CN1822858A - 稳定的非二水合阿奇霉素口服混悬液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于口服混悬液的粉末，以及由其制备的口服混悬液，其包含非二水合阿奇霉素和稳定阿奇霉素转化的赋形剂，其中所述赋形剂降低了当处于混悬液中时阿奇霉素由一种形式向另一形式的转化。本发明进一步涉及在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其是通过添加降低含水载体表面张力的降低表面张力赋形剂。而且，本发明涉及降低非二水合阿奇霉素转化的方法，其是通过在没有调味的口服混悬液中增加口服混悬液的粘度，以及在有调味的口服混悬液中降低口服混悬液的粘度。

Description

稳定的非二水合阿奇霉素口服混悬液

发明背景

阿奇霉素，也被称为9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素(homoerythromycin)A，以二水合物以及大量的非二水合物形式存在。

给予阿奇霉素以用于治疗多种感染，具体为尿道、支气管、肺、窦以及中耳的感染。

在治疗儿科患者时，以口服混悬液的剂型给予阿奇霉素，该口服混悬液是通过单一或多个治疗过程进行给予。用于儿科治疗用途时优选口服混悬液剂型，这是由于其对给予的阿奇霉素的量提供了更好的控制，并且由于许多儿科患者不能吞咽其它口服剂型。但是，由于阿奇霉素具有非常苦的味道，需要合适的调味剂以确保患者顺应性并减少吞咽后的呕吐。最近，阿奇霉素的口服混悬液包含阿奇霉素二水合物以及用于掩蔽阿奇霉素苦味的香蕉、樱桃和香草的调味剂组合。

非二水合阿奇霉素口服混悬液的使用最近受到关注。非二水合阿奇霉素也具有非常苦的味道。由于这种苦味，这些非二水合阿奇霉素口服混悬液将也需要合适的调味剂或甜味剂以掩蔽苦味并确保患者顺应性。不幸的是，在许多调味的口服混悬液中，非二水合阿奇霉素的形式是不稳定的，并通常迅速转化为阿奇霉素的其它形式。在调味的口服混悬液中，阿奇霉素二水合物没有显示出转化。

由于最终阿奇霉素形式可能不生物等价于起始的阿奇霉素形式，所以阿奇霉素由一种形式向另一种形式的转化是不希望的。由于阿奇霉素形式的转变，在生物等价性上可能的转变能导致向患者给予了低剂量或高剂量的阿奇霉素，这特别显著地影响了需要严谨治疗方案的儿科患者。

因此，由于形式的转变对于药物制剂是不受欢迎的性质，需要一种在口服混悬液中稳定非二水合阿奇霉素的方法，以降低形式转化率。

发明内容

本发明涉及用于口服混悬液的粉末，其包含非二水合阿奇霉素以及稳定阿奇霉素转化的赋形剂。

本发明还涉及口服混悬液剂型，其包含非二水合阿奇霉素、稳定阿奇霉素转化的赋形剂和含水载体。

本发明还涉及用于降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其通过在口服混悬液中包含降低表面张力的赋形剂。而且，本发明涉及用于降低非二水合阿奇霉素转化的方法，其通过在不包含转化增进剂的口服混悬液中增加口服混悬液的粘度，以及在包含转化增进剂的口服混悬液中使口服混悬液的粘度降低至约1厘泊或更小。

发明详述

非二水合阿奇霉素的许多形式，当放置在含水载体混悬液中时，转化为阿奇霉素的不同形式。正如在这里所述的，形式转化被定义为由非二水合阿奇霉素的第一种形式向阿奇霉素的一种或多种不同的非二水合物形式、和/或向阿奇霉素二水合物的转化。例如，正如在实施例1中所示，散装的非二水合物G型阿奇霉素在悬浮于去离子水中时经历了显著的形式转化。

而且，正如实施例1、2和3所示，如果混悬液中还包含转化增进剂，例如调味剂或调味剂的组分时，阿奇霉素的许多非二水合物形式的形式转化率显著地升高。

本发明涉及非二水合阿奇霉素的口服混悬液，其中非二水合阿奇霉素的形式转化率通过添加至少一种稳定转化的赋形剂而显著地降低。本发明的口服混悬液是使用用于本发明口服混悬液的粉末和合适的含水载体而得到的。

