KR20020069377A

KR20020069377A - 맛과 향이 차폐된 퀴놀론계 약물의 방출제어과립의 제조방법

Info

Publication number: KR20020069377A
Application number: KR1020010004563A
Authority: KR
Inventors: 전홍렬; 라정찬; 류제필
Original assignee: 전홍렬; 주식회사 씨티씨바이오; 알앤엘생명과학주식회사
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2002-09-04

Abstract

본 발명은 맛과 향이 특이하여 동물에 경구 투여하기 어려운 약물인 엔로플록사신(enrofloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 등 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 과립화한 후, 이를 씨드(seed)로 하여 저온에서 미세코팅함으로써 맛과 향이 완전히 차폐된 방출제어형 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

맛과 향이 차폐된 퀴놀론계 약물의 방출제어과립의 제조방법{A PROCESS FOR PREPARING RELEASE CONTROLLED GRANULES OF QUINOLONE DRUGS HAVING MASKED TASTE AND SMELL}

본 발명은 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 동물에 경구투여시 약물 특유의 맛과 향을 차폐하여 복약순응도를 높일 수 있는 방출제어형 미세과립의 제조방법에 관한 것이다.

퀴놀론계약물은 크게 날리딕스산(Nalidixic acid)의 유도체인 옥솔린산 (oxolinic acid), 피로미드산(piromidic acid), 아크록사신(acroxacin) 등 및 그의 염, 및 피페미드산(pipemidic acid)의 유도체인 엔로플록사신(enrofloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin),아미플록사신(amifloxacin), 페플록사신(pefloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 토수플록사신(tosufloxacin) 등 및 그의 염으로 나누어지는데, 적용대상 동물, 약물동력학적인 특성, 독성발현정도, 안정성 및 제제학적인 물성에 따라 다양하게 사용되고 있다.

퀴놀론계 약물의 염은 염산염, 질산염, 암모늄염, 마그네슘염, 나트륨염, 초산염, 황산염 등을 말한다.

상기의 퀴놀론계 약물 및 그의 염은 광범위한 항균력에 비하여 폭넓게 사용되지 못하고 있는데, 그 대표적인 원인은 낮은 흡수율 및 특유의 맛과 향이다. 상기의 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 인체에 적용시에는 정제(필름코팅), 캅셀제 등으로 맛과 향의 차폐가 용이하나, 동물에 적용시에는 이를 사료에 첨가하거나 약물 단독으로 경구적용하게 되는데 약물 특유의 맛과 향으로 인하여 복약순응도가 낮아 약물투여가 상당히 어려운 실정이다.

이러한 낮은 복약순응도를 해결하기 위해, 기존의 투여방법은 약물을 적당한 감미제와 함께 혼합한 후 과립을 제조하여 사료에 첨가하여 투여하였으나, 이 방법 역시 특유의 맛과 향을 완전히 차폐하지 못하고 있다.

이에 본 발명자들은 적당한 감미제와 부형제를 사용하여 미세과립을 만든 후 이를 저온에서 필름코팅함으로써 맛과 향을 완전히 차폐하고 약물의 신속한 방출을 기대할 수 있는 방법을 연구하였다.

따라서, 퀴놀론계 약물을 동물에 경구투여시 보관, 유통은 물론이고 사료에 첨가하거나 단독으로 약물 적용시 동물의 저작작용에 의해 깨어지지 않을 정도로충분히 작고, 타액, 주위의 습도, 물 등에는 코팅과립의 피막이 깨어지지 않고 복용시 위의 낮은 pH 또는 장내 환경에서 피막이 깨어지는 필름형성 고분자를 선정, 미세코팅하는 기술이 필수적이다. 이에 본 발명자들은 코팅기제로서 각종 고분자와 천연물 추출원료의 개발을 기초로 위 또는 장내 환경에서만 신속히 붕해, 방출되는 안정한 미세코팅기술을 개발하기에 이르렀다.

