CN107737107A - 一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法。该药物制剂先将活性成分替比培南酯制成固体分散体，然后将固体分散体粉碎过筛处理后，与适宜的稀释剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、色素及香精按常规制粒工艺制备替比培南酯口服制剂。该发明制备的替比培南酯口服制剂有效掩盖了药物自身强烈的苦涩味，极大提高了儿童患者服用顺应性；显著提高了药物溶出速率和溶解度，促进了药物的快速释放；增加了药物稳定性，避免了常规包衣处理存在的物理老化问题；且该工艺操作简单，重现性好，适宜于工业化生产。

Description

一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法。

技术背景

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)，化学名为(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯，为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，适用于对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染，目前主要用于儿童肺炎、耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。急性上呼吸道感染和肺炎作为威胁我国儿童健康的严重疾病，特别是近年来空气环境污染恶化，使得儿童急性上呼吸道感染和肺炎发病率居高不下，因此，替比培南酯作为儿童专用抗肺炎、中耳炎、副鼻腔炎药物，具有良好的市场前景。

替比培南酯在水中极微溶解，且在高温、高湿及光照条件的一定时间内不利于其结构稳定，且考虑到儿童吞咽困难的生理特征，宜优选开发为颗粒剂。替比培南酯颗粒剂最早为日本明治制果株式会社研制开发，并于2009年4月在日本厚生省获批，同年8月在日本首次上市，商品名为规格为每袋0.5g，为速释制剂，单次口服血药浓度达峰时间约为0.7h，半衰期约为1h。

由于替比培南酯具有较强苦涩味道，作为针对儿童患者的口服抗生素而言，替比培南酯口服制剂的开发不仅需考虑药物溶出度与稳定性符合要求，还应采用适宜矫味掩味技术来遮掩药物的不良口感，改善儿童患者服药顺应性。

中国专利CN 103054815 B公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，该制剂由含药颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色矫味包衣层所组成，其中隔离层主要由乙基纤维素等组成，掩味包衣层主要由尤特奇E100等组成；

中国专利201610339658.4公开了一种替比培南酯制剂及其制备方法，该制剂也由含颗粒、第一包衣层和第二包衣层组成，其中第一包衣层主要由乙基纤维素混悬液等组成，第二包衣层主要由丙烯酸树脂等组成；

中国专利201610534878.2公开了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂为采用流化床制粒后分别用包衣剂I和包衣剂Ⅱ包衣后制得，其中包衣剂I由乙基纤维素混悬液等组成，包衣剂Ⅱ由胃溶型丙烯酸树脂等组成；

中国专利201310233950.4公开了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法，其颗粒剂是将替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀后加水制软材，置挤出滚圆机中制备丸芯，并用流化床干燥、包衣，其中包衣层含聚丙烯酸树脂层和粉衣层；

中国专利201510727927.X公开了一种替比培南酯颗粒剂组合物及制备方法，该组合物由替比培南酯和药用辅料组成，其中药物辅料包括填充剂、粘合剂、以及包衣液(含隔离层、掩味层和着色矫味层)组成；

中国专利201210374642.9公开了一种含替比培南酯的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南酯制粒，然后用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣制得。

上述专利均采用流化床包衣技术，在制得替比培南酯颗粒基础上，进行双层或多层包衣，利用乙基纤维素、丙烯酸树脂等包衣材料对颗粒进行隔离、掩味和着色矫味处理，但这种包衣处理存在不足之处：首先，包衣所采用的丙烯酸树脂或乙基纤维素等材料具不可避免的物理老化问题，所制备的颗粒剂的制剂稳定性难以保证；其次，流化床包衣技术操作工艺性较强，且多次包衣大大增加了操作时间和控制难度，不利于工业化生产；最后，多层包衣后的药物制剂溶出度和掩味效果难以得到有效满足。

除上述以包衣方式的专利外，中国专利201410301324.9公开了一种替比培南酯的药物制剂及其制备方法，该制剂是由微晶纤维素等为底物材料，然后将替比培南酯与丙烯酸树脂、表面活性剂等混合的水溶液喷至底物材料，干燥后加入粘合剂水溶液制粒而得，由于替比培南酯对高温、高湿不稳定，该制备方法两次加水干燥，容易影响药物化学结构稳定性；同时，因丙烯酸树脂等包衣材料通过喷雾分散后的短时干燥，存在物理老化问题，制剂稳定性较差。中国专利CN 102860985 B公开了一种替比培南酯口服制剂及其制备方法，即将替比培南酯与β-环糊精进行物理混合，然后与其它药用辅料混合进行制粒得颗粒剂或干混悬剂，由于替比培南酯分子量(497.63)较大，该制备方法仅将药物与环糊精进行物理混合，难以形成稳定包合物，不能有效掩盖药物的不良气味。因此，仍需求满足药物溶出度和稳定性要求、具良好口感的替比培南酯口服口服制剂的技术方案。

