CN104622831A - 一种口服片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服片剂及其制备方法。具体而言，本发明的片剂含有如通式（I）所示的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。本发明的口服片剂可提供高药剂负载量，能够使药物在较短的时间内释放，保证了药物快速溶出。本发明中的片剂制备方法通过滚筒压实步骤，在压实之后组合进行至少一次筛分步骤获得，制备含有式（I）的化合物的中间体，进一步再经压片、包衣制得。

Description

一种口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种利奈唑胺口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

本发明涉及一种可高药剂含量且不使用乳糖的片剂配方，利奈唑胺是本领域技术人员熟知的革兰氏阳性抗菌剂，参见美国专利5,688,792、5,529,998、5,547,950、5,627,181、5,700,799、5,843,967、5,792,765、5,684,023、5,861,413、5,827,857、5,869,659、5,698,574、5,968,962和5,981,528。利奈唑胺（1inezolid，商品名Zyvox）是由美国Pharmacia&Upjohn公司（后被辉瑞公司收购）研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。

本领域技术人员熟知各种片剂配方，它们含有淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他组分，利奈唑胺本身在片剂中存在溶出度差，原料有凝胶化的缺陷，导致利奈唑胺通过常规片剂处方难以达到预定的溶出效果，进而导致药物的生物利用度较差，无法满足给药效果的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可提供高药剂负载量，能够使药物在较短的时间内释放，保证药物快速溶出的药物制剂。

本发明的口服片剂含有如通式（I）所示的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，所述片剂中还包含泡腾剂、赋形剂和水溶性聚合物粘合剂。

所述赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和/或磷酸氢钙，优选微晶纤维素和预胶化淀粉，更优选微晶纤维素。

所述水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基纤维、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇中的一种或多种。

所述片剂中式（I）的化合物的含量为40-90重量%，优选50-80重量%，泡腾剂的含量为1-10重量%，优选2-8重量%。

所述片剂中含有200-600mg，优选400-600mg式（I）的化合物。

所述片剂中赋形剂的含量为10-30重量%，水溶性聚合物粘合剂的含量为0.8-5重量%。优选的，其中赋形剂优选微晶纤维素，更优选的，微晶纤维素的含量为15-25重量%，特别优选18-25重量%。

所述片剂中式（I）的化合物、泡腾剂、赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的重量比为50-80:1-10:10-30:0.8-5。

进一步优选的，所述片剂包含50-80重量%的式（I）的化合物、1-10重量%的泡腾剂、10-30重量%的赋形剂、0.8-5重量%的水溶性聚合物粘合剂和0.5%-10重量%的润滑剂。

所述片剂中式（I）的化合物、泡腾剂、赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的重量比为50-80:2-8:15-28:0.8-5。

特别优选的，所述片剂包含50-80重量%的式（I）的化合物、2-8重量%的泡腾剂、15-28重量%的赋形剂、0.8-5重量%的水溶性聚合物粘合剂和0.8%-10重量%的润滑剂。

本发明的目的还在于提供一种所述口服片剂的制备方法，通过滚筒压实步骤，在压实之后组合进行至少一次筛分步骤获得，制备含有式（I）的化合物的中间体，进一步再经压片、包衣制得。

本专利发明人通过大量实验，惊奇地发现，突破常规的利奈唑胺片剂处方组成，通过添加泡腾剂使制剂实现了高药剂负载量，能够使药物在较短的时间内释放，保证药物快速溶出。进一步地，众所周知的是，片剂中加入泡腾剂后将会导致制剂的稳定性变差，尤其在湿度较大的环境中，药物的稳定性面临极大挑战。发明人通过筛选搭配制剂的处方组成和各组分的用量，获得了稳定效果优异的利奈唑胺片剂。

附图说明

图1是对比实施例溶出度曲线；

图2是实施例1-4的溶出度曲线；

图3是实施例5-10的溶出度曲线；

图4是实施例11-14的溶出度曲线。

具体实施方式

为了更加详细的说明本发明，给出下述制备实例，并具体说明本发明的内容。但本发明的范围并非限定于此。

制备例1：

A.含有600mg利奈唑胺的薄膜包衣片剂（实施例1）依次制备含有下述成分的颗粒、未包衣片剂和薄膜衣片剂。以下说明中括号内所示的加入量是对实施例1所示处方的举例说明。根据所述制备方法，其它实施例可采用相同的方法进行制备，不同之处在于需要根据处方不同改变加入量。

B.制备方法

(1)制粒：将利奈唑胺(60g)，微晶纤维素(10.2g)，微粉硅胶(0.4g)，碳酸氢钠(2.4g)，DL-酒石酸(2.4g)、羟丙基纤维素(1.2g)、交联羧甲基纤维素钠(2.4g)和硬脂酸镁(0.2g)混合均匀，挤压成条，筛分出20-60目颗粒，加入硬脂酸镁(0.8g)，混合均匀。

(2)压片：上述(1)制备的用于压片的颗粒压片得到片剂。

冲尺寸：17*8mm

压片压力：10KN

(3)包衣：将上述(2)制备的未包衣片剂进行包衣，将包衣增重控制在2-3%。

C.质量评测

根据美国FDA公布的溶出试验方法对本发明制备的制剂进行溶出试验。测定条件如下所述。

溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液900ml

溶出方法：桨法，50rpm

溶出度评价方法：30min累积溶出度限度为85%。

表1.素片的处方（规格：0.6g）

表2.包衣片处方（规格：0.6g）

表3.溶出度结果

从溶出度结果看，对比实施例1在30分钟溶出度为80%，对比实施例2在30分钟溶出度为83%，均不符合溶出度大于85%的要求。实施例1-4在30分钟的溶出度均在90%，高于溶出度大于85%的要求。

制备例2：

表4.素片处方（规格：0.6g）

制备方式同制备例1。

表5.样品中控结果

从中控结果可知，微晶纤维素用量在10-30%范围内相关指标均符合要求，泡腾剂用量在2-8范围内相关指标均符合要求。

制备例3：

表6.素片处方

制备方式同制备例1。

表7.样品中控结果

将本品按照稳定性研究指导原则，考察其在加速和长期稳定性，结果显示本品具有优良的稳定性，具体数据如下：

表8.加速稳定性数据

表9.长期稳定性数据

结果可肯定的是，根据本发明公开的方法制备的利奈唑胺片0.4g和0.6g包衣片显示速溶性，并且具有优良的稳定性。

Claims (8)

1.一种口服片剂，所述片剂含有如通式（I）所示的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，其特征在于，所述片剂中还包含泡腾剂、赋形剂和水溶性聚合物粘合剂。

2.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和/或磷酸氢钙，优选微晶纤维素和预胶化淀粉，更优选微晶纤维素。

3.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基纤维、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂中式（I）的化合物的含量为40-90重量%，优选为50-80重量%，泡腾剂的含量为1-10重量%，优选2-8重量%。

5.根据权利要求4所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂中含有200-600mg，优选400-600mg式（I）的化合物。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂中赋形剂的含量为10-30重量%，水溶性聚合物粘合剂含量为0.8-5重量%。

7.根据权利要求6所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂中式（I）的化合物、泡腾剂、赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的重量比为50-80:1-10:10-30:0.8-5。

8.一种根据上述任一项权利要求所述的口服片剂的制备方法，通过滚筒压实步骤，在压实之后组合进行至少一次筛分步骤获得，制备含有式（I）的化合物的中间体，进一步再经压片、包衣制得。