在该口服混悬液中，非二水合阿奇霉素可以(a)完全悬浮于载体中，或(b)部分悬浮于载体中并且部分溶解在载体中。本发明的口服混悬液进一步包含含水载体，其中含水载体中含有在该载体中悬浮的阿奇霉素，或者在震荡、搅拌或混合后阿奇霉素暂时地悬浮于该载体中。

在本发明中，口服混悬液为用于口服给药的非二水合阿奇霉素的单剂量或多个日剂型，其是通过混合本发明口服混悬液的粉末和合适的含水载体而制备。用于本发明口服混悬液的粉末(此后称为“POS”)包含非二水合阿奇霉素和稳定转化的赋形剂。

正如在此处所使用的，“非二水合阿奇霉素”是指阿奇霉素的所有无定型和结晶形式，其包含除了A型、阿奇霉素二水合物形式(阿奇霉素二水合物)之外的所有阿奇霉素的多晶型、同形体、包合物、盐、溶剂合物和水合物。

在本发明中使用的非二水合阿奇霉素可以是粉末、阿奇霉素颗粒或聚集的阿奇霉素粒子的形式，其中阿奇霉素颗粒或聚集的阿奇霉素粒子是由非二水合阿奇霉素粉末和任选的至少一种可药用赋形剂事先形成的。

非二水合阿奇霉素包含公开于美国专利号4,474,768中的阿奇霉素的吸湿水合物，其在此称为“B型”。

优选地，非二水合阿奇霉素以多种不同的、包含D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R型晶型中的一种，或者所述晶型的两种或多种的混合物存在，其中上述晶型公开于在2002年5月21提交的题目为“阿奇霉素的晶型”的美国专利申请序列号(USSN)10/152,106中。

更优选地，非二水合阿奇霉素为阿奇霉素的乙醇溶剂合物或阿奇霉素的异丙醇溶剂合物。这种阿奇霉素乙醇和异丙醇溶剂合物的例子公开于美国专利号6,365,574，Singer等，题目为“阿奇霉素的乙醇溶剂合物、制备方法及其药物组合物”，美国专利号6,245,903，Karimian等，题目为“阿奇霉素单水合物异丙醇包合物及其制备方法”或在USSN 10/152,106中。

在此引入US 6,365,574、US 6,245,903和USSN 10/152,106的全部教导在此引入，作为参考。

族I和族II的同形体均为阿奇霉素的水合物和/或溶剂合物。在特定条件下，在孔穴中的溶剂分子具有在溶剂和水之间交换的倾向。因此，同形体的溶剂/水的含量可以改变至某一程度。B、F、G、H、J、M、N、O和P型属于族I阿奇霉素，并属于单斜晶P2₁空间群，其分子尺寸为a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3和β＝109±2。

F型阿奇霉素为单一晶体结构的阿奇霉素的乙醇溶剂合物，分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₂H₅OH，其具体为阿奇霉素单水合物半乙醇溶剂合物。F型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-5重量％水和1-4重量％乙醇。F型的单一晶体是以单斜晶空间群P2₁以及包含两分子阿奇霉素、两分子水和一分子乙醇的不对称单位进行结晶，作为单水合物/半乙醇溶剂合物。其与所有族I阿奇霉素晶型是同晶型的。水和乙醇含量的理论值分别为2.3和2.9％。

G型阿奇霉素是单一晶体结构的，其分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·1.5H₂O，是阿奇霉素的1.5倍水合物。G型的进一步特征在于在粉末样品中包含2.5-6重量％水和＜1重量％有机溶剂。G型的单一晶体结构的每个不对称单元由两个阿奇霉素分子和三个水分子组成。这符合具有3.5％理论水含量的1.5倍水合物。G型粉末样品的水含量在约2.5-约6％的范围。所有剩余有机溶剂为小于在结晶中使用的相应溶剂的1％。

H型阿奇霉素为分子式C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₈O₂的阿奇霉素单水合物半-1，2丙二醇溶剂合物。H型为阿奇霉素游离碱的单水合物/半-丙二醇溶剂合物。