본 발명의 목적은 맛과 향이 특이하여 동물에 경구 투여하기 어려운 약물인 엔로플록사신, 시프로플록사신 등 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 주약으로 하여 과립화한 후, 이를 씨드로 하여 저온에서 미세코팅함으로써 맛과 향이 완전히 차폐된 방출제어형 과립을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 엔로플록사신의 코팅과립을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 것이다.

본 발명은 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 주약으로 하여 감미제, 결합액, 적당한 부형제 등과 함께 과립을 제조한 후 이를 저온하에 부유시키면서 고속으로 코팅액을 분무하여 미세코팅과립을 제조하는 방법을 제공한다. 단, 주약의 분체비중이 0.6g/㎤ 이상인 경우는 별도의 과립공정없이 적당한 감미제, 부형제 등과 혼합하여 코팅작업을 수행한다.

본 발명에서, 퀴놀론계 약물 및 그의 염의 함량은 전체 코팅과립의 1 내지 95중량%가 바람직하다.

본 발명에서, 감미제는 스테비오사이드류, 아스파르탐, 사카린, 백당, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 트리할로스 등 합성감미제 및 천연감미제를 단독 또는 둘 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 감미제의 사용량은 코팅과립 전체중량의 1 내지 95중량%이며, 바람직하게는 1 내지 60중량%이다.

결합액은 일반적으로 전분을 물에 호화시켜 풀처럼 만들거나, 적당한 고분자를 물이나 알콜류 등에 적당히 녹이거나 팽윤시켜 다른 부형제와 버무려 입자의 크기를 크게 하기 위해 사용한다.

본 발명에서, 코팅액은 적당한 용매에 코팅기제 및 가소제를 용해시켜 제조된다. 코팅에 사용되는 코팅기제로는 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류(유드래지트(Eudragit, 등록상표) E100, 유드래지트 L 30D; 롬 앤드 하스(Rohm & Hass)사, 독일), 옥수수 단백추출물(제인-디피(Zein-DP, 등록상표)) 및 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 알긴산나트륨, 알긴산, 쉘락류, 카보폴류(카보머(Carbomer, 등록상표), 카복시비닐폴리머), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 아세테이트숙시네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트류, 하이드록시프로필셀룰로즈류, 에틸셀룰로즈류, 메틸셀룰로즈류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 대두단백 또는 소맥단백 또는 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 키틴 또는 키틴산 또는 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 한천, 카라기난(Carrageenan), 펙틴(Pectin), 구아 검(Guar gum), 로우커스트 빈 검(Locust bean gum), 크산탄 검(Xanthan gum), 젤란 검(Gellan gum), 아라비아 검(Arabicgum), 콜리코트(Kollicoat) MAE 30 DP(BASF사), 탄소수 6 내지 12의 중쇄 지방산류 등을 단독으로 또는 둘 이상 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 위·장에서의 방출제어는 사용하는 코팅기제에 따라 조절될 수 있고, 상기 코팅기제중 예컨대 유드래지트 E100는 위용성이고, 유드래지트 L 30D, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트숙시네이트, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 콜리코트 MAE 30 DP 등은 장용성이고, 카보폴류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈류 등은 일반필름이다. 위용성 코팅인 경우 음용수, 타액 등에서 코팅층이 깨어지지 않고 위액에서만 깨어지므로 맛과 향의 마스킹이 완벽하고 신속한 약효를 발현하는 반면, 장용성 코팅인 경우 음용수, 타액에서 일부 코팅이 깨어질 가능성이 있고 장에서 코팅층이 깨어지므로 위용성 코팅보다 약효발현이 다소 늦어질 수 있다. 그러나, 흡수부위가 소장상부이므로 약효발현은 크게 차이가 없다.

코팅액 제조를 위한 코팅기제의 사용량은 전체 코팅과립에 대하여 1 내지 50중량%가 바람직하다.

