CN102600093A - 一种莫西沙星片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种莫西沙星的片剂，该片剂主要由莫西沙星或其盐、无水粘合剂、崩解剂和润滑剂和一种混合增硬剂组成；这种莫西沙星片剂具有足够多的硬度、出色的释放性质，非常适合工业化生产和临床使用。本发明还涉及这种片剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种具有足够硬度和出色的释放性质的莫西沙星片剂以及该片剂的制备方法。
背景技术
莫西沙星（Moxifloxacin, Cas №:151096-09-2 ）是由德国拜耳医药公司开发的第四代8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性，临床上用于治疗呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等。莫西沙星具有优良的药动学特性，口服吸收迅速，绝对生物利用度约91%，血浆蛋白结合率低，组织穿透力强，不通过细胞色素P450系统代谢，原药经肝、肾双相排泄，不易发生药物相互作用。莫西沙星于1999年首次在德国首次上市，同年12月在美国以Avelox®商品名上市，2002年在中国以拜复乐®上市。
德国拜耳医药在CN1074218A中披露了莫西沙星的化学结构和用作抗菌剂的用途，在CN1368891A、CN1325306A等专利文献披露了莫西沙星的药用剂型，其中在CN1325306A中披露了莫西沙星的口服制剂，由莫西沙星或其盐、水粘剂、崩解剂和润滑剂和2.5～25%的乳糖等组成。但是，本领域普通技术人员都知道乳糖的使用具有一定的弊端，突出的表现在其耐受性差，尤其常见于肠道乳糖酶缺乏的人群。这种情况导致乳糖不能被消化，可出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等临床症状；并且，该发明的技术中的虽然在一定程度上提高了片剂的硬度，但是我们发现其主药的溶出并不理想。傅学琦等在CN1672680A中披露采用HMPC、甲基纤维素等可成膜材料制颗粒或包衣制粒后压片，解决药物在压片过程中与金属冲头、冲模摩擦产生的片剂边缘变色的问题。陈再新等在CN101890169A中披露一种口服的莫西沙星制剂，含有莫西沙星或其盐、无水粘合剂和崩解剂、润滑剂以及2.9%-15.5%的可溶性淀粉和1.4-6.5%的预胶化淀粉，提高了盐酸莫西沙星的溶出度。但是按照该专利披露的技术方案制得的片剂的硬度并不理想，并且选用了目前尚未有药用辅料标准的可溶性淀粉，对产品的产业化是有一定风险。
由于盐酸莫西沙星因给药剂量因素往往需要做成异形片，这样就增大了药片间的压力和摩擦力，因此对片剂的硬度有着较高的要求，但是现有技术中的莫西沙星的片剂往往没有足够的高硬度和出色的药物的溶出度。因此，开发出具有足够硬度、出色的释放性质莫西沙星片剂是十分必要的。
发明内容
经过大量研究，我们意外地发现在处方中加入一定量混合增硬剂能够使其具有足够硬度和出色释放性质。
本发明提供一种莫西沙星片剂，包含莫西沙星或其盐、无水粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，还包含一种混合增硬剂，所述的增硬剂为占片剂处方重量10～25 %的预胶化淀粉和2～8 %的部分内加和部分外加的聚维酮，其中内加与外加聚维酮的重量比为3：7～7：3。
优选地，其中所述混合增硬剂中预胶化淀粉占片剂处方重量为15～20%，聚维酮占片剂处方重量为3～5%，其中内加与外加聚维酮的比例优选4:6～6:4。
进一步优选地，所述的无水粘合剂为淀粉、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
进一步地优选地，所述的无水粘合剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
更进一步地优选地，所述增硬剂中的聚维酮为K30型号。聚维酮K30（Povidone K30,Cas
no.:9003-39-8）是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其平均分子量为3.8×104，分子式(C6H9NO)n，具体可参见《中国药典（2010）》第二版第1250页。
本发明还提供所述莫西沙星片剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）将莫西沙星或其盐、预胶化淀粉和内加的聚维酮共粉碎，然后与无水粘合剂一起干混；
2）将上一步制得的混合物用外加的聚维酮配制成的水溶液制软材，20目筛制粒；
3）将制得的细粒在50～70℃下干燥，18目筛整粒；
4）向颗粒中加入润滑剂，混合均匀，中间体检测合格后压片，即得。
较优地，上述的制备方法中，崩解剂可以在第（1）步中与所述的原辅料一起干混，也可以在第（4）步中与润滑剂一起加入，混合均匀。
较优地，上述的制备莫西沙星片剂的方法，第（1）中共粉碎后的混合物的粒径不超过125µm。
较优地，上述的制备莫西沙星片剂的方法，其特征在于，第（3）中细粒的干燥温度为60℃。