发明内容

为克服现有技术的不足，解决现有技术制备替比培南酯口服制剂存在的制剂稳定性差、制备工艺复杂且耗时长、掩味效果不理想及药物溶出度偏低等问题，本发明提供了一种替比培南酯固体分散体及其口服制剂的制备方法。

固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，其主要特点是利用不同性质的载体，使药物在高度分散状态下达到不同要求的用药目的，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度、掩盖药物的不良气味、降低药物的毒性和副作用等。

本发明所采用的技术方案为：

一种适宜于儿童患者的替比培南酯口服制剂，由替比培南酯固体分散体与辅料组成，替比培南酯固体分散体由替比培南酯、可溶性载体和不溶性载体组成，以乙醇为溶剂计。

一种适宜于儿童患者的替比培南酯口服制剂，可以为颗粒剂或干混悬剂，由替比培南酯固体分散体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、香精及色素组成。

替比培南酯口服制剂，其中替比培南酯固体分散体由药物、可溶性载体(以乙醇为溶剂计)和不溶性载体(以乙醇为溶剂计)组成。可溶性载体可选用丙烯酸树脂RL型、丙烯酸树脂RS型、乙素纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或两者以上混合物，优选丙烯酸树脂RL型与RS型混合物，两者质量比例在10:1至1:10之间，优选3-5:1，最优选4:1

不溶性载体可选用甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉的一种或两者以上混合物，优选甘露醇。可溶性载体与不溶性载体质量比例在10:1至1:10之间，优选1-3:1，最优选2:1。

替比培南酯口服制剂，其中稀释剂可选用蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、木糖醇和预胶化淀粉中的一种或几种，优选蔗糖，用量占口服制剂质量百分比的10％～90％。

替比培南酯口服制剂，其中粘合剂可选用羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，用量占口服制剂质量百分比的1％～10％。

替比培南酯口服制剂，其中润滑剂可选用滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或几种，优选滑石粉，用量占口服制剂质量百分比的0.1％～2.0％。

替比培南酯口服制剂，其中甜味剂可选择阿司帕坦、三氯蔗糖、糖精钠的一种或几种，优选阿司帕坦，用量占口服制剂质量百分比的0.1％～3.0％。

替比培南酯口服制剂，其中色素可选择胭脂红、日落黄、柠檬黄、苋菜红、酸性红、诱惑红、荧光桃红的一种或几种，优选胭脂红和日落黄的混合物，用量占口服制剂质量百分比的0.0001％～0.05％。

替比培南酯口服制剂，香精可选择桃味香精、橙味香精、樱桃香精、杏香精、香兰素、乙基香兰素的一种或几种，优选桃味香精，用量占口服制剂质量百分比的0.1％～2.0％。

替比培南酯口服制剂，其中替比培南酯的有效剂量为50mg，用量占口服制剂质量百分比的10％。

本发明还提供了替比培南酯口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

①替比培南酯与可溶性载体，加入无水乙醇，完全溶解；

②不溶性载体，加至①步所制溶液中搅拌形成均匀混悬液，蒸发干溶剂，干燥。

进一步地，替比培南酯口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

①替比培南酯与可溶性载体，加入无水乙醇，完全溶解；

②不溶性载体，加至①步所制溶液中搅拌形成均匀混悬液，蒸发干溶剂，干燥，粉碎，过筛；

3将上述所制得的替比培南酯固体分散体和稀释剂、甜味剂混合均匀，加入粘合剂溶液制颗粒，干燥后整粒；

④整粒后的颗粒加入香精、色素和润滑剂，均匀混合，即得。

进一步地，替比培南酯口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

①称取处方量药物和可溶性载体丙烯酸树脂RL和RS混合物，加入适量无水乙醇，高速搅拌使药物和载体完全溶解；

②取处方量过100目筛的不溶性载体，加入①步溶液中搅拌形成均匀混悬液，减压旋转蒸发干溶剂，40℃真空干燥2小时，粉碎，过筛，避光密封保存备用；

③将上述制得的替比培南酯固体分散体和稀释剂、甜味剂混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过30目筛制湿颗粒，45～55℃充分干燥后30目整粒；

