CN104173303B - 一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有利奈唑胺片的组合物，由甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸、聚乙二醇、吐温80、交联聚维酮、二氧化硅组成；本发明还公开了一种制备利奈唑胺组合物的方法，采用无溶剂喷雾制粒、乙二醇表面修饰后，解决了制备工艺过程中利奈唑胺晶型Ⅳ容易转变晶型从而产生杂质等问题的技术缺陷。本发明公开的利奈唑胺组合物，特别是利奈唑胺片质量稳定、溶出度好；所公开的制方法操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

Description

一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种利奈唑胺(linezolid)片及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺，人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5-4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4-16毫克/升。

利奈唑胺是一种多晶型化合物，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。

在制备含有晶型Ⅳ的利奈唑胺片过程中容易遇到的问题有：

1、利奈唑胺晶型Ⅳ易转变为利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等溶剂时更易发生此转变，因此导致片剂不稳定从而产生杂质。药物的不同晶型形态也会影响药品的生物利用度、安全性等。

2、利奈唑胺晶型Ⅳ在制备片剂的过程中可压性较差，裂片发生率高，脆碎度难以达到《中国药典》(2010年版)要求。这是由于该型晶体为不规则的片状，晶体的流动性较差所致。

3、Ⅳ晶型原料有非常强的疏水性且规格大(600mg)，溶出度差，如果采用亲水辅料大量稀释，则总规格会非常大，服用不便，患者依从性差。

由于以上问题的存在，获得晶型稳定、溶出快且片剂脆碎度符合药典要求的利奈唑胺片相对较难。

专利CN200680026281.1采用干法制粒后压片、粉末直接压片或原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片等方法制备利奈唑胺片。然而，干法制粒后压片和粉末直接压片等方法，虽可防止利奈唑胺接触到溶剂后晶型转变，但制剂过程中粉尘易飞扬，造成原料浪费、环境污染等问题；更严重的是物料可压性差，导致裂片、碎片等问题严重，难以得到符合药典要求的片剂。同时，原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片的方法，在制剂过程中物料不可避免地与异丙醇接触，导致利奈唑胺晶型Ⅳ不同程度地转变为晶型Ⅱ，得到的片剂仍然存在利奈唑胺晶型不稳定的问题。

专利CN 201110207573.8采用了使用低熔点蜡质材料溶解后与利奈唑胺混匀的方法。然而，一般来说使用该方法，熔融辅料用量为主药的2倍左右较为合适，因此，比较适合主药用量较少的处方。而利奈唑胺的处方量非常大，达到了600mg，因此，不适合这种方法。

因此，提供一种晶型稳定、溶出度高且不裂片的利奈唑胺片十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中利奈唑胺容易转变晶型、可压性差、崩解速度慢等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、溶出度好、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种稳定的、载药量大、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺组合物，具体的说为片剂及其制备方法。

针对利奈唑胺晶型Ⅳ易转变为利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等溶剂时更易发生此转变的难题，制粒工艺采用无溶剂喷雾制粒。

针对利奈唑胺晶型Ⅳ在制备片剂的过程中可压性较差，裂片发生率高，脆碎度难以达到《中国药典》(2010年版)要求的难题，设计方案将利奈唑胺用聚乙二醇表面修饰后，提高原料药的可压性后再压片，解决了裂片的问题。

针对本品IV晶型原料有非常强的疏水性且规格大(600mg)，但要求用较少量辅料解决快速溶出的难题，采用与水溶性辅料甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起粉碎增加原料表面亲水性，选择适量的亲水性辅料聚乙二醇包裹于原料药表面也提高了原料药的溶解速度和片剂的崩解速度。

本发明提供了一种利奈唑胺Ⅳ晶型片的处方，由利奈唑胺Ⅳ晶型，甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸、聚乙二醇、吐温80、交联聚维酮、二氧化硅组成；以质量计，其中利奈唑胺为1份，甘露醇为0.03-0.05份，优选0.04份；碳酸氢钠为0.013-0.025份，优选0.017份；无水枸橼酸为0.013-0.025份，优选0.017份；聚乙二醇为0.1-0.25份；吐温80为0.01-0.025份；交联聚维酮为0.05-0.07份；二氧化硅为0.008-0.017份。

本发明还提供了一种利奈唑胺Ⅳ晶型片的制备方法。该方法(1)将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径：D90小于40μm，优选粒径D90小于30μm；(2)先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，同时以5-11g/min(优选8g/min)的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒；(3)然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

