CN101262853A - 包括利奈唑胺晶型iv的稳定的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种制剂包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，和治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，包括给药所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物。

Description

包括利奈唑胺晶型IV的稳定的药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年7月20日申请的美国临时申请no.60/701,438的利益，将其内容特别地引入本文。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。
本发明涉及一种包含利奈唑胺晶型IV的药物组合物，所述利奈唑胺晶型IV基本上不会重排成利奈唑胺晶型II。
本发明涉及一种制剂利奈唑胺以提供包括利奈唑胺的药物组合物的方法，其中所述利奈唑胺为基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV，和抑制利奈唑胺晶型IV互变成利奈唑胺晶型II的方法，其中制备方法为将通常引起这种互变的一种，固体药物组合物和稳定的固体药物组合物，所述固体药物组合物包含基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV，所述稳定的固体药物组合物包含随时间基本上不会转变成利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV，治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者一种固体药物组合物，所述药物组合物包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV，及治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者包括利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物。
背景技术
利奈唑胺，化学名称为N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，具有如下化学结构：
Figure A20068002628100061
利奈唑胺为一种抗菌剂。
已知利奈唑胺存在多种晶型。在美国专利号US6444813和US6559305中描述了利奈唑胺晶型II。利奈唑胺晶型II的特征在于其X射线粉末衍射图案和IR峰。利奈唑胺晶型II的特征在于X射线粉末衍射图案具有下述峰：
Figure A20068002628100071
据报道利奈唑胺晶型II可以通过在多种溶剂中结晶获得，所述溶剂包括水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、甲苯和二甲苯。
在WO 2005/035530中描述了另一种利奈唑胺的形式，称为利奈唑胺晶型IV(命名为晶型III)，其特征在于X射线粉末衍射图案具有在2θ的峰值为7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、和29.9度。例如，利奈唑胺晶型IV可以通过在高于约90℃的温度下加热形式II2至12小时获得。
在本申请的本节中引用的任何参考文献不能被解释为这些参考文献是本申请的现有技术。
发明概述
本发明涉及一种包括多晶型的(polymorphically)纯的利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂的药物组合物，及制备所述包括多晶型的纯利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法。
本发明也涉及一种包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV且的药物组合物，及用于制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法。
本发明也涉及一种包括多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂的药物组合物，及用于制备所述包括多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法。
如下提供术语“多晶型的纯的”、“多晶型的稳定的”和“基本上不含”的定义。如下所定义的，多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV的稳定性可以根据在25℃和相对湿度60％下经一段时间或在40℃和相对湿度75％下经一段时间的稳定性来定义。优选的稳定性是根据在40℃和相对湿度75％下经一段时间优选3个月来定义。优选的是所述多晶型的稳定的利奈唑胺为多晶型的纯利奈唑胺晶型IV。优选地，所述多晶型的纯利奈唑胺晶型IV基本上不含，即包含少于20％的其它利奈唑胺的多晶型物，更优选包含少于20％的利奈唑胺晶型II。根据基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV描述了本发明所有的其它实施方案，但是同样适用于其较宽的定义。
在一个实施方案中，所述药物组合物为固体。在一个实施方案中，所述药物组合物为片剂的形式。在一个实施方案中，所述药物组合物为胶囊的形式。
在一个实施方案中，所述药物组合物包括聚维酮。
在一个实施方案中，所述药物组合物基本上不含糖醇。
在一个实施方案中，所述药物组合物基本上不含甘露醇。
在一个实施方案中，所述药物组合物为通过湿法制粒制备。在另一个实施方案中，所述药物组合物为通过干法制粒制备。在另一个实施方案中，所述药物组合物为通过直接压片制备。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其包括使用制粒溶剂湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂，所述制粒溶剂选自水、异丙醇和在聚维酮的存在下的乙醇。