J型阿奇霉素为单一晶体结构的，其分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₇OH，是阿奇霉素单水合物半正丙醇溶剂合物。J型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-5重量％水和1-5重量％正丙醇。计算的溶剂含量为约3.8％正丙醇和约2.3％水。

M型阿奇霉素为阿奇霉素异丙醇溶剂合物，分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₇OH，具体是阿奇霉素单水合物半异丙醇溶剂合物。M型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-5重量％水和1-4重量％的2-丙醇。M型的单一晶体结构将为单水合物/半-异丙醇溶剂合物。

N型阿奇霉素是族I同形体的混合物。该混合物可能包含不同百分比的同形体F、G、H、J、M等和不同量的水和有机溶剂如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分比可以在1-5.3％，并且所有有机溶剂的重量百分比可以为2-5％，其中每种溶剂的含量为0.5-4％。

按照单一晶体结构数据，O型阿奇霉素的分子量为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0.5H₂O·0.5C₄H₉OH，是阿奇霉素游离碱的半水合物半正丁醇溶剂合物。

P型阿奇霉素的分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₅H₁₂OH，是阿奇霉素单水合物半正戊醇溶剂合物。

Q型阿奇霉素的分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₄H₈O，是阿奇霉素单水合物半四氢呋喃溶剂合物。它包含约4％的水和约4.5％的THF。

D、E和R型属于族II阿奇霉素，并且属于正交晶P2₁2₁2₁空间群，其分子尺寸为a＝8.9±0.4，b＝12.3±0.5，c＝45.8±0.5。Q型与族I和II是不同的。

D型阿奇霉素是单一晶体结构的，其分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₆H₁₂，是阿奇霉素单水合物单环己烷溶剂合物。D型的进一步特征在于在粉末样品中包含2-6重量％的水合物3-12重量％的环己烷。由单一晶体数据，D型的计算的水和环己烷含量分别为2.1和9.9％。

E型阿奇霉素的分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₄H₈O，是阿奇霉素单水合物单四氢呋喃溶剂合物。由单一晶体分析，E型是单水合物和单-THF溶剂合物。

R型阿奇霉素的分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₅H₁₂O，是阿奇霉素单水合物单甲基叔丁基醚溶剂合物。R型具有2.1重量％的理论水含量和10.3重量％的理论甲基叔丁基醚含量。

这里使用的“散装的阿奇霉素”是指没有添加赋形剂的阿奇霉素粒子。在本发明中，散装的阿奇霉素可以是碾磨或未碾磨的。

本发明的转化增进剂是当其包含在含有非二水合阿奇霉素和水的混悬液中时，增加在混悬液中非二水合阿奇霉素形式向阿奇霉素其它形式的转化率的物质。典型的转化增进剂包含调味剂或其组分，例如调味剂的挥发性有机组分(例如醋酸3-甲基-丁酯或异戊酸异戊酯)，以及与一种或多种转化增进剂合并的增黏剂，例如独立地促进转化的调味剂。

本发明稳定转化的赋形剂为可药用的赋形剂，当其包含在非二水合阿奇霉素的混悬液中时，能显著地降低在混悬液中非二水合阿奇霉素形式向阿奇霉素其它形式的转化率。

这里使用的术语“可药用”是指其通常是安全、无毒的并且无生物学上的或其它方面的不良性质，其包含在人类药物应用以及动物应用中可接受的物质。在本发明中，赋形剂和含水载体是可药用的。

本发明的含水载体包含无调味的水、有调味的水、或具有天然或人工水果味或其它调味的含水溶液例如饮料。

在本发明的一种实施方案中，口服混悬液及由其制备的本发明的POS不包含转化增进剂，例如调味剂。因此，POS和含水载体均不是调味的。在该实施方案中，合适的稳定转化的赋形剂是增黏剂。优选地，在POS中增黏剂的量为足以升高口服混悬液的粘度到约3厘泊或更大。更优选地，口服混悬液的粘度为约40厘泊或更大。合适的增黏剂包含可药用的赋形剂，其相对于非二水合阿奇霉素为化学惰性的并且增加口服混悬液的粘度。这种增黏剂包含，例如，糖类如蔗糖、葡萄糖、麦芽糖和果糖；氢化醇(hydric alcohols)如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇；以及聚合物如聚葡萄糖、黄胞胶、瓜尔胶、海藻酸钠、角叉菜胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、麦芽糊精，卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素(CMC)和羟乙基纤维素(HEC)。