众所周知，莫西沙星流动性差，粉末较轻，不适合直接压片，只能通过湿法工艺制备片剂，我们研究后发现当我们同时选择使用预胶化淀粉和聚维酮制备莫西沙星片剂时，发生了出人意料的效果。预胶化淀粉不仅有填充剂的作用，湿法制粒中使用的比例合适兼有粘合剂的作用；而聚维酮是一种水溶性的具有高效粘合性的聚合物，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮，常规的是溶在水或醇或醇水中作为湿法制粒的粘合剂使用。本发明研究过程中，发现只是通过常规的使用方式无法达到提高可压性的效果，偶然地，在使用聚维酮这种辅料的时候一部分和预胶化淀粉、莫西沙星一起制粒，一部分配制成溶液作为粘合剂外加制软材，结果发现能够有效诱发莫西沙星的粘合性，使得主药的密度得到提高，同时还提高了主药的亲水性。
因此，采用了上述的技术方案后，使得莫西沙星片剂的具有足够的硬度和出色的释放性质，并且不需要采用其耐受性较差的乳糖，另外，所使用的辅料价格低廉、安全可靠，便于产业化和临床使用。
附图说明
图1 莫西沙星片剂断裂载荷对比图。
图2 莫西沙星片剂溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
应当说明的是，下述实施例中所要的原辅料均可在市场上购得，比如预胶化淀粉、聚维酮、微晶纤维素等等可购自安徽山河药用辅料有限公司，其标准参见《中国药典（2010）》相关部分。使用中所使用的主要仪器，YD-Z片剂硬度仪（天津市鑫洲科技有限公司）、Tu-1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）
实施例
1
莫西沙星片剂
处方1：
| 原辅料 | 用量 |
| 莫西沙星 | 400.0mg |
| 微晶纤维素 | 140.0mg |
| 预胶化淀粉 | 100.0mg |
| 聚维酮（内加） | 15.0mg |
| 聚维酮（外加） | 10.0mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25.0mg |
| 硬脂酸镁 | 10.0mg |
工艺：
1）.将莫西沙星、预胶化淀粉、内加的聚维酮、微晶纤维素和交联羧甲基纤维钠干混。
2）.将上步得到的混合物用外加的聚维酮配制成的水溶液制软材，20目筛制粒。
3）.60℃干燥、18目筛整粒。
4）.将颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，中间体检测合格后压片，即得。
实施例
2
盐酸莫西沙星片剂
处方2：
| 原辅料 | 用量 |
| 莫西沙星盐酸盐 | 436.8mg |
| 微晶纤维素 | 100.0mg |
| 预胶化淀粉 | 120.0mg |
| 聚维酮（内加） | 10.0mg |
| 聚维酮（外加） | 15.0mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 16.0mg |
| 硬脂酸镁 | 8.2mg |
工艺：
1）.将莫西沙星盐酸盐、预胶化淀粉、内加的聚维酮一起研磨后过120目筛，取通过筛网的细粉和微晶纤维素一起干混，使辅料混合均匀。
2）.将上步得到的混合物用外加的聚维酮配制成的乙醇溶液制软材，20目筛制粒。
3）.50℃干燥、18目筛整粒。
4）.将颗粒中加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，中间体检测合格后压片，即得。
实施例
3
盐酸莫西沙星片剂
处方
| 原辅料 | 用量 |
| 莫西沙星盐酸盐 | 436.8mg |
| 微晶纤维素 | 80.0mg |
| 预胶化淀粉 | 124.0mg |
| 聚维酮（内加） | 8.0mg |
| 聚维酮（外加） | 8.0mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 16.0mg |
| 硬脂酸镁 | 6.0mg |
工艺：
1）.将莫西沙星盐酸盐、预胶化淀粉、内加的聚维酮混合均匀共粉碎过200目筛（75um）后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维钠干混。
2）.将上步得到的混合物用外加的聚维酮配制成的水溶液制软材，20目筛制粒
3）.60℃干燥、18目筛整粒
4）.将颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，中间体检测合格后压片，即得。
对比实施例
1
按照CN1325306A披露的处方和工艺制备。
处方：
| 原辅料 | 用量 |
| 莫西沙星盐酸盐 | 436.8mg |
| 微晶纤维素 | 136.0mg |
| 乳糖 | 68.0mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 32.0mg |
| 硬脂酸镁 | 6.0mg |
工艺：
1）.将莫西沙星盐酸盐、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维钠干混。
2）.将上步得到的混合物用水制软材，20目筛制粒
3）.60℃干燥、18目筛整粒