在一个实施方案中，所述方法涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，包括湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的赋形剂。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，包括湿法制粒利奈唑胺晶型IV与限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的赋形剂及至少一种其它赋形剂。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。
在一个实施方案中，所述药物组合物为通过干法制粒制备。在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其经由干法制粒利奈唑胺晶型IV与限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的赋形剂。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，包括干法制粒利奈唑胺晶型IV与限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的赋形剂及至少一种其它赋形剂。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。
在另一个实施方案中，所述药物组合物为通过直接压片制备。在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂以获得混合物，并且直接压片所述混合物，在一个实施方案中，所述赋形剂限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的赋形剂。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量的可药用的赋形剂及至少一种其它赋形剂以获得混合物，并且直接压制所述混合物。在一个实施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的赋形剂为聚维酮。
本发明进一步涉及治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物。在一个实施方案中，根据本发明的方法制备所述包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物。在一个实施方案中，所述对利奈唑胺反应的病症为细菌感染。
本发明进一步涉及治疗治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者包括利奈唑胺晶型IV和聚维酮的固体药物组合物。在一个实施方案中，所述对利奈唑胺反应的病症为细菌感染。
附图说明
图1为利奈唑胺晶型IV的XRD衍射图。
图2为利奈唑胺晶型II的XRD衍射图。
图3为在试验No.1中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图4为在试验No.2中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图5为在试验No.3中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图6为在试验No.4中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图7为在试验No.5中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图8为在试验No.6中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图9为在试验No.7中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图10为在试验No.8中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图11为在试验No.9中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图12为在试验No.10中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图13为在试验No.11中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图14为在试验No.12中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图15为在试验No.13中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图16为在试验No.14中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图17为在试验No.15中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图18为在试验No.16中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图19为在试验No.17中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
图20为在试验No.18中制备的利奈唑胺药物组合物的XRD衍射图。
发明详述
本发明涉及一种制备固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。
如本文使用的术语“利奈唑胺晶型IV”指在WO2005/035530(和参照在WO2005/035530中的晶型III)公开的利奈唑胺的多晶型物，将其内容全部引入本文。WO2005/035530描述了怎样可以制备用于本发明所使用的利奈唑胺的形式。
如本文使用的术语“固体剂型”或“固体药物组合物”指固体剂型，即非液体剂型，其包括，但不限于片剂、胶囊、糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片、多重压制片(multiple compressed tablets)、控释片、泡腾片、栓剂及口腔和舌下剂(参见Remington The Science and Practice ofPharmacy，第20版(″Remington″)，由A.Gennaro编，Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science 2000(将其内容特别地引入本文作为参考)，第858-856页)。如本文使用的术语“固体剂型”也包括利奈唑胺晶型IV的悬浮液。如本文使用的术语“悬浮液”指包含悬浮在液体介质中的细碎的不溶性物质的分散液(参见Remington，第317页)。