在本发明中，在口服混悬液中的阿奇霉素的苦味优选通过包含调味剂或调味剂的组合来掩蔽。在组合物中的调味剂可以从合成调味油脂和调味芳香族化合物和/或天然油脂，植物、叶、花、水果等的提取物以及其组合中选择。其可以包含桂皮油、冬青油、薄荷油、丁香油、桂花油、茴香油、桉树油、麝香草油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。其它有用的香料为香草，柑橘油，其包含柠檬、橘子、葡萄、酸橙和柚子，以及水果精华，其包含苹果、香蕉、梨、桃子、草莓、木莓、樱桃、李子、菠萝、杏等。调味剂的量取决于包含希望的器官感觉效果的一些因素。通常调味剂将以每制成的混悬液体积的0.002至约3.0重量％的量存在。

优选的调味剂是在制成后升高pH的制剂中，可以在约5天中提供持久调味的那些。更优选地，调味剂选自香草、葡萄、樱桃、香蕉及其混合物。更加优选的调味剂包含樱桃和香蕉的组合。所述优选的调味剂可以进一步包含香草乳(creme de vanilla)。这些调味剂可从Bush Boake Allen，Inc.，Chicago，IL商业购得。

在本发明中，调味剂不包含使用蔗糖增甜或采用人工甜味剂。

在本发明的一种优选实施方案中，包含转化增进剂如调味剂的口服混悬液，以及由其制备的本发明POS，包含至少一种降低表面张力的赋形剂。适合的降低表面张力的赋形剂包含，例如，阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、表面活性聚合物及其组合物。优选的降低表面张力的赋形剂是可以将水的表面张力降低大于约20达因/cm的那些。由于水的表面张力为约70达因/cm，优选的降低表面张力的赋形剂将水的表面张力降低至低于约50达因/cm。更优选的降低表面张力的赋形剂将水的表面张力降低至低于约40dyne/cm。

优选的阴离子表面活性剂的例子为月桂硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠以及胆盐如牛磺脱氧胆酸钠。其它的阴离子表面活性剂描述于“表面活性剂和界面现象”，M.J.Rosen，John Wiley和Sons，N.Y.，1978中。

优选的非离子表面活性剂的例子为聚山梨醇酯如聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、以及具有平均聚氧乙烯重复数为9、10.5、20、30、50和100的壬基苯氧基聚氧乙烯(NPPOEs)。NPPOE-9、-10.5、-20、-30、-50和-100分别是以商品名Igepal^CO-630、-710、-850、-880、-970和-990出售。

聚氧乙烯醚(例如Brij^系列)也是优选的，其中烷基链的长度和聚氧乙烯重复数可以变化。具体例子有C12/POE9、C16/POE9、C18/POE9、C12/POE25等。Triton^系列的非离子表面活性剂也是优选的，例如辛基苯氧基氧化乙烯浓缩物(Triton^X-100)。对于本领域普通技术人员而言，存在有许多类型的非离子表面活性剂，例如在“非离子表面活性剂”，M.Schick，ed.，MarcelDekker，N.Y.，1967，以及在“表面活性剂和界面现象”，M.J.Rosen，JohnWiley和Sons，N.Y.，1978中所描述的。

现已知向水中添加阴离子或非离子表面活性剂将导致，随着表面活性剂浓度的增加表面张力的线性降低，直至达到表面活性剂的临界胶粒浓度(CMC)。在CMC上时，当继续添加表面活性剂时，表面张力将有最小的降低或不会继续降低。对于本发明，必须向POS中加入一定量的固体表面活性剂，其足以降低一定量的水或其它含水载体的表面张力，其中一定量的水或其它含水载体将与POS混合以制成供患者使用的治疗混悬液。例如，如果POS将用于5天的治疗并包含1gm阿奇霉素(每天剂量200mg)，并且如果日剂量将用于2ml的水中，那么POS将在10ml的水中制成，并且在POS中包含的非离子表面活性剂的优选量必须将使10ml水的表面张力降低约20达因/cm或更大。