④整粒后的颗粒加入香精、色素和润滑剂，均匀混合，即得。

与现有技术相比，本发的的有益效果在于：

(1)本发明将药物分散在具有适宜渗透性的固体载体材料中，利用载体材料形成的阻隔，减少了药物与味蕾的直接接触，有效地掩盖了替比培南酯的苦涩味，显著提高了儿童患者服药顺应性。

(2)替比培南酯在水中极微溶解，本发明将药物高度分散在载体材料中，提高了药物的溶出速率和溶解度，有利于替比培南酯在胃肠道的有效速出，从而提高了药物的生物利用度；

(3)丙烯酸树脂等载体材料以完全溶解状态直接形成的固体分散体，避免了包衣方式中包衣物分子逐渐聚结过程(即物理老化)，解决了丙烯酸树酯等材料采用包衣工艺中因物理老化造成的溶出度持续下降，提高了制剂稳定性；同时，在制备固体分散体过程中，避免了对湿、热敏感的药物与水分的接触及高温过程，减少了降解杂质的产生。

本发明的替比培南酯口服制剂，制备工艺简单，生产周期短，重现性好，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1中替比培南酯固体分散体系的差示扫描量热分析曲线

(A-替比培南酯-Eudragit RS/RL-甘露醇物理混合物；B-Eudragit RS/RL-甘露醇混合物；C-固体分散体；D-替比培南酯)

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1 替比培南酯口服制剂的制备

处方(规格：50mg/0.5g)：

注：规格中50mg以替比培南计，50mg替比培南相当于65mg替比培南酯(下同)。

制备工艺：

①称取处方量药物和可溶性载体混合物，即RL PO和RS PO，加入无水乙醇适量(Eudragit混合物：无水乙醇＝1:10)，高速搅拌使药物和载体材料完全溶解；

②取处方量过100目筛的甘露醇加入①步溶液中，搅拌成均匀混悬液，减压旋转蒸发干溶剂，40℃真空干燥2小时，粉碎后过80目筛，避光密封保存备用；

③将制得的替比培南酯固体分散体和蔗糖、阿司帕坦混合均匀，加入羟丙甲纤维素溶液制软材，过30目筛制湿颗粒，50℃干燥约30min后30目整粒；

④整粒后的颗粒加入桃味香精、滑石粉、日落黄和胭脂红，均匀混合，即得替比培南酯口服制剂。

实施例2 替比培南酯口服制剂的制备

处方(规格：50mg/0.5g)：

制备工艺：同实施例1。

实施例3 替比培南酯口服制剂的制备

处方(规格：50mg/0.5g)：

制备工艺：同实施例1。

试验例4 替比培南酯固体分散体DSC测定

采用差示扫描量热法(DSC)对实施例1中的替比培南酯固体分散体进行表征，其中DSC测定方法为：采用METTLER-TOLEDO DSC1型量热仪，样品置于氧化铝坩埚中，以10℃·min^-1从25℃加热至200℃，实验结果如图1所示。该结果显示替比培南酯在132.2℃处有1个吸热峰，Eudragit RS、Eudragit RL和甘露醇分别在约61.4℃、52.8℃和167.1℃出现吸热峰；物理混合物图谱中替比培南酯和其它辅料的吸热峰与各成分的吸热峰大致相对应，而固体分散体中替比培南酯吸热峰消失，表明药物可能以无定形状态分散在Eudragit RS/RL和甘露醇中，而非简单物理混合。

试验例5 替比培南酯口服制剂体外溶出曲线

测定实施例1中的替比培南酯口服制剂体外溶出曲线，即浆法、转速75rpm、介质McIlvaine缓冲液(pH4.0)、体积900ml、温度37℃。体外溶出试验结果见下表。

该结果显示，实施例1所制备的替比培南酯口服制剂在该溶出介质5min的溶出度即可达89％，体外释放迅速，10min后接近完全释放，符合该条件下日本IF文件规定，即15min后溶出率在91.2～100.2％。