본 발명의 코팅에서 사용되는 가소제는 폴리에틸렌글리콜류, 글리세린지방산에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 프로필렌글리콜, 글리세린, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세틸알콜, 스테아릴알콜 등으로 이를 단독 또는 둘 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 가소제의 사용량은 전체 코팅과립에 대하여 0.5 내지 50중량%가 바람직하다. 가소제는 필름성형온도를 낮추고 형성된 필름에 탄성을 부여하기 위해 사용된다.

상기 코팅기제 및 가소제의 사용량 범위를 벗어난 경우, 코팅과립의 붕해가 늦어져 신속한 약효발현을 기대할 수 없거나 안정한 코팅막을 얻을 수 없게 된다.

본 코팅에 사용된 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있다.

본 발명에 사용되는 감미제를 제외한 부형제로는 전분, 유당, 미정질셀룰로즈류(아비셀(Avicel) PH 101), 경질무수규산, 칼슘 포스페이트 디베이직, Ac-di-sol, PVP(polyvinylpyrrolidone) K-30 등이 있고, 사용량은 전체 코팅과립의 0.5 내지 90중량%가 바람직하다.

과립의 제조에는 원통형과립기를 사용한다.

코팅 장치는 일명 "유동층조립기(Fluid bed coater)" 또는 CF-과립기, 또는 이와 유사한 장치를 사용할 수 있고, 본 발명에서는 유동층조립기 SFC-MINI(일본의 프레운드 캄파니(Freund Co.))를 사용하였다.

장치의 제조 조건은, 유입공기의 온도는 35 내지 70℃의 범위이고, 단계별 장치내 과립이나 원료혼합물의 온도는 모두 25℃ 이상이 되어야 흡습된 과립끼리의 응집을 방지할 수 있다. 그러나, 모든 공정은 장치내 과립의 온도가 25℃ 내지 60℃의 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 60℃ 이상의 온도에서는 공정중 투입전의 과립 또는 장치내 형성중인 과립이 부서질 가능성이 있기 때문이다. 이때, 온도는 계절에 따라 상온이 달라지므로 이에 맞추어 조정되는데, 예컨대 장마철이나 겨울에는 상기 범위내 온도중에서 다소 높은 온도가 코팅하기에 좋고, 여름에는 상기 범위내의 온도중에서 낮은 온도여도 코팅이 가능하다.

하기 실시예에서 본 발명에 따른 퀴놀론계 약물 및 그의 염의 코팅과립제의 조성, 및 그의 제조공정을 구체적으로 예시한다.

실시예 1

과립공정씨드 :	엔로플록사신사카린아비셀 PH 101칼슘-포스페이트 디베이직물에탄올	500g350g80g70g40ml40ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과 립유드래지트 E100에탄올	1000g250g1,800㎖

과립공정

상기의 원료를 고속 혼합기(high speed mixer)에 넣고 물을 가하면서 과립을 제조한 다음 원통형과립기를 통과시킨 후 건조하였다. 건조후 과립을 체과하여 35메시 이상의 것을 사용했다. 단, 엔로플록사신의 분체비중이 0.6g/㎤ 이상인 경우는 물을 제외한 상기의 원료를 유동층조립기(SFC-MINI)에 투입하고 다음의 코팅공정으로 진행하였다.

코팅공정

상기 과립공정에서 제조된 과립을 씨드로서 유동층조립기에서 부유시키면서 상기의 코팅액을 분사시켜 코팅하였다. 유입공기와 배기온도는 40 내지 70℃이고,로터(rotor)의 회전수는 100 내지 350rpm범위이다. 유동층조립기의 장치내 생성물의 온도는 25 내지 60℃의 범위를 벗어나지 않게 하였다.

제조된 코팅과립을 주사전자현미경으로 관찰한 결과, 도 1에서와 같이 코팅과립표면이 미세한 구멍(pin hole)없이 완벽하게 고분자물질로 싸여져 있음을 알 수 있다.

실시예 2

과립공정씨드 :	엔로플록사신아스파르탐전분유당물	500g350g100g50g80ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과 립제인-디피(옥수수단백추출물)쉘락80% 에탄올프로필렌 글리콜글리세린	1000g300g60g2,400ml12g24g

실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기의 성분을 사용하여 코팅과립을 제조하였다.