如本文使用的术语“赋形剂”或可药用的赋形剂指在药物组合物中不同于所述活性成分的成分(参见Remington，第860页)。赋形剂包括，但不限于稀释剂(用于增加所述药物组合物体积的惰性物质)、粘合剂(常用于赋予粉状物质粘性的试剂)、润滑剂(预防物质粘附到模或冲头、减少颗粒间摩擦、促进片剂从模腔中脱模和/或改善粉末混合物流动速率的试剂)、助流剂(改善粉末流动特性的试剂)、崩解剂(促进给药后片剂分解或崩解的试剂)、着色剂(赋予剂型颜色的试剂)和调味剂(赋予剂型香味的试剂)(参见remington，第860-863页)。适宜的赋形剂包括，但不限于在Remington(参见Remington，第860-863页)中描述的。
如本文使用的术语“聚维酮”指聚乙烯吡咯烷酮。
如本文使用的术语“基本上不含”指不超过20％。因此，术语“基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV”指利奈唑胺晶型IV包含不超过20％的利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，所述利奈唑胺晶型IV包含不超过15％的利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，所述利奈唑胺晶型IV包含不超过约10％的利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，所述利奈唑胺晶型IV包含不超过约5％的利奈唑胺晶型II。
如本文使用的术语“多晶型的纯的化合物”指化合物的一种多晶型物，其基本上不含所述化合物的其它多晶型物和非晶形化合物。因此，术语“多晶型的纯利奈唑胺晶型IV”指利奈唑胺晶型IV，其基本上不含利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一个实施方案中，所述多晶型的纯利奈唑胺晶型IV包含不超过20％的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一个实施方案中，所述多晶型的纯利奈唑胺晶型IV包含不超过15％的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一个实施方案中，所述多晶型的纯利奈唑胺晶型IV包含不超过10％的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一个实施方案中，所述多晶型的纯利奈唑胺晶型IV包含不超过5％的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。
如本文使用的术语“多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV”指当将其贮存在25℃/60％RH下3个月时，其显示出不超过10％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。在一个实施方案中，当将其贮存在25℃/60％RH下6个月时，所述利奈唑胺晶型IV显示出不超过10％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，当将其贮存在40℃/75％RH下3个月时，所述利奈唑胺晶型IV显示出不超过30％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，当将其贮存在40℃/75％RH下3个月时，所述利奈唑胺晶型IV显示出不超过25％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。在一个实施方案中，当将其贮存在40℃/75％RH下3个月时，所述利奈唑胺晶型IV显示出不超过20％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。
如本文使用的术语“湿法制粒”指一种制备片剂的方法，其包括将粘合剂加入到活性成分及作为粘合剂的溶液的其它赋形剂的混合物中，该方法是本领域普通技术人员众所周知的(参见Remington，第865-868页)。典型地，湿法制粒包括如下步骤：混合活性成分，在本发明中为利奈唑胺，与一种或多种固体赋形剂比如稀释剂和崩解剂以提供粉末混合物；用制粒溶剂或粘合剂在制粒溶剂中的溶液润湿所述粉末混合物以提供软材；筛选该软材；干燥该软材以提供干物质；筛选该干物质以提供颗粒；和将所述颗粒形成固体剂型，比如胶囊或片剂(参见Remington，第865-868页)。
如本文使用的术语“干法制粒”指一种制备片剂的方法，其避免了按湿法制粒所需要的使用制粒溶剂和干燥的步骤，该方法是本领域普通技术人员众所周知的(参见Remington，第869页)。典型地，干法制粒包括步骤：称重、混合、预压或压制、干筛、润滑及压片(参见Remington，第869页)。
如本文使用的术语“直接压片”指一种通过从粉末材料直接压制片剂而没有改性所述物质本身属性的方法，其是本领域普通技术人员众所周知的(参见Remington，第869-870页)。
在一个实施方案中，所述药物组合物为片剂的形式。
在一个实施方案中，所述药物组合物为胶囊的形式。
在一个实施方案中，所述方法包括步骤：使用制粒溶剂湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂，所述制粒溶剂选自水、异丙醇、在聚维酮的存在下的乙醇及与异丙醇混合的水。
在一个实施方案中，所述制粒溶剂基本上不含乙醇。
在一个实施方案中，所述溶剂包括水。在一个实施方案中，所述溶剂为水，基本上不含另一种溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂为水。
在一个实施方案中，所述溶剂为在聚维酮存在下的乙醇。
在一个实施方案中，所述溶剂为与异丙醇的混合的水。
在一个实施方案中，所述溶剂包括异丙醇。在一个实施方案中，所述溶剂为异丙醇，基本上不含另一种溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂为异丙醇。
在一个实施方案中，用多于一种可药用的赋形剂湿法制粒所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。
在一个实施方案中，聚维酮为可药用的赋形剂。
与乙醇或异丙醇混合的水指水和乙醇或异丙醇的混合物，其中所述混合物包含大于约25％重量的水，优选地大于约35％重量的水，更优选地大于约40％重量的水，最优选地大于约50％重量的水。