在POS制剂中的阴离子或非离子表面活性剂的优选量为将用于重制(reconstitution)的量的重制液体的表面张力降低至低于约50达因/cm，优选降低至低于约40达因/cm。例如，正如1％w/v吐温80溶液、牛磺脱氧胆酸钠或月桂硫酸钠一样，上述称为NPPOE的表面活性剂的1％w/v(1gm/100m1)溶液将水的表面张力降低至低于50达因/cm。更低的浓度也可能是有效的。例如，0.01％的溶液也能够满足用于由NPPOE-9至NPPOE-30的NPPOE的优选标准。0.2％w/v月桂硫酸钠溶液也满足该优选的标准。为了使与表面活性剂相关的任何毒性最小化，使用的表面活性剂的量优选为将用于重制量的重制液体的表面张力降低至低于约50达因/cm，优选降低至低于约40达因/cm。就本领域普通技术人员而言，按照如下所述决定所使用的表面活性剂的最小量是显而易见的。在室温如约25℃，在增加量的溶解的表面活性剂的存在下，使用多种常规方法(例如Wilhelmy plate方法，气泡表面张力测定术)中的一种测量水的表面张力。当表面张力低于50达因/cm时最低的表面活性剂浓度是优选的最小浓度。向POS粉末制剂中添加在重制的POS中足以得到该浓度的表面活性剂的量。

表面活性聚合物的例子包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基纤维素和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Pluronic^)。表面活性聚合物的优选量可以使用上述用于表面活性剂的表面张力测定术方法来决定。

因此，如上所述，本发明POS包含非二水合阿奇霉素和稳定阿奇霉素转化的赋形剂。优选地，POS进一步包含至少一种调味剂。

POS优选包含选自B、D、E、F、G、H、M、N、O、P、Q、R型或其混合物中的形式的非二水合阿奇霉素。

更优选地，在本发明的POS中，非二水合阿奇霉素是阿奇霉素的乙醇溶剂合物或阿奇霉素的异丙醇溶剂合物。

由于已经发现非二水合阿奇霉素的正丙醇溶剂合物，如J型阿奇霉素，在调味的混悬液中是最能抵抗转化的，它需要稳定转化的赋形剂的可能最小。因此，在本发明一种变化实施方案中，本发明的POS包含阿奇霉素的正丙醇溶剂合物，优选阿奇霉素J型，以及至少一种可药用赋形剂。而且，本发明的变化的口服混悬液包含阿奇霉素正丙醇溶剂合物，优选阿奇霉素J型，以及含水载体。

本发明的所有口服混悬液以及由此制成的POS，可以任选包含非增黏的甜味剂。适合的非增黏的甜味剂包含，例如，糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、竹芋蛋白和莫尼糖蛋白。

其它的赋形剂和着色剂也可以添加至本发明的POS中。

本发明的阿奇霉素混悬液除了包含阿奇霉素外，可以包含一种或多种增稠剂，在每体积制成的混悬液中该增稠剂的总量为0.1-85重量％。

该增稠剂可以为增黏剂。

这些增稠剂包含，例如，蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇和聚葡萄糖。

其它作为悬浮剂使用的适合增稠剂包含，例如，用于该目的的水胶体胶和粘土，其具体例包含黄胞胶、瓜尔胶、豆角胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、膨润土、硅酸镁铝等。

另外，阿奇霉素混悬液可以包含一种或多种悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、微晶纤维素钠、羧甲基纤维素钠等。在每体积制成的混悬液中，这些悬浮剂的量还可以为0.3-10重量％。

POS制剂还可以包含环状低聚糖例如环糊精及其衍生物，例如α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基、羟乙基和硫丁基醚环糊精衍生物。

在每体积制成的混悬液中，分散剂的使用量还可以为0.05-2重量％。分散剂包含胶体二氧化硅，商品名为Cab-O-Sil^的可从Cabot Corporation，Boston，Mass购得、和商品名为AerosiI^的可从Degussa AG，Dusseldorf，Germany购得。

在每体积制成的混悬液中，防腐剂的使用量还可以为0.01-1重量％。适合的防腐剂是已知的，例如苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等。