试验例6 替比培南酯口感考察

为评价替比培南酯采用固体分散体技术进行处理后的口服制剂苦味强度，设计方案并进行了志愿者口感体验试验，对其掩味效果进行适当评估，具体如下。

试验方案：选取20～40岁男性和女性志愿者各10名进行口感评价试验，将单剂量的替比培南酯口服制剂(0.5g/包)倒入烧杯中，加入预先水浴保温至37℃的纯化水20ml，轻摇分散，由志愿者品尝后进行口感评分。

评分标准：85～100分(优)无苦味或几无苦味

70～85分(良)轻微苦味，尚可接受

55～70分(中)苦，但不强烈

<55分(差)苦味感较强，不可接受

评估结果：

对替比培南酯口服制剂的口感考察结果见下表。

该结果显示，替比培南酯采用固体分散体技术处理后制得的口服制剂能有效掩盖其苦涩味道，且优于市售产品，掩味效果明显。

试验例7 替比培南酯加速试验考察

将实施例1中制备的替比培南酯口服制剂用聚酯/聚乙烯袋包装，置于温度40±2℃，湿度75±5％加速试验条件下，考察替比培南酯口服制剂加速稳定性。

由以上数据可以看出，本发明实施例1制得的替比培南酯口服制剂经过加速6个月的稳定性试验考察，各项质量指标均无明显变化，符合质量标准，与现有技术相比具有明显技术优势。

Claims (15)

1.一种替比培南酯口服制剂，其特征在于所述口服制剂由替比培南酯固体分散体与辅料组成，替比培南酯固体分散体由替比培南酯、可溶性载体和不溶性载体组成，以乙醇为溶剂计。

2.根据权利要求1所述的替比培南酯口服制剂，其特征在于所述可溶性载体，以乙醇为溶剂计，选自丙烯酸树脂RL型、丙烯酸树脂RS型、乙素纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或两者以上混合物，优选丙烯酸树脂RL型与RS型混合物。

3.根据权利要求2所述的替比培南酯口服制剂，其特征在于可溶性载体选自丙烯酸树脂RL型与RS型混合物，两者质量比例在10:1至1:10之间。

4.根据权利要求1所述的替比培南酯口服制剂，其特征在于所述不溶性载体，以乙醇为溶剂计，选自甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉的一种或两者以上混合物，优选甘露醇。

5.根据权利要求1所述的替比培南酯口服制剂，其特征在于可溶性载体与不溶性载体质量比例在10:1至1:10之间，优选2:1。

6.根据权利要求1所述的替比培南酯口服制剂，其特征在于所述口服制剂由替比培南酯固体分散体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、香精及色素组成。

7.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：所述稀释剂选自蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、木糖醇和预胶化淀粉中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠的一种或几种。

9.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或几种。

10.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、糖精钠的一种或几种。

11.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：所述色素选自胭脂红、日落黄、柠檬黄、苋菜红、酸性红、诱惑红、荧光桃红的一种或几种。

12.根据权利要求6所述的一种替比培南酯口服制剂，其特征在于：香精选自桃味香精、橙味香精、樱桃香精、杏香精、香兰素、乙基香兰素的一种或几种。

13.根据权利要求1～12任一项所述的一种替比培南酯口服制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

①替比培南酯与可溶性载体，加入无水乙醇，完全溶解；

②不溶性载体，加至①步所制溶液中搅拌形成均匀混悬液，蒸发干溶剂，干燥。

14.根据权利要求1～12任一项所述的一种替比培南酯口服制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

①替比培南酯与可溶性载体，加入无水乙醇，完全溶解；

②不溶性载体，加至①步所制溶液中搅拌形成均匀混悬液，蒸发干溶剂，干燥，粉碎，过筛；

③将上述所制得的替比培南酯固体分散体和稀释剂、甜味剂混合均匀，加入粘合剂溶液制颗粒，干燥后整粒；

④整粒后的颗粒加入香精、色素和润滑剂，均匀混合，即得。

15.根据权利要求1～12任一项所述的一种替比培南酯口服制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

①称取处方量替比培南酯与可溶性载体，加入适量无水乙醇，高速搅拌至药物与载体完全溶解；

②称取处方量过100目筛的不溶性载体，加至①步所制溶液中搅拌形成均匀混悬液，减压旋转蒸发干溶剂，40℃真空干燥2小时，粉碎，过筛，避光密封保存备用；

③将上述所制得的替比培南酯固体分散体和稀释剂、甜味剂混合均匀，加入粘合剂溶液制颗粒，干燥后整粒；

④整粒后的颗粒加入香精、色素和润滑剂，均匀混合，即得。