CN103099792A

CN103099792A - 一种高载药量、体外快速溶出的iv晶型利奈唑胺片的制备方法

Info

Publication number: CN103099792A
Application number: CN2012105256180A
Authority: CN
Inventors: 蒲洪; 林树; 李长生; 欧世荣; 张西彪
Original assignee: CHENGDU XINJIE HI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: CHENGDU XINJIE HI-TECH DEVELOPMENT CO., LTD.
Priority date: 2012-12-10
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2013-05-15
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: CN103099792B

Abstract

本发明公开了一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步骤。本发明采用玉米淀粉和二氧化硅相互配合，能够实现在硬度30kg以上的片剂快速崩开，能够实现与参照药品体外溶出相似度在50-100范围和高载药量。

Description

一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

利奈唑胺，人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌）、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5～4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4～16毫克/升。

CN1208058公开了一种采用利奈唑胺II晶型的原料制成高载药量和优异的生物利用度的压缩片剂的方法。

CN101262853A公开了一种利奈唑胺IV晶型的药物组合物，保护IV晶型的稳定性。但经申请人验证后，如果按申报规格600mg的利奈唑胺片，申请中提供的处方根本无法实现快速崩开；原因是IV晶型原料有非常强的疏水性，提供的配方成分无法做到与品牌制剂（辉瑞公司）按FDA溶出方法，在4种溶剂中的溶出曲线相似度在50-100范围内。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：

一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，包括如下步骤：

1、将利奈唑胺Ⅳ晶型原料过80目；玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮过100目筛，备用；

2、将步骤1后处理的原料、二氧化硅置多向运动混合机中混合，收集物料；

3、将步骤2所得的混合后物料置槽型混合机中，启动搅拌后，加入适量有机溶剂制成软材；

4、将步骤3得到的软材置摇摆制粒机中，开机制粒并收集湿颗粒；

5、将湿颗粒置电加热干燥箱中干燥，然后整粒；

6、整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，置多向运动混合机中，混合；

7、将步骤6得到物料压片。

在本发明中，利奈唑胺片采用的是高载药量，其中利奈唑胺为600mg，每片总重约750-1000mg，优选为830-850mg。根据生产需要，可以适当调整片剂处方中其它原料的组成。例如，玉米淀粉的含量为5-250 mg，优选50-100 mg；羟丙纤维素10-100 mg，优选10-50 mg；羧甲淀粉钠20-150 mg，优选为50-100 mg；微晶纤维素20-150 mg，优选为50-100 mg；聚维酮5-20 mg，优选为10-20mg；二氧化硅 10-50 mg；优选10-20 mg；硬脂酸镁5-20 mg，优选5-10 mg。

在本发明中，采用的羟丙纤维素优选为低取代羟丙纤维素；采用的聚维酮包括但不限于PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90，优选为PVP K25、PVP K30，最优选PVP K30；采用的二氧化硅为微粉硅胶形式，优选粒径在75微米以内。

在一个典型的实例中，利奈唑胺为600mg，玉米淀粉为52mg，低取代羟丙纤维素为30 mg，羧甲淀粉钠为50 mg，微晶纤维素为50 mg，聚维酮K₃₀ 为10 mg，二氧化硅为20 mg，硬脂酸镁为8 mg。

进一步的，在本发明中，步骤2控制混合时间为20-40分钟，优选为20分钟。

本发明步骤3加入的有机溶剂为异丙醇，异丙醇的加入量以软材达到握之成团，触之即散为准。

本发明步骤4中所述摇摆制粒机中装有20-60目筛，优选24目筛，以控制制得颗粒的粒径大小。

本发明步骤5中所述干燥是在50-60℃进行，干燥时间为1.5-3小时；所述整粒是指将干燥后的颗粒过20目筛。

本发明步骤5中所述混合的时间为5-10分钟，一般优选5分钟。

作为优选，在本发明的方法中，压片步骤之前还可以设置一个中控步骤，通过该步骤控制压片的物料中利奈唑胺含量为：69.5%~76.8%；水分:1.5%~4.0%。

此外，在本发明的方法中，还可以包括一个包衣步骤，按素片包衣总重4%准备白色薄膜包衣预混剂，配制成质量浓度12%的水溶剂，按常规薄膜包衣工艺进行包衣，片温控制在40℃~50℃。