着色剂包含，但不限于，二氧化钛和/或适用于食品的染料，例如广为人知的F.D.& C、染料、铝色锭，以及天然着色剂例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄、红辣椒等。在本发明中着色剂是任选组分，但是在每体积制成的混悬液中通常的存在量为直至约2重量％。

POS还可以包含常规的任选组分例如(1)湿润剂，例如脱水山梨醇单月桂酸酯和聚山梨醇酯80；(2)抗发泡剂和(3)甜味剂例如葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘油、山梨糖醇、木糖醇和甘露醇。

还可以使用人工甜味剂。其包含阿司帕坦、糖精钠、糖精钙、乙酰氨基磺酸钾、竹芋蛋白和莫尼糖蛋白。在每体积制成的混悬液中，该人工甜味剂的使用量为0.01-1重量％。

本发明阿奇霉素的剂型为用于口服混悬液的粉末和口服混悬液其本身。典型地，该粉末是非饼状的、自由流动粉末，其直接在药店或其它零售店中销售，然后由药剂师制成实际的混悬液。因此，口服混悬液是被患者消化的实际剂型。制成的混悬液的典型的保存期限为约1-14天。

为了制备用于口服混悬液的粉末，可以称量、消除团块和合并各种组分。

在使用载体制成之前，不用将POS组分混合在一起。因此，POS可以是其组分的非异质或实质上均质的混合物。

优选地，POS包含其组分的通常上均质的混合物。当将一次量的混悬液批量添加至各个瓶子或其它包装例如用于药囊剂型的小袋中时，这是特别重要的。POS的组分可以通过掺合、混合、搅拌、振荡、旋转、滚动或任何其它合并POS组分的方法进行合并。在POS组分混合时，阿奇霉素和赋形剂优选在低剪切条件下，在合适的器械例如V-掺合机、运载掺合机、双锥形掺合机或任何其它能够在优选的低剪切条件下使用的器械中合并。优选地，掺合阿奇霉素和调味剂，并分别掺合其它组分。最后，掺合并松团(deagglomerate)这两种掺合物。

本发明将被理解为不受这些用于合并组分的具体条件的限制，并且应当理解，基于这种公开，该公开在提供的其它条件下能够实现有利的特性，组分将保留其基本性质，并且在没有任何显著的分离的条件下，实现了POS组分的实质上的均质性。

优选的口服混悬液是在用含水媒介制成后能够容易地再混悬，并且在制成后的储存期间不会结成饼状。当使用蔗糖并且可得到无水赋形剂时，优选的混悬液包含蔗糖NF以确保配制为温和的混悬液。

在本发明中，在口服混悬液中非二水合阿奇霉素的形式的转化，通过在口服混悬液中包含稳定转化的赋形剂而降低。

优选地，稳定转化的赋形剂为降低表面张力的赋形剂。典型地，降低表面张力的赋形剂为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或表面活性聚合物。

更优选地，混合于一定体积含水载体的、用于降低形式转化的、降低表面张力的赋形剂的量，为可以使一定体积的水的表面张力降低至低于50达因/cm的量，该体积与含水载体的所述体积是相等的。更优选地，使用的降低表面张力的赋形剂的量为将等体积水的表面张力降低至低于40达因/cm的量。

在本发明的另一种优选实施方案中，其中口服混悬液不包含转化增进剂例如调味剂，在口服混悬液中的非二水合阿奇霉素的形式转化是通过在口服混悬液中包含增黏剂而减少的。优选地，在口服混悬液中使用的增黏剂的量为足以将口服混悬液的粘度升高至约3厘泊或更大。更优选地，将口服混悬液粘度升高至约40厘泊或更大。

在本发明的另一种实施方案中，其中口服混悬液包含转化增进剂例如调味剂，在口服混悬液中的非二水合阿奇霉素的形式转化是通过将口服混悬液的粘度在室温下降低至约1厘泊或更小而减少的。

典型地，通过使用不显著增加含水载体粘度的赋形剂的量和类型来降低粘度。例如，不使用能增加混悬液粘度的蔗糖作为甜味剂，而可以使用非增黏甜味剂例如糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、竹芋蛋白和莫尼糖蛋白。

在本发明的另一种实施方案中，在口服混悬液中非二水合阿奇霉素的形式转化是通过向患者给予在制成后一段时间内而使得阿奇霉素形式转化的水平小于10％的口服混悬液。在该实施方案中，优选转化增进剂包含至少一种调味剂。更优选地，在制成后1小时之内向患者给予口服混悬液。

为了本发明的目的，可以单独给予阿奇霉素或与其它治疗剂组合给予。

虽然将取决于种族、体重以及被治疗宿主的病况和所选择的具体给药途径而发生变化，典型地，以单一或分开剂量(即，每天1～4剂量)给药的阿奇霉素的给药剂量为约0.2mg/体重/天(mg/kg/天)～约200mg/kg/天。优选的剂量为约2mg/kg/天～约50mg/kg/天。

优选地，用于口服混悬液的粉末是在单一用途或多种用途的瓶子中的剂型。该瓶更优选为带有儿童抵抗性帽的60cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶。

通过将含水载体的具体体积添加到含有用于口服混悬液的粉末的瓶中，并振荡以提供均质的制成混悬液。

在另一种优选实施方案中，用于口服混悬液的粉末为在单位剂量小包(unit dose packet)(有时在本领域中是指“药囊”)中的剂型，其可以投入含水载体中以制备口服混悬液。需要注意的是，用于口服混悬液的粉末和单位剂量小包当然不是直接被患者消化。然而，它们是在合适的载体中制成。但是这些术语被认为是在于这里使用的、用于本发明目的的术语“剂型”的范围内。

用于口服混悬液的粉末通常包含适于在1-10天的给药期间中单剂量给药或多剂量给药的一定量的阿奇霉素。

单剂量药囊是被设计成投入含水载体中或者将含水载体添加至包含单剂量或多剂量用于口服混悬液的粉末的瓶中。

通常，应当指出的是，当用于口服混悬液的粉末与含水载体混合时，如果按照指示制备时，虽然混悬液在溶液中的悬浮程度取决于一系列的因素例如pH，其中含有的阿奇霉素实质上悬浮于液体中。

本发明的口服混悬液可以用于治疗细菌或原生动物感染。这里使用的术语“治疗”，除非特别指出，是指治疗或预防细菌或原生动物感染，其包含治疗、减少症状或减慢所述感染的发展。

这里使用的术语“细菌感染”或“原生动物感染”，除非特别指出，包含在哺乳动物、鱼和禽类中的细菌感染和原生动物感染，以及涉及细菌感染和原生动物感染的病症，其可以通过给予抗生素如本发明化合物而被治疗或预防。这些细菌感染和原生动物感染以及涉及该感染的病症，其包含但不限于：与由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属引起的感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎以及乳突炎；与由化脓性链球菌、C和G类链球菌、梭状芽胞杆菌(Clostridiumdiptheriae)或溶血性放线杆菌属引起的感染相关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；与由肺炎支原体、嗜肺性军团病杆菌、肺炎链球菌，流感嗜血杆菌或肺炎衣原体引起感染相关的呼吸道感染；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌C-F类(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、草绿色链球菌、梭状芽胞杆菌或巴尔通体(Bartonella henselae)引起的感染相关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、以及产褥热；与由腐生性葡萄球菌或肠道球菌引起的感染相关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；以及与由沙眼衣原体、软性下疳嗜血杆菌、梅毒密螺旋体、尿素分解尿素原体或奈瑟(氏)菌属(Neisseria gonorroeae)引起的感染相关的性传播疾病；与由金黄色酿脓葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C类链球菌引起的感染相关的毒素疾病；与由幽门螺旋杆菌引起的感染相关的溃疡；与由回归热疏螺旋体引起的感染相关的系统性发热综合症；与由博氏疏螺旋体引起的感染相关的莱姆氏病；与由沙眼衣原体、淋病双球菌、金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、生脓葡萄球菌、流感嗜血杆菌或李斯特菌属引起的感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与由鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌引起的感染相关的弥散性鸟分枝杆菌复合(MAC)疾病；与由空肠弯曲杆菌引起的感染相关的胃肠炎；与由隐孢子原虫属引起的感染相关的肠内原生动物；与由草绿色链球菌引起的感染相关的牙(源)性感染；与由百日咳杆菌引起的感染相关的百日咳；与由产气荚膜梭状芽胞杆菌或拟杆菌属引起的感染相关的气性坏疽病；以及与由幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体引起的感染相关的动脉粥样硬化。可以在哺乳动物中治疗或预防的细菌感染和原生动物感染以及涉及该感染的病症，其包含但不限于：与由P.haem.、P.multocida、牛支原体或博德特氏菌引起的感染相关的牛呼吸疾病；由大肠杆菌或原生动物(即，球虫类、隐孢子虫属等)引起的感染相关的牛肠疾病；葡金色萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒状杆菌或肠道球菌引起的感染相关的乳酪农场乳腺炎；与由A.pleuro.、P.multocida或支原菌引起的感染相关的猪呼吸疾病；与由大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌或Serpulinahyodyisinteriae引起的感染相关的猪肠疾病；与由梭形杆菌属引起的感染相关的牛根腐病；与由大肠杆菌引起的感染相关的牛子宫炎；与由坏死梭形杆菌或节瘤拟杆菌引起的感染相关的牛多毛疣；与由牛莫拉氏杆菌引起的感染相关的牛急性结膜炎；与由原生动物(即neosporium)引起的感染相关的牛过早流产；与由大肠杆菌引起的感染相关的在猫和狗中的尿道感染；与由表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶neg.Staph.或P.multocida引起的感染相关的在猫和狗中的软组织感染；以及与由产碱杆菌属、拟杆菌属、梭状芽胞杆菌、肠杆菌属、真杆菌、消化链球菌属、甲基丝裂霉素或Prevotella引起的感染相关的在猫和狗中的牙科或口腔感染。其它可以由本发明组合物和制剂治疗的病况包含疟疾和动脉粥样硬化。其它可以由本发明的方法和组合物治疗或预防的细菌感染和原生动物感染以及病症，可以参考J.P.Sanford等，“抗菌治疗的桑福德指南”第26版(抗菌治疗，Inc.，1996)。