실시예 3

과립공정씨드 :	엔로플록사신스테비오사이드PVP K-30유당물	500g350g100g50g80ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과 립HPMC80% 에탄올PEG6000	1000g250g1,800ml24g

실시예 4

과립공정씨드 :	엔로플록사신사카린Ac-di-sol물	500g350g150g80ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과립폴리비닐아세테이트프탈레이트물프로필렌글리콜	1000g200g2,000㎖20g

실시예 5

과립공정씨드 :	엔로플록사신사카린물	500g500g70ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과립HPMCP(하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트)80% 에탄올글리세린지방산에스테르	250g2,000㎖30g

실시예 6

과립공정씨드 :	엔로플록사신사카린물	500g500g70ml
코팅공정씨드 :코팅액 :	과립유드래지트 L 30D물구연산트리에틸	825ml(고형분으로서 250g)300㎖25g

실시예 7

코팅기제로서 유드래지트 L 30D 대신에 콜리코트 MAE 30 DP을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 8

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 9

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 10

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 같은 성분을사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 11

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 12

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 13

주약으로 시프로플록사신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

실시예 14

주약으로 시프로플록사신을, 코팅기제로서 유드래지트 L 30D 대신에 콜리코트 MAE 30 DP을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 같은 성분을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅과립을 제조하였다.

시험예 1

상기의 실시예 1 내지 6에서 제조된 코팅과립의 입도분포를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다:

엔로플록사신 코팅과립의 입도분포(％)

	메시크기(mm)
	20(0.84)	30(0.59)	40(0.42)	50(0.297)
실시예 1	7.4	50.5	38.6	3.5
실시예 2	9.5	47.6	34.4	8.5
실시예 3	9.3	45.8	37.3	7.6
실시예 4	11.7	44.1	40.0	4.2
실시예 5	4.8	52.2	38.6	4.4
실시예 6	9.0	54.7	30.5	5.8

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 30 내지 40메시의 코팅과립이 80% 이상 분포하는 균질한 코팅과립을 얻을 수 있었다. 과립의 크기가 작을수록 경구투여시 이빨에 씹히는 것이 적어 코팅층이 깨어지지 않으므로, 코팅과립의 입도가 20메시보다 큰 경우에는 돼지 등의 저작작용으로 코팅층이 물리적으로 깨어지는 것이 불가피하다.

시험예 2

본 발명의 궁극적인 목표인 복약순응도의 개선을 살펴보고자 자돈, 육성돈, 모돈을 대상으로 각군을 10마리씩으로 하여 각각 사료에 엔로플록사신을 첨가하지 않은 것(음성대조군), 코팅되지 않은 엔로플록사신을 150ppm의 농도로 사료에 첨가한 것(양성대조군), 실시예 1 내지 6의 엔로플록사신 코팅과립을 양성대조군과 같은 농도로 환산하여 사료에 첨가한 것(시험군)으로 분류하여 3일간 1일 1회씩 투여하였다. 하기 표 2는 돼지 1일 평균 사료섭취량을 나타낸 것이다:

엔로플록사신 첨가사료의 1일 평균 사료섭취량

	자돈(평균중량:36kg)	육성돈(평균중량:91kg)	모 돈(평균중량:143kg)	비 고
음성대조군	2.3	3.2	4.1	-
양성대조군	0.9	1.4	2.0	약물첨가
시험군 1(실시예1)	2.1	2.8	3.9	위용성 코팅과립
시험군 2(실시예2)	1.7	2.5	3.3	일반필름 코팅과립
시험군 3(실시예3)	1.5	2.3	3.4	일반필름 코팅과립
시험군 4(실시예4)	1.5	2.2	3.0	장용성 코팅과립
시험군 5(실시예5)	1.6	2.6	3.4	장용성 코팅과립
시험군 6(실시예6)	1.9	2.3	3.5	장용성 코팅과립
단위:kg, 엔로플록사신의 농도:150ppm

