CN109875965A - 一种阿奇霉素干混悬剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型阿奇霉素干混悬剂，现有技术中阿奇霉素干混悬剂存在的普遍缺点是口感差，肠胃副反应大。此外，美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂溶出度好，生物利用度好，国产达不到该水平，本发明的创新工艺可达到美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂的生物利用度，并且大幅改善了口感，减轻了肠胃副反应。所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：阿奇霉素100mg，二氧化硅5‑20mg，无水磷酸三钠5‑30mg，羟丙纤维素10‑100mg，黄原胶5‑20mg，蔗糖4g，香精适量。作为优选，处方还进一步包括变性木薯淀粉0.5g。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型阿奇霉素干混悬剂，属于制药技术领域。
背景技术
阿奇霉素(azithromycin,AM)是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第1个15元环大环内酯类抗生素。AM结构与红霉素相似,但在1内酯环的a9位上杂入1个甲胺基(CN-CH3),将内酯环扩展成15元环,形成一类新的被命名为Aazhde大环内酯类抗生素,由于化学结构的改变,使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果。
AM对酸不稳定,但在胃酸中的稳定性优于红霉素,更利于口服吸收。单次口服500mg,生物利用度为37％,而红霉素为25％。AM多剂量给药血清峰浓度为0.4mg/L,达峰时间为2-3h。虽然该药的血清浓度相对较低,但在多种机体组织中的浓度超过血清浓度的10-100倍,且维持时间长,口服单剂500mg 4d后,肺组织药物浓度为2.3-8.1mg/kg,妇科组织为0.27-1.48mg/kg,扁桃体为0.26-20mg/kg,1周后仍保持在可检测水平。血清中的AM迅速高度集中于多种细胞内,如多形白细胞、巨噬细胞。这些细胞转运AM到炎症部位的浓度较非炎症部位高6倍。
常见不良反应为胃肠道反应,如腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良。
现有技术中阿奇霉素干混悬剂制备中细颗粒多，成品存在的普遍缺点是口感差，肠胃副反应大。此外，美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂溶出度好，生物利用度好，国产达不到该水平，本发明的创新工艺可达到美国辉瑞公司的阿奇霉素干混悬剂的生物利用度，并且大幅改善了口感。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型阿奇霉素干混悬剂。
本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。
所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：
| 名称/型号 | 数量 |
| 阿奇霉素 | 100mg |
| 二氧化硅 | 5-20mg |
| 无水磷酸三钠 | 5-30mg |
| 羟丙纤维素 | 10-100mg |
| 黄原胶 | 5-20mg |
| 蔗糖 | 4g |
| 香精 | 适量 |
作为优选，处方还进一步包括变性木薯淀粉0.5g；
所述微波变性木薯淀粉的制备采取现有技术公开过的方法：准确称取200g原木薯淀粉(干基)，置于600mL烧杯中，将淀粉中水的质量分数调节至35％，密封，于室温下放置24h，然后置于微波炉中加热10分钟，功率按1g淀粉0.5W计算，输出频率2450MHz，取出缓慢冷却至室温，接着用动态高压微射流均质机分别在50、120、185MPa下处理3次；在45℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥，用高速万能粉碎机粉碎后过200目筛。
阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用。
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；
该干燥步骤是本发明的创新工艺，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂——思路来源：正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。
这一步对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀，分装的时候由于细粉多，很难控制好装量，创新的工艺可以保证产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素、微波变性木薯淀粉(可选)放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
高取代羟丙纤维素是片剂成膜材料，低取代羟丙纤维素在混悬剂中可以助悬，本发明中如何使其发挥以上两种作用，即可以在阿奇霉素颗粒表面成膜，改善口感，又可以助悬，使得临床使用方便？创新的方法——颗粒表面成膜法：常规方法是使用规则的丸芯或片芯经过喷雾薄膜包衣制得，由于阿奇霉素的晶粒并不规则，流动性很差，无法实现。创新方法为阿奇霉素和高取代羟丙纤维素干法混合，再加入合适的溶剂使得羟丙纤维素溶胀，在溶胀过程中自然包裹阿奇霉素成膜，最后再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
