CN107823160A - 一种用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法，其制备配方按成型制剂重量份计，包含40份别嘌醇、8份苯溴马隆、4‑20份聚乙二醇6000、4‑24份二氧化硅、0‑20份微晶纤维素、4‑24份羧甲淀粉钠、2‑8份聚维酮K30和1‑4份硬脂酸镁；其制备过程采用10‑200份浓度为30‑95%的乙醇作为固体分散体的制备溶剂和10‑80份浓度为0‑75%的乙醇作为颗粒的制备溶剂；其制备方法采用聚乙二醇6000和二氧化硅分别作为固体分散体的载体和分散剂，所制备的固体分散体再与其他成分混合、制粒、压片，制备成素片。具有与原研制剂相似性、与原研制剂在质量和疗效上一致性的优点。

Description

一种用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法。
背景技术
痛风是因体内嘌呤代谢的最终产物尿酸过剩，致使血尿酸增高及尿酸盐结晶在关节和组织沉积而引起的一组综合征，其原因主要为尿酸氧化酶（或尿酸酶）的缺乏使尿酸不能被氧化而增多；亦可因肾脏功能不全使尿酸排泄减少，两者均可造成高尿酸血症。
抗高尿酸血症类药物主要包括抑制尿酸生成药（如别嘌醇、非布索坦）和促进尿酸排出药（如苯溴马隆和丙磺舒）。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，是目前抑制尿酸合成的常用药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。苯溴马隆主要抑制肾小管对尿酸的重吸收而达到降低高尿酸血症和组织中尿酸结晶的沉着，亦可促进尿酸结晶的重新溶解。故采用别嘌醇和苯溴马隆组成复方制剂，适应不同类型病理性血尿酸升高（高尿酸血症），控制饮食而不能降低者。同时适用于因尿酸升高而引起的临床并发症，特别是有症状的痛风，以及各种可致血尿酸升高的疾病（继发性高尿酸血症）。
别嘌醇和苯溴马隆组成复方制剂主要技术难点在于如何提高苯溴马隆的生物利用度。别嘌醇和苯溴马隆组成复方制剂为复方别嘌醇片，原研厂家为德国麦克乐制药公司（Merckle GMBH）研究上市的抗痛风药物，商品名为通益风宁本产品已经经国家批准准予进口。德国麦克乐制药公司生产的复方别嘌醇片工艺保密且技术难度大，故仿制厂家较少，主要原因在于无法解决好苯溴马隆的溶出问题。
目前提高难溶性药物的方法主要有把原料微粉化、制成固体分散体、采用环糊精包合、添加表面活性剂、改变粘合剂等，其中制成固体分散体是目前药物递送系统（DDS）应用比较常用的制备方法。
固体分散体系指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散物。药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散，这种分散技术称为固体分散技术。固体分散体作为制剂的中间体，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等多种剂型。
固体分散体根据药物的分散状态，将固体分散体分为以下几类：低共熔混合物：药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物；固态溶液：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，为均相体系；共沉淀物：是由药物与载体材料以适当比例混合，形成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固熔体。
固体分散体的特点：
1）、利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；
2）、当采用水溶性载体制成固体分散体时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可以大大加快药物的溶出，提高药物的生物利用度；
3）、当采用难溶性载体制备固体分散体时，可以达到缓释作用改善药物的生物利用度；
4）、当采用肠溶性载体制备固体分散体时可以控制药物仅在肠中释放；
5）、固体分散体存在的主要问题是不够稳定，久贮会发生老化现象。
发明内容
本发明的目的是提供一种与原研制剂具有相似性、在质量和疗效上具有一致性的用于抗痛风的固体分散制剂及其制备方法。
本发明，一种用于抗痛风的固体分散制剂，其制备配方按成型制剂重量份计，包含40份别嘌醇、8份苯溴马隆、4-20份聚乙二醇6000、4-24份二氧化硅、0-20份微晶纤维素、4-24份羧甲淀粉钠、2-8份聚维酮K30和1-4份硬脂酸镁。
本发明的制备方法，物料按重量份计，包括：
a）、固体分散体制备：采用10-200份浓度为30-95%的乙醇作为固体分散体的制备溶剂，将8份苯溴马隆、4-20份聚乙二醇6000和乙醇混合搅拌溶解或/和加热溶解，蒸干或烘干，除去乙醇，粉碎，然后和4-24份二氧化硅混合均匀，得固体分散体；
b）、制浆：采用10-80份浓度为0-75%的乙醇作为颗粒的制备溶剂，把2-8份聚维酮K30溶解于乙醇中，得颗粒制备用浆；
c）、颗粒制备：把所制备的固体分散体和40份别嘌醇、0-20份微晶纤维素、4-24份羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入所制备的颗粒制备用浆，混合均匀，制湿软材，烘干，整粒，得干颗粒；
d）、素片制备：将所制备的干颗粒，加入1-4份硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片。
本发明，制浆采用的颗粒的制备溶剂：0-75%的乙醇，其下限值不包括0；当下限值为0时，以水作为颗粒的制备溶剂。
本发明，采用聚乙二醇6000和二氧化硅分别作为固体分散体的载体和分散剂。
本发明，所制备的制剂与原研制剂具有相似性，所制备的制剂与原研制剂在质量和疗效上具有一致性。
具体实施方式
实施例1，配方1-3：
其制备方法：
a）、固体分散体制备：采用30%乙醇作为固体分散体的制备溶剂，将苯溴马隆、聚乙二醇6000和乙醇混合搅拌溶解或/和加热溶解，蒸干或烘干，除去乙醇，粉碎，然后和二氧化硅混合均匀，得固体分散体；
b）、制浆：采用75%乙醇作为颗粒的制备溶剂，把聚维酮K30溶解于乙醇中，得颗粒制备用浆；
c）、颗粒制备：把所制备的固体分散体和别嘌醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入所制备的颗粒制备用浆，混合均匀，制湿软材，烘干，整粒，得干颗粒；
d）、素片制备：将所制备的干颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片。
实施例2，配方4-6：
其制备方法：
a）、固体分散体制备：采用95%乙醇作为固体分散体的制备溶剂，将苯溴马隆、聚乙二醇6000和乙醇混合搅拌溶解或/和加热溶解，蒸干或烘干，除去乙醇，粉碎，然后和二氧化硅混合均匀，得固体分散体；
b）、制浆：采用水作为颗粒的制备溶剂，把聚维酮K30溶解于乙醇中，得颗粒制备用浆；
c）、颗粒制备：把所制备的固体分散体和别嘌醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入所制备的颗粒制备用浆，混合均匀，制湿软材，烘干，整粒，得干颗粒；
d）、素片制备：将所制备的干颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片。
对实施例1和实施例2所制备的素片和原研制剂进行溶出度比较，以观察本发明制备制剂在质量和疗效于原研制剂的一致性情况。
一致性评价溶出溶剂的选择：分别选择pH5.5、6.5、7.5、8.5、9.5不同值溶剂作为一致性评价溶出介质。
溶出度相似因子（f2）计算公式：
溶出度相似因子方法说明：Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。f2的值的范围在0-100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。
判断标准：FDA与EMEA规定，若受试与参比制剂的溶出曲线间的在四种溶出介质中主药的f2皆大于50时，则判断仿制制剂和原研制剂具有相似性。
f2因子的应用条件及注意事项：
1）、在进行原研制剂与仿制制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，除0时外，选择3点以上，即n≥3；
2）、f2计算公式只适用于仿制制剂与原研制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上；
3）、仿制制剂与原研制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，仿制制剂或原研制剂的药物累积释放度过高的溶出度取样点不应过多，否则，将会给判定结果带来误差；
4）、f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%；
5）、原研制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时，仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上，则判断两者相似。
实施例1和实施例2所制备的素片和原研制剂进行溶出度比较，结果如下表所示：
从溶出度比较结果可以看出，采用本发明制备工艺所制备的制剂和原研制剂具有相似性，在质量和疗效上和原研制剂具有一致性。