已经观察到通过使用乙醇(不存在聚维酮)作为制粒溶剂(一种常见的制粒溶剂)湿法制粒利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂制备包括利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂的药物组合物，得到的药物组合物包含大量的利奈唑胺晶型II或完全地转变成晶型II。
通过湿法制粒利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂与水、异丙醇或在聚维酮存在下的乙醇形成药物组合物，利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的转化受限制或者甚至消除。如本文使用的术语“限制”指利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量少于如果药物组合物是通过如下方法制备时利奈唑胺晶型IV将转变成利奈唑胺晶型II的量，所述方法为湿法制粒利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂与作为制粒溶剂的乙醇(不存在聚维酮)。
本发明进一步涉及一种制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括使用基本上不含乙醇的制粒溶剂湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，聚维酮为可药用的赋形剂。
不希望受到理论的束缚，申请人提出在室温下，利奈唑胺晶型IV没有利奈唑胺晶型II热力学稳定。尽管固体利奈唑胺晶型IV在室温下是动力学稳定的，即，它不会转变成利奈唑胺晶型II(在25至40℃的温度下，经过至少3个月的时期)，我们已观察到在室温下，当利奈唑胺晶型IV接触溶剂，特别是乙醇时，它容易转变成利奈唑胺晶型II，即，利奈唑胺的热力学更稳定的形式。结果，很难制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其避免了在制剂期间使用液体。
也已经观察到通过干法制粒利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂可限制利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的转化。因此，本发明进一步涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括干法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，用大于一种赋形剂干法制粒所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。
在一个实施方案中，聚维酮为赋形剂。
也已观察到可以通过直接压片利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂限制利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的转化。因此，本发明进一步涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂以获得混合物，和直接压片所述混合物。
在一个实施方案中，将所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与多于一种可药用的赋形剂混合以获得混合物，然后，直接压制所述组合物。
在一个实施方案中，聚维酮为赋形剂。
也观察到具体的赋形剂，被称为“保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂”限制了利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的转化，即使当通过湿法制粒所述药物组合物与作为制粒溶剂的乙醇时。因此，本发明进一步涉及一种制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂。如本文使用的术语“限制”指利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量少于如果药物组合物是通过不存在保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂下制备时，利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的量。
在一个实施方案中，将基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂和至少一种其它赋形剂混合以获得混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂以获得混合物，并且使用包括乙醇作为制粒溶剂的溶剂湿法制粒所述混合物。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为乙醇。
保持晶型IV利奈唑胺的赋形剂的一个实例为聚维酮。因此，本发明进一步涉及一种制备包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与聚维酮。
在一个实施方案中，所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV、聚维酮和至少一种其它可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，通过湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV和聚维酮来混合所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与聚维酮。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为乙醇。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为与水混合的乙醇。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为异丙醇。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为与水混合的异丙醇。在一个实施方案中，所述制粒溶剂为水。