(5)包装：
铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量(理论装量4.07g/袋)，控制装量范围±5％。
(6)取样检验。
本发明的优点：
(1)干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂；正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。
(2)整粒工艺对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀，分装的时候由于细粉多，很难控制好装量，创新的工艺可以保证产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。
(3)高取代羟丙纤维素是片剂成膜材料，低取代羟丙纤维素在混悬剂中可以助悬，本发明中如何使其发挥以上两种作用，即可以在阿奇霉素颗粒表面成膜，改善口感，又可以助悬，使得临床使用方便？创新的方法——颗粒表面成膜法：常规方法是使用规则的丸芯或片芯经过喷雾薄膜包衣制得，由于阿奇霉素的晶粒并不规则，流动性很差，无法实现。创新方法为阿奇霉素和高取代羟丙纤维素干法混合，再加入合适的溶剂使得羟丙纤维素溶胀，在溶胀过程中自然包裹阿奇霉素成膜。
(4)本创新工艺制得的阿奇霉素干混悬剂具有显著的减轻的副作用和改善的口感。
(5)作为优选，微波变性木薯淀粉，高取代羟丙纤维素，低取代羟丙纤维素起到了协同作用，进一步降低了胃肠道副反应。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：
所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用。
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；
该干燥步骤是本发明的创新工艺，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，经过润湿的糖颗粒干燥后能够保证很好的硬度，后续操作中不易碎裂——思路来源：正常生产中经常有一些过筛后很硬的粗粒不良品，它的形成原因是因为局部水分过高，采用雾化空气可以使得“很硬的粗粒”变成“很硬的细粒”，而“很硬的细粒”正是工艺需要的。
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。
这一步对总混的均匀性有影响，细粉太多、太轻的话，主药含量就会不均匀，分装的时候由于细粉多，很难控制好装量，创新的工艺可以保证产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
高取代羟丙纤维素是片剂成膜材料，低取代羟丙纤维素在混悬剂中可以助悬，本发明中如何使其发挥以上两种作用，即可以在阿奇霉素颗粒表面成膜，改善口感，又可以助悬，使得临床使用方便？创新的方法——颗粒表面成膜法：常规方法是使用规则的丸芯或片芯经过喷雾薄膜包衣制得，由于阿奇霉素的晶粒并不规则，流动性很差，无法实现。创新方法为阿奇霉素和高取代羟丙纤维素干法混合，再加入合适的溶剂使得羟丙纤维素溶胀，在溶胀过程中自然包裹阿奇霉素成膜，最后再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
(5)包装：
铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量(理论装量4.07g/袋)，控制装量范围±5％。
(6)取样检验。
实施例2：
所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：
所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用。
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素、放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
(5)包装：
铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量，控制装量范围±5％。
(6)取样检验。
实施例3
所述阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：
| 名称/型号 | 数量 |
| 阿奇霉素 | 100mg |
| 二氧化硅 | 12mg |
| 无水磷酸三钠 | 20mg |
| 高取代羟丙纤维素 | 50mg |
| 低取代羟丙纤维素 | 30mg |
| 微波变性木薯淀粉 | 0.5g |
| 蔗糖 | 4g |
| 黄原胶 | 20mg |
| 香精 | 适量 |
所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用。
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素、微波变性木薯淀粉放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
(5)包装：
铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量，控制装量范围±5％。
(6)取样检验。
实施例4样品口感评定及结果
为了对口感有一个评定标准，以下分别制备了5种不同苦味物质，按苦味程度分为5个不同级别评分，分别为1、2、3、4及5共五个级别，1分最苦，5分最好。苦味评定标准及评分级别详见表1-2。
表1苦味评定标准样品及级别评分