Claims (2)

1.一种用于抗痛风的固体分散制剂，其制备配方按成型制剂重量份计，包含40份别嘌醇、8份苯溴马隆、4-20份聚乙二醇6000、4-24份二氧化硅、0-20份微晶纤维素、4-24份羧甲淀粉钠、2-8份聚维酮K30和1-4份硬脂酸镁。
2.一种用于抗痛风的固体分散制剂的制备方法，其特征在于，物料按重量份计，包括：
a）、固体分散体制备：采用10-200份浓度为30-95%的乙醇作为固体分散体的制备溶剂，将8份苯溴马隆、4-20份聚乙二醇6000和乙醇混合搅拌溶解或/和加热溶解，蒸干或烘干，除去乙醇，粉碎，然后和4-24份二氧化硅混合均匀，得固体分散体；
b）、制浆：采用10-80份浓度为0-75%的乙醇作为颗粒的制备溶剂，把2-8份聚维酮K30溶解于乙醇中，得颗粒制备用浆；
c）、颗粒制备：把所制备的固体分散体和40份别嘌醇、0-20份微晶纤维素、4-24份羧甲淀粉钠混合均匀，然后加入所制备的颗粒制备用浆，混合均匀，制湿软材，烘干，整粒，得干颗粒；
d）、素片制备：将所制备的干颗粒，加入1-4份硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片。
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