4）.将颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，检测，压片
对比实施例
2
按照CN101890169A披露的处方和工艺制备。
处方：
| 原辅料 | 用量 |
| 莫西沙星盐酸盐 | 437.9mg |
| 可溶性淀粉 | 35.0mg |
| 预胶化淀粉 | 15.0mg |
| 微晶纤维素 | 145.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25.0mg |
| 硬脂酸镁 | 13.2.0mg |
工艺：
1）.将莫西沙星盐酸盐、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维钠干混。
2）.将上步得到的混合物用水制软材，20目筛制粒
3）.60℃干燥、18目筛整粒
4）.将颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，检测，压片
实施例
4
片剂的硬度评价
在压片机不同压力下，以KN为单位，压制成的片子用硬度仪测定片子最长边的硬度，记录莫西沙星片断裂的时候的载荷，以Kg为单位。作图比较，结果见说明书附图图1。
由结果可知按本发明方法制备的实施例3的制剂在相同压力下的断裂强度优于按CN1325306A披露的方法制备的对比实施例1的制剂，明显优于按CN101890169A披露的方法制备的对比实施例1的制剂。例如，在同为20KN的压力下，实施例3的制剂断裂载荷为17Kg，对比实施例1为15Kg，对比实施例2只有10Kg。
实施例
5
药物溶出度评价
溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法
桨法转速：50转
介质温度：37±0.5℃
测定方法：紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A）
计算方法：外标法
对照溶液配制方法：取干燥至恒重的莫西沙星盐酸盐对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成每1ml中约4ug的溶液。
取本品，每批6片，以0.1mol/l的盐酸溶液作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于3min、5min、10min、15min、30min、45min取溶液适量并补液，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质0.1mol/l盐酸溶液稀释成每1ml中约4ug的溶液，在295nm处测定吸光度，计算溶出度。记录结果，作图比较，实验结果见说明书附图图2。
由结果可知按本发明方法制备的实施例3的制剂在相同时间下的累计释放度明显优于按专利CN1325306A方法制备的对比实施例1的制剂。例如10分钟时，实施例3的制剂累计释放92.5%，对比实施例1为49.7%。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种莫西沙星片剂，包含莫西沙星或其盐、无水粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，还包含一种混合增硬剂，所述的增硬剂为占片剂处方重量10～25 %的预胶化淀粉和2～8 %的部分内加和部分外加的聚维酮，其中内加与外加聚维酮的重量比为3：7～7：3。
2.根据权利要求1所述的莫西沙星片剂，其中所述混合增硬剂中预胶化淀粉占片剂处方重量为15～20%，聚维酮占片剂处方重量为3～5%，其中内加与外加聚维酮的比例优选4:6～6:4。
3.根据权利要求1或2所述的莫西沙星片剂，其特征在于，所述的无水粘合剂为淀粉、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
4.根据权利要求3所述的莫西沙星片剂，其特征在于，所述的无水粘合剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
5.根据权利要求4所述的莫西沙星片剂，其中所述增硬剂中的聚维酮为K30型号。
6.一种制备权利要求1～5中任一项所述莫西沙星片剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）将莫西沙星或其盐、预胶化淀粉和内加的聚维酮共粉碎，然后与无水粘合剂一起干混；
2）将上一步制得的混合物用外加的聚维酮配制成的水溶液制软材，20目筛制粒；
3）将制得的细粒在50～70℃下干燥，18目筛整粒；
4）向颗粒中加入润滑剂，混合均匀，中间体检测合格后压片，即得。
7.根据权利要求6所述的制备莫西沙星片剂的方法，其特征在于，所述的制备方法中，崩解剂可以在第（1）步中与所述的原辅料一起干混，也可以在第（4）步中与润滑剂一起加入并混合均匀。
8.根据权利要求6所述的制备莫西沙星片剂的方法，其特征在于，第（1）中共粉碎后的混合物的粒径不超过125µm。
9.根据权利要求6所述的制备莫西沙星片剂的方法，其特征在于，第（3）中细粒的干燥温度为60℃。
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