在一个实施方案中，通过湿法制粒混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV、聚维酮和至少一种其它可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，通过干法制粒混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与聚维酮。
在一个实施方案中，通过干法制粒混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与聚维酮和至少一种其它赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物为通过下述方法获得：湿法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV和聚维酮以提供混合物，并且直接压制所述混合物。
在一个实施方案中，将基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV与聚维酮和至少其它的赋形剂混合以获得混合物，并且直接压制所述混合物。
本发明进一步涉及一种固体药物组合物，其包括基本上不含利奈唑胺II的利奈唑胺晶型IV。
本发明进一步涉及一种固体药物组合物，其包括基本上不含利奈唑胺II的利奈唑胺晶型IV和聚维酮。
在一个实施方案中，所述药物组合物为片剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为胶囊。使用本领域技术人员众所周知的方法制备所述固体药物组合物(参见，Remington，第858-893页)。
本发明进一步涉及治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物。在一个实施方案中，包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固体药物组合物是根据本发明的方法制备的。在一个实施方案中，所述对利奈唑胺反应的病症为细菌传染。
本发明进一步涉及治疗患者中对利奈唑胺反应的病症的方法，其包括给药所述患者包括利奈唑胺晶型IV和聚维酮的固体药物组合物。在一个实施方案中，所述对利奈唑胺反应的病症为细菌传染。
在每个上述本发明的实施方案中，所述组合物优选基本上不含糖醇比如甘露醇。
实施例
通过湿法制粒、干法制粒或直接压片制备包含300mg的利奈唑胺晶型IV的片剂形式的各种药物组合物。
实施例1-4
方法-湿法制粒
制粒溶液-纯净水
步骤：
1.混合部份I的成分。
2.将制粒溶液(纯净水)加入到步骤1的混合物中，形成颗粒。
3.干燥并研磨来自步骤2的颗粒。
4.将部份II和III的成分加入来自步骤3的研磨的颗粒并混合，得到最终混合物。
5.将最终混合物压制成片剂。
表1
成分   实施例1mg/片   实施例2mg/片   实施例3mg/片   实施例4mg/片
  部份I
  利奈唑胺   300.00   300.00   300.00   300.00
  淀粉NF   100.00   100.00   100.00   100.00
  乳糖一水合物NF   100.00   -----   -----   -----
  甘露醇   -----   -----   -----   100.00
  无水磷酸二氢钙USP   -----   100.00   100.00   -----
  聚维酮USP(PVP K-30) ----- ----- 30.0 -----
  羟甲基纤维素NF   16.0   16.0   -----   16.0
  交联羧甲纤维素钠NF   -----   -----   24.0   -----
  交联聚维酮USP   24.0   24.0   -----   24.0
  部份II
  喷雾干燥的乳糖   54.0   -----   -----   54.0
  微晶纤维素NF   -----   -----   40.0   -----
  A-Tab(无水磷酸二氢钙USP)   -----   54.0   -----   -----
  部份III
  硬脂酸镁NF   6.0   6.0   6.0   6.0
  总计   600.0   600.0   600.0   600.0
实施例5-8
方法-湿法制粒
制粒溶液-乙醇
步骤：
1.混合部份I的成分。
2.将制粒溶液(乙醇)加入到步骤1的混合物中，形成颗粒。
3.干燥并研磨来自步骤2的颗粒。
4.将部份II和III的成分加入来自步骤3的研磨的颗粒并混合，得到最终混合物。
5.将最终混合物压制成片剂。
表2
成分   实施例5mg/片   实施例6mg/片   实施例7mg/片   实施例8mg/片
  部份I
  利奈唑胺   300.0   300.0   300.0   300.0
  淀粉NF   100.0   100.0   100.0   100.0
  乳糖一水合物NF   100.0   ------   ------   ------
  甘露醇   ------   100.0   100.0   ------
  无水磷酸二氢钙USP   ------   ------   ------   100.0
  聚维酮USP(PVP K-30)   ------   ------   30.0   ------
  羟甲基纤维素NF   16.0   16.0   ------   16.0
  交联羧甲纤维素钠NF   ------   ------   24.0   ------
  交联聚维酮USP   24.0   24.0   ------   24.0
  部份II
  喷雾干燥的乳糖   54.0   ------   ------   54.0
  微晶纤维素NF   ------   ------   40.0   ------
  A-Tab(无水磷酸二氢钙USP)   ------   54.0   ------   ------
  部份III
  硬脂酸镁NF   6.0   6.0   6.0   6.0
  总计   600.0   600.0   600.0   600.0
实施例9-12
方法-直接压片
步骤：
1.混合部份I的成分。
2.将部份II的硬脂酸镁加入来自步骤1混合物并混合，得到最终混合物。
3.将来自步骤2的最终混合物压制成片剂。
表3
成分   实施例9mg/片   实施例10mg/片   实施例11m/g片   实施例12mg/片
  部份I
  利奈唑胺   300.0   300.0   300.0   300.0
  淀粉1500   100.0   100.0   100.0   100.0