本发明的有益效果在于：

1、采用玉米淀粉和二氧化硅相互配合，能够实现在硬度30kg以上的片剂快速崩开；

2、采用片剂配方能够实现与参照药品（Ⅱ晶型）体外溶出相似度在50-100范围；

3、采用片剂配方能够实现高载药量。

附图说明

图1为本发明实施例中片剂的溶出曲线图。

图2为本发明中Ⅳ晶型利奈唑胺XRD谱图，其中峰值数据如下：

d=6.5311，2T=13.547；

d=5.9252，2T=14.939；

d=5.7896，2T=15.291；

d=4.9638，2T=17.854；

d=4.8653，2T=18.219；

d=4.7044，2T=18.848；

d=4.4475，2T=19.947；

d=4.2554，2T=20.857；

d=3.9816，2T=22.310；

d=3.9250，2T=22.625；

d=3.8736，2T=22.940；

d=3.4899，2T=25.502；

d=3.3061，2T=26.946；

d=3.2064，2T=27.801；

d=3.1455，2T=28.350；

d=2.9950，2T=29.806；

d=2.6922，2T=33.251；

d=2.6646，2T=33.605；

d=2.6237，2T=34.146；

d=2.3712，2T=37.912；

d=2.2967，2T=39.192；

d=2.2803，2T=39.483；

d=2.2571，2T=39.909；

d=2.1619，2T=41.746；

d=1.9985，2T=45.342；

d=1.9125，2T=47.501；

d=1.8399，2T=49.499。

具体实施方式

处方

1

2

3

4

5

6

7

利奈唑胺

600mg

600 mg

600

600mg

玉米淀粉

5mg

50 mg

100mg

250mg

20 mg

55mg

52mg

低取代羟丙纤维素

10mg

40 mg

50mg

10mg

100mg

50mg

30mg

微晶纤维素

20mg

30 mg

60mg

50 mg

80 mg

150mg

50mg

羧甲淀粉钠

20mg

50 mg

100mg

30 mg

150mg

50mg

聚维酮K30

20mg

10 mg

5mg

5 mg

10 mg

20mg

10mg

二氧化硅

50mg

20 mg

10mg

20mg

硬脂酸镁

5mg

20mg

10mg

8mg

异丙醇

适量

包衣预混粉

约20mg

实施例1

按处方1称取原辅料按如下生产工艺进行实施：

1.将利奈唑胺过80目；玉米淀粉、羟丙纤维素（低取代）、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮K30过100目筛，备用。

2.按处方指令称取利奈唑胺、玉米淀粉、羟丙纤维素（低取代）、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮K₃₀，二氧化硅，硬脂酸镁物料，备用。

3. 将利奈唑胺、玉米淀粉、羟丙纤维素（低取代）、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮K30、二氧化硅置多向运动混合机中，混合20分钟，收集物料。

4.将混合后的物料置槽型混合机中，启动搅拌后，加入异丙醇溶液适量制软材，根据软材情况，可以补加异丙醇至符合制粒要求的软材。

5.将符合制粒要求的软材置装有24目筛的摇摆制粒机中，开机制粒并收集湿颗粒。

6.将湿颗粒置电加热干燥箱中，在50~60℃进行干燥1.5~3小时。

7.干燥后的颗粒用20目筛整粒。

6.整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，置多向运动混合机中，混合5分钟。

7.中控。利奈唑胺含量为：69.5~76.8%；水分:1.5%~4.0%。

8.压片（异型冲模）。压片过程中检查片剂崩解情况、硬度、脆碎度、片重差异。

9.包衣。按素片包衣总重4%准备白色薄膜包衣预混剂，配制成12%浓度（水溶剂），按常规薄膜包衣工艺进行包衣（片温：40℃~50℃）。

10.包装。

11.检验。

其他处方均按实施例1进行生产。

实施例2 溶出度测定

方法：

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以pH6.8磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾129.6g和磷酸氢二钾147.6g，加水溶解并稀释至2000ml，作为贮备液。取贮备液50ml，用水稀释至900ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。30分钟时，取溶液10ml，滤过，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，用pH6.8磷酸盐缓冲液制成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照可见-紫外分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在251nm的波长处分别测定吸光度，按对照品比较法计算每片的溶出量，限度为标示量的85%，应符合规定。

