制备方法 | |
CN107865826B (zh) | 一种e构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体 | |
CN115137705A (zh) | 一种吲哚布芬片 | |
CN112691084B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
CN104840460A (zh) | 一种含有缬沙坦和氨氯地平的药物组合物 | |
CN109200027B (zh) | 一种艾瑞昔布片剂及其制备方法 | |
CN107550881B (zh) | 一种非洛地平缓释片及其制备工艺 | |
KR102015516B1 (ko) | 안정성이 개선된 습식과립 정제 및 이의 제조방법 | |
CN112618508A (zh) | 一种稳定无定型的枸橼酸西地那非片及其生产工艺 | |
CN115887393B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 | |
CN112999176B (zh) | 一种阿昔替尼片剂 | |
CN114099506B (zh) | 一种含有索拉非尼的药物组合物 | |
CN108619106B (zh) | 缓慢释放的他克莫司药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant |