CN103520120A - 一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域，公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂。本发明所述颗粒剂由替比培南匹伏酯、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊糖为原料制成。本发明所述颗粒剂具有较好的溶出度、较低的杂质以及聚合物等，具有很高的品质，同时抗菌性增强，稳定性好，剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低，能够广泛应用于临床治疗中。本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂。
背景技术
替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：
替比培南匹伏酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，但国内未有上市厂家和相关报道。替比培南匹伏酯细粒剂用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。
目前只有日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂（日文原名为：オラペネム小児用細粒10％），在国内尚没有上市产品。但是，这种颗粒剂所采用的辅料较多，高达16种，增加制备工艺的复杂程度，而且多数辅料在国内没有合法药用资质或者质量优异的药用级商品，如其中着色剂采用的是胭脂红和日落黄，而国内无药用级产品。
因此，为了能够消除替比培南匹伏酯颗粒剂辅料来源的限制以及减少辅料种类，需要通过选择其他适合的辅料来研制一种全新的替比培南匹伏酯颗粒剂。由于替比培南匹伏酯稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以辅料的选择和用量变得尤为重要，辅料随意选择有可能使得替比培南匹伏酯颗粒剂溶出度变差、有关物质增加、含量减少、聚合物增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，所述应用辅料种类较少且来源广泛、溶出度高、替比培南含量高、聚合物和杂质量低，同时抗菌效果提高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，由如下重量份原料制成：替比培南匹伏酯40份、预胶化淀粉37份、甘露醇50份、蔗糖150份、甜菊糖3份。
本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂由替比培南匹伏酯、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊糖为原料制成。
其中，预胶化淀粉是改性淀粉，系将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得，具有良好的流动性、可压性和自身润滑性。本发明研究者通过大量试验发现处方中加入预胶化淀粉不仅可以作为药物润滑剂，避免药物结块，同时可促进崩解，提高药物溶出度。
甘露醇为白色针状结晶是山梨糖醇的异构化体，没有吸湿性，有甜味。本发明研究者通过大量试验发现处方中加入山梨醇不仅可以作为药物润滑剂、填充剂，避免药物结块，提高药物溶出度，而且还能增强替比培南匹伏酯的抗菌作用，并且药物的稳定性和安全性变化不大，达到用药的安全、有效性。
蔗糖是人类基本的食品添加剂之一，是光合作用的主要产物，广泛分布于植物体内，特别是甜菜、甘蔗和水果中含量极高。本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂以蔗糖作为填充剂，用来填充颗粒制剂的重量，保证颗粒成型，同时成本低廉，而且还可使颗粒剂具有良好的吸水性和保水性。
本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂以甜菊糖作为甜味剂，以提高药物的顺应性。同时甜菊素热量低、易溶于水或酒精，也具耐热性，可谓无热量之代糖产品，是糖尿病患者的饮食或瘦身食品常用的甘味料，同时安全性也得到国际多方专业机构的检测认证。本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂以甜菊素作为甜味剂不会产生任何已知副作用，适用于儿童。
本发明还提供了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，为取40重量份的替比培南匹伏酯、37重量份的预胶化淀粉、50重量份的甘露醇、150重量份的蔗糖、3重量份的甜菊糖分别粉碎，混合，制粒即得。
作为优选，所述制粒为干法制粒。
进一步的，所述干法制粒的环境湿度优选在60%以下。
进一步的，所述各原料的粒径均优选为80目。
作为优选，所述干法制粒机采用16目网筛制粒，60目网筛细粉。
对本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂进行质量检测，结果显示总杂质（有关物质）百分含量为0.36%，聚合物百分含量为0.08%，替比培南匹伏酯含量为101.7%，同时溶出度为101%，
对本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂进行抗菌活性检测，结果表明，本发明所述替比培南匹伏酯具有更强的抗菌活性，抑制约90%菌株的最低抑制浓度（MIC，μg/mL）:金黄色葡萄球菌98.5，耐青霉素肺炎链球菌45.7，耐红霉素肺炎链球菌56.3，流感嗜血杆菌63.0，化脓性链球菌62.1，对大肠杆菌、克氏杆菌、奇异变形杆菌均很好的抗菌作用。与现有替比培南匹伏酯颗粒相比，本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂抗菌作用增强。
由以上技术方案可知，本发明采用来源广泛且和主药替比培南匹伏酯相容性较好的辅料得到一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，所述颗粒剂由替比培南匹伏酯、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、甜菊糖为原料制成。本发明所述颗粒剂具有较好的溶出度、较低的杂质以及聚合物等，具有很高的品质，同时抗菌性增强，稳定性好，剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低，能够广泛应用于临床治疗中。本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。
具体实施方式
本发明公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：制备本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂
按照本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的处方，即取40重量份的替比培南匹伏酯、37重量份的预胶化淀粉、50重量份的甘露醇、150重量份的蔗糖、3重量份的甜菊糖分别粉碎，混合，用干法制粒制备替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，收率为89.50%。
干法制粒工艺步骤：