口感测试：4种不同工艺样品加温水制成每ml含5mg的阿奇霉素混悬液，由5个健康志愿者组成，分别对样品进行单盲苦味评定，记录苦味评分，结果
见表2不同工艺苦味评定结果
实施例5与上市对照药(美国辉瑞产品)溶出曲线比较
取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.0)(量取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液28ml，再加水稀释至1000ml,摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，定时取样，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(例如Waters XBridgeTM Shield RP18 5μm 4.6×150mm)，以磷酸盐缓冲液(取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20％磷酸溶液调节pH值至7.5)-乙腈(45:55)为流动相，柱温为40℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm。另取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量甲醇(每2mg约加甲醇1ml)使溶解，用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液及供试品溶液各50μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。
本发明3个实施例的溶出曲线基本一致，因此以本发明产品概况。
(1)以pH6.0磷酸盐缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线对比研究
表3以pH6.0磷酸缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线比较(n＝12)
数据显示：采用5、15、30、45分钟的累计溶出量进行相似因子f2计算，上市对照药与本发明产品比较计算出Q值为11.45，相似因子f2为85.33，两者溶出度曲线相似。
(2)以pH4.0磷酸缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线对比研究
表4以pH4.0磷酸缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线比较
数据显示：采用5、15、30、45分钟的累计溶出量进行相似因子f2计算，上市对照药与本发明产品比较Q值为2.34，相似因子f2为95，两者溶出度曲线相似。
(3)以水为溶出介质的溶出曲线对比研究
表5以水为溶出介质的溶出曲线比较
数据显示：采用5、15、30、45分钟的累计溶出量进行相似因子f2计算，上市对照药与本发明产品比较Q值为333.5，相似因子f2为51.84，两者溶出度曲线相似。
(4)以pH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线对比研究
表6以pH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质的溶出曲线比较
数据显示：采用5、15、30、45分钟的累计溶出量进行相似因子f2计算，上市对照药与本发明产品比较Q值为447.31，相似因子f2为48.69，由于15分钟溶出度均大于85％，两者溶出度曲线相似。
实施例6混合均匀性
颗粒总混20分钟后，在二维运动混合机物料上方的3个不同位置(等边三角形)处取3个样，在物料中间3个不同位置(等边三角形旋转60°处)取3个样，在物料下方2个不同位置(直径处)处取2个样，测定样品的含量，计算平均值及RSD，结果见表。
表7总混验证试验结果
结果表明，3批样品总混20分钟均匀度良好，到达预期效果。
实施例7分装均匀性
装量差异试验方法
中间体在自动颗粒包装机上的内包速度80袋/分钟，装量平稳后10分钟，取20袋，中间取20袋，结束前10分钟取20袋，混合后随机取20袋称重，结果见表。
表8干混悬剂内包装量差异试验结果
| 批号 | 取样点(共12袋) | 平均装量(g) | 重量差异上限 | 重量差异下限 |
| 18041501 | 前1/3、中1/3、后1/3 | 4.01 | +0.52 | -0.67 |
| 18041502 | 前1/3、中1/3、后1/3 | 4.05 | +0.69 | -0.47 |
| 18041601 | 前1/3、中1/3、后1/3 | 3.99 | +0.57 | -0.58 |
结果表明，3批生产放大样品内包均匀度良好，到达预期效果。
实施例8胃肠道刺激试验
取清洁级健康雄性SD大鼠(220±20g)分为3组，每组10只，分别给予生理盐水(2mL)、上市对照药和本发明产品，每次按500mg(按阿奇霉素计)/kg灌胃给药。每日灌胃1次，连续给药21d，后颈椎脱臼法处死动物并解剖取胃，观察胃部损伤的发生情况。
所述仅微波变性木薯淀粉对照组阿奇霉素干混悬剂处方如下所示：
所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用。
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥；
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒。水分应不超过1.5％。
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素、微波变性木薯淀粉放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠(40％)，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