上述片剂可以以常规方法包衣。

本发明的技术效果主要体现在：

1、未使用任何有机溶剂或水，避免了利奈唑胺遇水或溶剂转晶造成有关物质增加的问题，产品放置6个月实验结果显示，有关物质未明显增加；

2、聚乙二醇表面修饰后，制备过程中未出现裂片现象，脆碎度也符合药典要求；

3、采用与水溶性辅料甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起粉碎增加原料表面亲水性，使得容初速度非常迅速，同时，因控制了碳酸氢钠、无水枸橼酸的量，服用后也不会产生不适感，整个处方用量未超过0.8g，大大提高了患者的依从性；

4、生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

具体实施例

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实例1：

处方(1000片)

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于30μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度45-55℃，同时以8-12g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

实例2：

处方(1000片)

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于40μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度50-60℃，同时以5-8g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

实例3：

处方(1000片)

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于30μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度45-55℃，同时以11-14g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

实例4：

处方(1000片)

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于30μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度45-55℃，同时以11-14g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

实例5：

处方(1000片)

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于30μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度45-55℃，同时以11-14g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片。

实施例6：

处方

工艺：

将利奈唑胺原料与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化至适宜粒径(D90小于30μm)。

先将聚乙二醇4000加热至熔融(65℃±5℃)，加入吐温80并搅拌均匀，保温。再将上述微粉化混合物放入流化床中流化，进风口温度45-55℃，同时以8-12g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒。然后外加交联聚维酮XL和二氧化硅，混合均匀后压片，得素片。

取素片，包衣两次，第一次采用包衣层1增重约1％，第二次采用包衣层2增重1％-2％，即得。

实施例6

实施例1产品6个月保藏条件：温度25℃，湿度60％。

照《中国药典》2010年版二部附录ⅩG检查脆碎度。照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定含量、有关物质及溶出度。

从上面的实验结果可以看到：

1、聚乙二醇表面修饰后，实施例1-6的制备过程中均未出现裂片现象，脆碎度全部符合药典要求；

2、因未使用任何有机溶剂或水，避免了利奈唑胺遇水或溶剂转晶造成有关物质增加的问题，放置6个月产品质量稳定、有关物质未明显增加；

3、采用与水溶性辅料甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起粉碎增加原料表面亲水性，使得容初速度非常迅速；同时，碳酸氢钠、无水枸橼酸的量也是很重要的因素，量多了遇到水反应时会有灼烧感，量太少会影响溶出速度，经试验证明，利奈唑胺为1份时，碳酸氢钠为0.013-0.025份，无水枸橼酸为0.013-0.025份最为合适。

Claims (8)

1.一种含有利奈唑胺的组合物，由利奈唑胺，甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸、聚乙二醇、吐温80、交联聚维酮、二氧化硅组成；

以质量计，其中利奈唑胺为1份，甘露醇为0.03-0.05份，碳酸氢钠为0.013-0.025份，无水枸橼酸为0.013-0.025份，聚乙二醇为0.1-0.25份，吐温80为0.01-0.025份，交联聚维酮为0.05-0.07份，二氧化硅为0.008-0.017份；

其中所述的组合物为片剂；

其中所述的利奈唑胺为Ⅳ晶型；

其中所述的利奈唑胺组合物依以下方法制备得到：

(1)将利奈唑胺与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化，控制粒径D90小于40μm，得混合物；

(2)先将聚乙二醇加热至熔融，加入吐温80并搅拌均匀，保温；再将上述混合物放入流化床中流化，同时以5-11g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒；

(3)上述无溶剂喷雾颗粒加入交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀后压片。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述甘露醇为0.04份。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述碳酸氢钠为0.017份。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述无水枸橼酸为0.017份。

5.一种制备权利要求1所述组合物的方法，其特征在于，

(1)将利奈唑胺与甘露醇、碳酸氢钠、无水枸橼酸一起微粉化，控制粒径D90小于40μm，得混合物；

(2)先将聚乙二醇加热至熔融，加入吐温80并搅拌均匀，保温；再将上述混合物放入流化床中流化，同时以5-11g/min的速度顶喷入上述熔融液，制得无溶剂喷雾颗粒；

(3)上述无溶剂喷雾颗粒加入交联聚维酮和二氧化硅，混合均匀后压片。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述粒径D90小于30μm。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述顶喷速度为8g/min。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于压片后以常规方法包衣。