  甘露醇   ------   ------   ------   200.0
  聚维酮USP(PVP K-30)   30.0   ------   30.0   30.0
  羟甲基纤维素NF   ------   30.0   ------   ------
  交联羧甲纤维素钠NF   ------   24.0   ------   ------
  交联聚维酮USP   24.0   ------   24.0   24.0
  喷雾干燥的乳糖   100.0   ------   ------   ------
  微晶纤维素NF   140.0   40.0   240.0   40.0
  A-Tab(无水磷酸二氢钙USP)   ------   200.0   ------   ------
  部份II
  硬脂酸镁NF   6.0   6.0   6.0   6.0
  总计   700.0   700.0   700.0   700.0
实施例13-14
方法-干法制粒
步骤：
1.混合部份I和II的成分。
2.将来自步骤1的混合物压制成片剂(预压片)。
3.研磨来自步骤2的片剂，加入部份III和IV的成分，并适当地混合，得到最终混合物。
4.将来自步骤3的最终混合物压制成片剂。
表4
成分   实施例13mg/片   实施例14mg/片
  部份I
  利奈唑胺   300.0   300.0
  淀粉NF   100.0   100.0
  甘露醇   ------   100.0
  聚维酮USP(PVP K-30)   30.0   ------
  羟甲基纤维素NF   ------   16.0
  A-Tab(无水磷酸二氢钙USP)   100.0   ------
  交联聚维酮USP   24.0   24.0
  部份II
  硬脂酸镁NF   5.0   5.0
  部份III
  甘露醇   ------   150
  A-Tab(无水磷酸二氢钙USP)   13.60   -------
  部份IV
  硬脂酸镁NF   5.0   5.0
  总计   700.0   700.0
实施例15-18
方法-湿法制粒
制粒溶液-参见下表
步骤：
1.混合部份I的成分。
2.加入制粒溶液并混合，形成颗粒。
3.干燥来自步骤2的湿颗粒并研磨。
4.将部份II和III的成分加入来自步骤3的研磨的颗粒并混合，得到最终混合物。
5.将来自步骤4的最终混合物压制成片剂。
表5
成分   实施例15mg/片   实施例16mg/片   实施例17mg/片   实施例18mg/片
  部份I
  利奈唑胺   300.0   300.0   300.0   300.0
  淀粉NF   100.0   100.0   100.0   100.0
  磷酸二氢钙USP   100.0   100.0   100.0   ------
  甘露醇   ------   ------   -----   100.0
  聚维酮USP(PVP K-30) 30.0 30.0 30.0 30.0
  羟甲基纤维素NF   ------   -------   ------   ------
  交联羧甲纤维素钠NF ----- ------ ------ ------
  交联聚维酮USP   24.0   24.0   24.0   24.0
  制粒溶液   乙醇/纯净水1∶1   异丙醇   在乙醇中的PVPK-30   在乙醇中的PVP K-30/纯净水1∶1
  部份II
  微晶纤维素NF   40.0   40.0   40.0   40.0
  部份III
  硬脂酸镁NF   6.0   6.0   6.0   6.0
  总计   600.0   600.0   600.0   600.0
通过X射线粉末衍射(“XRD”)测定每种药物组合物的多晶型含量。使用Scintag X射线粉末衍射仪模型X′TRA与Cu管和固态检测器获得XRD衍射图。为了采样，使用具有圆形零本底(round zero backgroundquartz plate)石英板的圆形标准铝试样夹。使用下述扫描参数：常规扫描，即2-40度2θ，连续扫描，速率3.00度/分钟。
图1描述了利奈唑胺晶型IV的XRD衍射图，图2描述了利奈唑胺晶型II的XRD衍射图。
在利奈唑胺晶型II的XRD衍射图中的特征峰存在于约7.1±0.2、9.6±0.2、14.2±0.2、16.9±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2和23.6±0.2度2-θ。
在利奈唑胺晶型IV的XRD衍射图中的特征峰存在于约7.4±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.8±0.2、15.2±0.2、15.4±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、22.3±0.229.7±0.2度2θ。
图-3-20描述了上述制备的药物组合物的XRD衍射图。通过认识在利奈唑胺晶型II和利奈唑胺晶型IV的XRD中的特征峰，有可能确定在每种药物组合物中的利奈唑胺的晶形。所述药物组合物的XRD衍射图包括来自包含在药物制剂中的利奈唑胺和赋形剂的峰值。由于认识到在药物组合物的XRD衍射图中应归于赋形剂的峰，有可能确定应归于利奈唑胺的峰，因此，有可能确定在所述药物组合物中的利奈唑胺是否是利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II。尽管，不可能确定在药物组合物的XRD衍射图中每个上述确定的利奈唑胺晶型II或利奈唑胺晶型IV的特征峰(例如，因为来自赋形剂的峰可能干扰或与来自利奈唑胺的峰一致)，但是，本领域普通技术人员可以确定相应于利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II的足量的峰以表征在所述药物组合物中的利奈唑胺是利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II。典型地，在药物组合物的XRD衍射图中的峰出现在7.4、9.4、13.6、18.0、21.0度2θ(±0.2)足以表明存在于所述药物组合物中的利奈唑胺为利奈唑胺晶型IV。类似地，在药物组合物的XRD衍射图中的峰出现在14.2、21.7、23.6度2θ(±0.2)足以表明存在于所述药物组合物中的非晶型IV的利奈唑胺为利奈唑胺晶型II。然而，如果使用的赋形剂不同，具体峰值的选择可变化。
本领域普通技术人员众所周知的非X射线粉末衍射的技术也可以用于确定和定量在药物组合物比如片剂中的多晶型物。其它的方法包括，但不限于固态NMR和红外光谱学。