片剂评价指标及数据：

处方	1	2	3	4	5	6	7
								外观	白色异形片	白色异形片	白色异形片	白色异形片	白色异形片	白色异形片	白色异形片
崩解时限	7′45″	7′23″	7′05″	6′45″	5′55″	5′23″	5′43″
								硬度	31.0kg	33.4kg	32.1kg	30.9kg	30.7kg	31.9kg	30.7kg
脆碎度	0.4%	0.3%	0.6%	0.4%	0.7%	0.6%	0.5%
								溶出度	97.4%	96.8%	95.7%	96.5%	97.8%	98.8%	97.5%

溶出曲线：

处方	5min	10 min	20 min	30 min	45 min
						处方1	74.8%	95.6%	103.1%	104.8%	106.6%
处方2	77.2%	90.5%	96.7%	101.9%	103.1%
						处方3	77.4%	92.3%	95.8%	101.9%	104.1%
处方4	75.9%	93%	99.8%	101.2%	104.1%
						处方5	79.8%	97%	96.9%	95.6%	97.9%
处方6	85.8%	95.8%	94.8%	93.5%	95.1%
						处方7	93.5%	99.5%	100.5%	101.2%	100.2%
参比药品（RLD）	84.6%	92.7%	94.9%	97.6%	98.4%

Claims

1.一种高载药量、体外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的制备方法，包括如下步骤：

1）将利奈唑胺Ⅳ晶型原料过80目；玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮过100目筛，备用；

2）将步骤1后处理的原辅料、二氧化硅置多向运动混合机中混合，收集物料；

3）将步骤2所得的混合后物料置槽型混合机中，启动搅拌后，加入适量有机溶剂制成软材；

4）将步骤3得到的软材置摇摆制粒机中，开机制粒并收集湿颗粒；

5）将湿颗粒置电加热干燥箱中干燥，然后整粒；

6）整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，置多向运动混合机中，混合；

7）将步骤6得到物料压片；

其中所述片剂中利奈唑胺Ⅳ晶型含量为600 mg/每片。

2、如权利要求1所述的制备方法，其中所述片剂中每片玉米淀粉的含量为5-250 mg，优选50-100 mg；羟丙纤维素10-100 mg，优选10-50 mg；羧甲淀粉钠20-150 mg，优选为50-100 mg；微晶纤维素20-150 mg，优选为50-100 mg；聚维酮5-20 mg，优选为10-20mg；二氧化硅 10-50 mg；优选10-20 mg；硬脂酸镁5-20 mg，优选5-10 mg。

3、如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述羟丙纤维素优选为低取代羟丙纤维素；所述聚维酮优选为PVP K25、PVP K30，最优选PVP K30；所述二氧化硅为微粉硅胶形式，优选粒径在75 微米以内。

4、如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中步骤2控制混合时间为20-40分钟，优选为20分钟。

5、如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中步骤3所述有机溶剂为异丙醇。

6、如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其中步骤4所述摇摆制粒机中装有20-60目筛，优选24目筛，以控制制得颗粒的粒径大小。

7、如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中步骤5中所述干燥是在50-60℃进行，干燥时间为1.5-3小时；所述整粒是指将干燥后的颗粒过20目筛；所述混合的时间为5-10分钟，优选5分钟。

8、如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中压片步骤之前设置一个中控步骤，通过该步骤控制压片的物料中利奈唑胺含量为：69.5%~76.8%；水分:1.5%~4.0%。

9、如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其中压片步骤之后设置包衣步骤，按素片包衣总重4%准备白色薄膜包衣预混剂，配制成质量浓度12%的水溶剂，按常规薄膜包衣工艺进行包衣，片温控制在40℃~50℃。