(5)包装：
铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量，控制装量范围±5％。
(6)取样检验。
表9口服给药14d后各组胃损伤发生率
由表可知，生理盐水对照组胃溃疡情况最低，上市对照药组胃溃疡发生率最高，本发明产品中等，其中实施例3的配比胃损伤率最低，仅10％，生理盐水组采食量下降幅度不明显，在阿奇霉素用药的小鼠中(周数据)，对照上市药物小鼠采食量从50g/周(第1周)降至24g/周(第3周)，实施例1组从48g/周降至35g/周，实施例2组从52g/周降至37g/周，实施例3组从51g/周降至45g/周，下降幅度最低。可见微波变性木薯淀粉，高取代羟丙纤维素，低取代羟丙纤维素起到了协同作用。
表10各组胃损伤情况评分
0-正常；1-轻度；2-中度；3-重度评分指标：轻度(1分)胃黏膜结构相对完整，黏膜层上l/3可见较多炎症细胞浸润；中度(2分)胃黏膜结构相对不完整，排列不规则，黏膜层上2/3伴较多炎症细胞浸润；重度(3分)上皮细胞有缺损或脱落坏死，黏膜层大于2/3有大量炎症细胞浸润。
采用秩和检验对上表所示的每组各级别损伤的样本数进行统计分析，比较各组间差异，结果为上市对照药组与对照组生理盐水相比，P<0.05，有统计学差异；
上市对照药组与本发明产品组相比，结果为P<0.05，有统计学差异。说明本发明产品能有效降低阿奇霉素对胃肠道的损伤。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，处方如下所示：
所述羟丙纤维素为高取代羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素的混合物。
2.权利要求1所述的阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，还进一步包括微波变性木薯粉0.5g。
3.权利要求2所述的阿奇霉素干混悬剂，其特征在于，所述微波变性木薯淀粉的制备方法：准确称取200g原木薯淀粉(干基)，置于600mL烧杯中，将淀粉中水的质量分数调节至35％，密封，于室温下放置24h，然后置于微波炉中加热10分钟，功率按1g淀粉0.5W计算，输出频率2450MHz，取出缓慢冷却至室温，接着用动态高压微射流均质机分别在50、120、185MPa下处理3次；在45℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥，用高速万能粉碎机粉碎后过200目筛。
4.权利要求1所述阿奇霉素干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)备料:
各种物料过20-80目筛备用；
(2)糖颗粒制备
a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机混合，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过筛制粒；
b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿；
c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒；
(3)阿奇霉素颗粒制备
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，干燥；
(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混，再加入阿奇霉素颗粒和无水磷酸三钠，混合，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合；
(5)包装：
(6)取样检验。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于；
所述糖颗粒制备中的a.制粒：将蔗糖粉、黄原胶，加入到卧式混合机，混合10分钟，加入纯化水搅拌制成软材，将软材置于摇摆制粒机上过24目筛制粒。
6.权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于；
所述糖颗粒制备中的b.干燥：湿颗粒置沸腾干燥机中，干燥过程均匀通入雾化空气进行润湿，床内实际温度控制在45℃-65℃，干燥至水分≤1.5％，停止干燥。
7.权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于；
所述糖颗粒制备中的c.整粒：将干燥好的颗粒置分筛机中24-30目整粒，水分应不超过1.5％，产品细粉量由原来的20％下降到1.0％以下。
8.权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于；
所述阿奇霉素颗粒制备：
将阿奇霉素、高取代羟丙纤维素放入卧式混合机内开启搅拌，混合均匀，加入水适量，搅拌20-30min，目视得到松散颗粒，再加入低取代羟丙纤维素，混匀，去除18目以上大颗粒，剩余颗粒24目整粒，50℃-60℃干燥30分钟。
9.权利要求3-8任一项所述的制备方法，其特征在于；
所述(4)总混：
精制糖、二氧化硅置混合机内预混5min，再加入阿奇霉素颗粒和40％无水磷酸三钠，混合5min，按递加法加入制好的糖颗粒、香精，混合20-60分钟。
10.权利要求3-8任一项所述的制备方法，其特征在于；
所述包装为：铝塑药用复合膜包装，根据中间体含量计算每袋装量，控制装量范围±5％。
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