表6总结了当制备时，在每种药物组合物中利奈唑胺的晶型。
Figure A20068002628100231
表7总结了在所述片剂的X射线图中检测的活性成分的峰。
表7
  实验编号   在所述片剂的X射线图中检测的活性成分的XRD峰
  1   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、18.1、18.5、22.5度2-θ
  2   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.5、15.2-15.5(宽峰)、16.3、16.9、18.0、18.5、18.7、21.1、22.3度2-θ
  3   晶型IV的峰在约7.5、9.5、13.6、15.3-15.5(宽峰)、16.4、17.0、18.1、18.6、18.9(肩峰)、21.1、22.4度2-θ
  4   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、14.7、15.1-15.4(宽峰)、16.9、18.0、18.5、21.0、22.3度2-θ
  5   晶型II的峰在约9.5、14.2、16.9、22.4、23.6、21.6、25.2度2-θ
  6   晶型II的峰在约9.5、14.2、16.2、16.8、19.4、21.7、22.4、23.6、25.3度2-θ
  7   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、18.1、18.5、18.8(肩峰)、21.0、22.3，并且晶型II的峰在约14.2、23.6度2-θ
  8   晶型II的峰在约9.6、14.3、16.9、21.8、22.5、23.7度2-θ
  9   晶型IV的峰在约7.5、9.5、13.6、16.9、18.1、18.5、21.0、22.3度2-θ
  10   晶型IV的峰在约7.5、9.5、13.6、16.4、16.9、18.1、18.5、18.8、21.1、22.3、25.5度2-θ
  11   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、15.1-15.4(宽峰)、16.4、16.9、18.0、18.5、21.0.22.2度2-θ
  12   晶型IV的峰在约7.4、9.5、13.7、16.4、16.9、18.2、18.8、25.3、25.5度2-θ，并且晶型II的峰在约23.6度2-θ
  13   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、15.2-15.5(宽峰)、16.9、18.1、18.5、21.0、22.2度2-θ
  14   晶型IV的峰在约7.5、9.5、14.7、15.1-15.5(宽峰)、16.4、16.9、18.1、18.5、18.9(肩峰)21.1、22.3度2-θ，并且晶型II的峰在约23.5度2-θ
  15   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.5、15.2-15.5(宽峰)、16.3、16.9、18.1、18.5、21.1、22.2度2-θ，并且晶型II的峰在约9.7、14.4、23.6度2-θ
  16   晶型IV的峰在约7.4、9.4、13.6、15.1-15.5(宽峰)、16.3、16.9、18.1、18.5、21.1、22.3度2-θ
  17   晶型IV的峰在约7.5、9.5、13.6、15.2-15.5(宽峰)、16.4、17.0、18.2、18.6、21.1、22.3度2-θ，并且晶型II的峰在约23.6度2-θ
  18   晶型IV的峰在约7.3、9.4、13.5、15.3-15.5(宽峰)、18.0、18.5、21.0、22.2度2-θ，并且晶型II的峰在约14.2、21.7、23.4度2-θ
所有的制剂，包括所述多晶型的组合物，在25℃/60％RH下6或3个月非常稳定，意味着出现了NMT 10％的晶型IV转变成晶型II(参见表8)。
Figure A20068002628100261
可以看出根据本发明的方法通过湿法制粒与水、异丙醇或在聚维酮存在下的乙醇制备的所有的固体组合物在40℃/75％RH下是稳定的(参见表9和10)，根据下述标准：
在3个月后(例如4、7、9、11、15、17、18)，不超过30％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II：
在2个月后(例如4、7、9、11、12、15、17、18)，不超过25％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II：
在1个月后(例如7、9、11、15、110、18)，不超过20％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II：
表9：晶型IV制剂在40℃/75％RH下晶型IV的稳定性结果(没有检测到转变成晶型II)
时间间隔   实施例No.1   实施例No.2   实施例No.3   实施例No.16
  T＝0   IV   IV   IV   IV
  T＝1个月   IV   IV   IV   IV
  T＝2个月   IV   IV   IV   IV
  T＝3个月   IV   IV   IV   IV
在表9中的结果表明在实施例1、2、3和16的组合物中不可能检测到晶型VI转变成晶型II。
上述试验的结果证实了下述几点：
用水或异丙醇的湿法制粒比用乙醇的制粒更好地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制剂。
用包含聚维酮的乙醇湿法制粒比用不存在聚维酮的乙醇制粒更好地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制剂。
即使在晶型IV转变成晶型II很少的情况下(例如，在乙醇的存在下)，聚维酮抑制了晶型IV向晶型II的转化。通过向所述组合物中加入聚维酮如聚维酮的溶液制剂包含聚维酮的药物比混合固体聚维酮与其它赋形剂更好。
湿法制粒有利地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制剂。
干法制粒有利地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制剂。
使用糖醇特别是甘露醇作为赋形剂来避免转化是有益的。即使在干法制粒中，使用糖醇特别是甘露醇作为赋形剂来避免转化是有益的。