표 2에 나타난 바와 같이, 엔로플록사신을 코팅한 과립은 음성대조군과 차이가 적은 반면, 양성대조군에 비해 월등히 높은 섭취량을 나타내었다. 이는 코팅된 과립이 주약의 특이한 맛과 향을 거의 완전하게 차폐함을 나타낸다. 특히 시험군 1(실시예 1)이 가장 우수한 결과를 나타내었는데, 이는 시험군 1(실시예1)이 위용성고분자로 코팅되어 타액이나 섭취중의 물의 유입에 대하여 코팅층이 깨어지지 않고 위에서만 약물이 붕해, 용출되기 때문이라 생각된다.

본 발명에 따라 제조된 퀴놀론계 약물 및 그의 염을 주약으로 하는 코팅과립은 약물 고유의 맛과 향을 완전히 차폐하여 동물에 경구투여시 복약순응도를 월등히 향상시킨 경제성이 뛰어난 제제이다.

Claims

퀴놀론계 약물 또는 그의 염과 감미제를 혼합하여 과립을 제조한 후, 이 과립을 코팅기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 방출제어형 코팅과립의 제조방법.
제1항에 있어서,

퀴놀론계 약물 또는 그의 염의 분체비중이 0.6g/㎤ 이상인 경우에는 감미제와 혼합한 후 과립을 제조하지 않고 직접 코팅하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

퀴놀론계 약물 또는 그의 염과 감미제의 혼합물에 부형제를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서,

코팅기제가 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류, 옥수수 단백추출물과 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 알긴산나트륨, 알긴산, 쉘락류, 카보폴류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트류, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 아세테이트숙시네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트류, 하이드록시프로필셀룰로즈류, 에틸셀룰로즈류, 메틸셀룰로즈류, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 대두단백 또는 소맥단백 또는 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 키틴 또는 키틴산 또는 이를 인위적으로 가공한 유사물질, 한천, 카라기난(Carrageenan), 펙틴, 구아 검(Guar gum), 로우커스트 빈 검(Locust bean gum), 크산탄 검(Xanthan gum), 젤란 검(Gellan gum), 아라비아 검(Arabic gum), 콜리코트(Kollicoat) MAE 30 DP, 탄소수 6 내지 12의 중쇄 지방산류, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항 또는 제4항에 있어서,

코팅기제의 함량이 전체 코팅과립의 1 내지 50중량%인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

코팅액에 가소제를 추가로 포함하는 방법.
제6항에 있어서,

가소제가 폴리에틸렌글리콜, 글리세린지방산에스테르류, 프로필렌글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르류, 글리세린, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세틸알콜 또는 스테아릴알콜, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항 또는 제7항에 있어서,

가소제의 함량이 전체 코팅과립의 0.5 내지 50중량%인 방법.
제1항에 있어서,

퀴놀론계 약물 또는 그의 염의 함량이 전체 코팅과립의 1 내지 95중량%인 방법.
제1항에 있어서,

코팅액의 용매가 물, 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로르포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트 또는 메틸아세테이트, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항에 있어서,

감미제가 스테비오사이드류, 아스파르탐, 사카린, 백당, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 트리할로스로부터 선택된 합성감미제, 천연감미제, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항 또는 제11항에 있어서,

감미제의 함량이 전체 코팅과립의 1 내지 60중량%인 방법.
제3항에 있어서,

부형제가 전분, 유당, 미정질셀룰로즈류, 경질무수규산, 칼슘 포스페이트 디베이직, Ac-di-sol 또는 PVP K-30, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제3항 또는 제13항에 있어서,

부형제의 함량이 전체 코팅과립의 0.5 내지 90중량%인 방법.
제1항에 있어서,

모든 조작을 25 내지 60℃범위에서 실시하는 방법.
제1항에 있어서,

코팅장치로 유동층조립기(Fluid bed coater) 또는 CF-과립기를 사용하는 방법.