在相对湿度为60%以下的环境下，将上述原辅料粉碎过80目筛，将原辅料于SYH-15三维混合机中混合均匀，然后置GL-5干法制粒机中制粒，采用16目网筛制粒，60目网筛细粉，接着进行中间体检测、颗粒检测含量及水分，将符合标准的按规格分装于铝塑复合膜袋中，密封、包装、全检、贮存。
实施例2：本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂产品质量检测
将实施例1制备的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂进行产品质量检测，结果见表1，同时比较所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂和国外上市产品的溶出度，结果见表2。
表1本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂检测结果
表2累积溶出度比较结果
由表1和表2结果可知，其总杂质（有关物质）百分含量为0.36%，聚合物百分含量为0.08%，替比培南匹伏酯含量为101.7%，同时溶出度为101%，好于国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂）。表明本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂具有较高品质。
实施例3：本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂抗菌作用
采用琼脂稀释法测定本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂和现有替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的最低抑菌浓度（MIC），二者对不同的菌株采用不同的浓度稀释范围，用多点点种器接种，每个点约含菌数为104CFU。37℃培养24h，结果如表3所示。
表3抗菌实验结果
由表1结果可见，本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂具有更强的抗菌活性，抑制约90%菌株的最低抑制浓度（MIC，μg/mL）:金黄色葡萄球菌98.5，耐青霉素肺炎链球菌45.7，耐红霉素肺炎链球菌56.3，流感嗜血杆菌63.0，化脓性链球菌62.1，对大肠杆菌、克氏杆菌、奇异变形杆菌均很好的抗菌作用，表明本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂抗菌作用增强。
实施例4：
以本发明实施例1所制备的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂剂为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各实验考察性状、干燥失重、溶化性、有关物质、含量、微生物等项目。各稳定性考察试验条件参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至36个月，结果见表4～6。
1.1样品：实施例3制得的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂剂。
1、实验仪器：高效液相色谱仪及色谱工作站（安捷伦公司）；光照箱（照度4000Lx）；色谱柱：有关物质测定：C18250mm×4.6mm，5μm；含量测定：C18250mm×4.6mm，5μm。
2、测定方法：
2.1影响因素试验方法：取供试品置开口容器（培养皿）中，将颗粒剂摊成一层，进行高温实验、高湿度实验、光照实验。实验结果见表4，各实验方法如下：
高温试验：取供试品置培养皿中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
高湿度试验：取供试品2份置培养皿中，在25℃分别于相对湿度90%±5%和75%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
光照试验：取供试品置培养皿中，放在照度为4500Lx条件下的光照箱内放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.2加速试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的加速试验按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行，时间为6个月。在试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表5。
2.3长期试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的长期试验按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为36个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表6。
表4影响因素试验结果
表5加速试验结果（40℃±2℃、RH75%±5%）
表6长期试验结果（25℃±2℃、RH60%±10%）
由表4结果可见本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，进行外观性状、水分、含量与有关物质等项检查，在高湿条件下略有吸潮，在光照条件下，有关物质有所增加，在其他条件下均较稳定，各项指标均符合《中国药典》规定。
由表5结果可见本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，性状、溶化性基本无变化，微生物限度均符合替比培南匹伏酯组合物颗粒剂生产用质量标准之规定，有关物质均略有所增加，含量均略有下降，有关物质及含量均符合替比培南匹伏酯组合物颗粒剂生产用质量标准之规定，且远低于标准规定的限度值，说明本品各批样品按拟上市包装，在加速试验条件下放置6个月稳定。
由表6结果可见本发明所述替比培南匹伏酯组合物颗粒剂在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，性状、干燥失重、溶化性基本无变化，均符合替比培南匹伏酯组合物颗粒剂生产用质量标准之规定，有关物质均略有所增加，含量均略有下降，有关物质及含量均符合替比培南匹伏酯组合物颗粒剂生产用质量标准之规定，且远低于标准规定的限度值，说明本品各批样品按拟上市包装，在长期试验条件下放置36个月稳定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，其特征在于，由如下重量份原料制成：替比培南匹伏酯40份、预胶化淀粉37份、甘露醇50份、蔗糖150份、甜菊糖3份。
2.一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，其特征在于，取40重量份的替比培南匹伏酯、37重量份的预胶化淀粉、50重量份的甘露醇、150重量份的蔗糖、3重量份的甜菊糖分别粉碎，混合，制粒即得。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述制粒为干法制粒。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述干法制粒的环境湿度在60%以下。
5.根据权利要求3所述颗粒剂，其特征在于，所述各原料的粒径均为80目。
6.根据权利要求3所述颗粒剂，其特征在于，所述干法制粒机采用16目网筛制粒，60目网筛细粉。
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