本发明不受在实施例中公开的具体实施方案范围的限制，所述实施例用于阐述本发明的一些方面，并且任意功能等效的实施方案落入本发明的范围内。事实上，除了本文显示和描述的之外，本发明的各种修饰对本领域技术人员将是显而易见的，意味着落入附加权利要求的范围内。
本文引用了许多参考文献，将其全部公开的内容引入本文作为参考。

Claims (37)

1.一种药物组合物，其包括多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述赋形剂为聚维酮。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含甘露醇。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物为固体。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。
6.权利要求1的药物组合物，其中当将所述药物组合物保持在40℃和75％相对湿度下3个月时，所述药物组合物显示出少于30％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。
7.权利要求1的药物组合物，其中当将所述药物组合物保持在40℃和75％相对湿度下2个月时，所述药物组合物显示出少于25％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II。
8.权利要求1的药物组合物，其中当将所述药物组合物保持在40℃和75％相对湿度下1个月时，所述药物组合物显示出少于20％的利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺II。
9.一种药物组合物，其包括多晶型的纯的利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述利奈唑胺晶型IV为多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV。
11.一种药物组合物，其包括基本上不含利奈唑胺II的利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述利奈唑胺晶型IV为多晶型的稳定的利奈唑胺晶型IV。
13.一种药物组合物，其包括利奈唑胺晶型IV和可药用的赋形剂，其中所述可药用的赋形剂为限制利奈唑胺晶型IV转化至晶型II的赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含利奈唑胺晶型II。
15.权利要求13的药物组合物，其中所述赋形剂为聚维酮。
16.权利要求13的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含甘露醇。
17.一种制备包括利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其包括使用基本上不含乙醇的制粒溶剂湿法制粒利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂。
18.权利要求17的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。
19.权利要求17的方法，其中所述制粒溶剂选自水和异丙醇。
20.权利要求17的方法，其中所述可药用的赋形剂包括聚维酮。
21.一种制备包括利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其包括使用选自水、异丙醇或在聚维酮存在下的乙醇的制粒溶剂湿法制粒利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂。
22.权利要求21的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。
23.权利要求21的方法，其中所述制粒溶剂包括基本上不含乙醇的水。
24.权利要求21的方法，其中所述制粒溶剂包括基本上不含乙醇的异丙醇。
25.权利要求21的方法，其中所述制粒溶剂包括在聚维酮的存在下的乙醇。
26.一种制备包括利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其包括干法制粒利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂。
27.权利要求26的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。
28.权利要求26的方法，其中所述可药用的赋形剂包括聚维酮。
29.一种制备包括利奈唑胺晶型IV的药物组合物的方法，其包括混合利奈唑胺晶型IV与可药用的赋形剂以获得一种混合物，并且直接压制该混合物。
30.权利要求29的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。
31.权利要求29的方法，其中所述可药用的赋形剂包括聚维酮。
32.一种限制在药物组合物制剂期间利奈唑胺IV转变成利奈唑胺晶型II的方法，或限制所述药物组合物中利奈唑胺晶型IV转变成利奈唑胺晶型II的方法，所述药物组合物包括利奈唑胺晶型IV可药用的赋形剂，所属方法包括至少下列之一：
i.通过使用基本上不含乙醇的制粒溶剂湿法制粒来制剂所述药物组合物；
ii通过使用制粒溶剂湿法制粒来制剂所述药物组合物，其中在制剂期间，在聚维酮的存在下，使所述制粒溶剂接触利奈唑胺晶型IV；
iii.将聚维酮包入所述药物组合物中；和
iv.保持所述药物组合物基本上不含糖醇。
33.权利要求32的方法，其中所述方法包括通过使用制粒溶剂湿法制粒来制剂所述药物组合物，所述制粒溶剂基本上不含乙醇，并且所述制粒溶剂选自水和异丙醇。
34.权利要求32的方法，其中所述方法包括保持所述药物组合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇甘露醇。
35.权利要求17的方法，其中所述方法包括保持所述药物组合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇为甘露醇。
36.权利要求26的方法，其中所述方法包括保持所述药物组合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇为甘露醇。
37.权利要求29的方法，其中所述方法包括保持所述药物组合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇为甘露醇。
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