这里使用的术语“哺乳动物”是指在分类学类别中哺乳类中的个体动物。哺乳类包含，例如人、猿、猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。

在本发明中，优选的哺乳动物是人。

虽然上述发明为了阐明的目的，进行了某些详细地描述，但是对于本领域普通技术人员而言，可以在不脱离本发明范围的条件下进行改变和调整。

实施例

本发明将进一步通过下述实施例进行阐述。但应当理解的是，本发明不受下述实施例的限制。

在下述实施例中使用的赋形剂可以按照如下方法得到：蔗糖(Granulated Sugar)由American Sugar Division，Amstar Corporation(New York，NY)得到；山梨糖醇(Neosorb^P110)由Roquette America，Inc.(Keokuk，IA)得到；黄胞胶(Keltrol^)由The Nutrasweet Kelco Company(San Diego，CA)得到；羟丙基纤维素(Klucel^-EF)羧甲基纤维素钠7LF PH由Aqualon Company(Hopewell，VA)得到；无水磷酸三钠(sodium phosphate tribasic anhyd.)由FMCCorporation(Carteret，NJ)得到；FD&C红#40色锭浓缩物由Warner-Jenkinson Company(St.Louis，MO)得到；Trusil喷雾干燥的人工樱桃香料(#11929)，人工香草乳香料(#11489)，以及Trusil人工香蕉香料(#15223)由Bush Boake Allen Inc.(Chicago，IL)得到；B&C香蕉人工浓缩物“K”由Virginia Dare Extract Co.，INC.(Brooklyn，NY)得到；Permaseal^人工葡萄香料(批号#5899019876)由Givaudan Roure Flavors(Cincinnati，OH)得到；羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(AS-MG)由Biddle Sawyer Corporation(NewYork，NY)得到；羟丙基甲基纤维素(Methocel^E5 Premium LV)由DowChemical Company(Midland，MI)得到；纤维素醋酸邻苯二甲酸酯由EastmanChemical Company(Kingsport，TN)得到；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，Plasdone^)由ISP Technologies(Texas City，TX)得到；月桂硫酸钠由Aceto Corporation(Flushing，NY)得到；丁二酸二辛酯磺酸钠由Acros Organics(Trenton，NJ)得到；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(poloxamer，PluronicsF68NF)由BASFCorporation(Mount Olive，NJ)得到；壬基苯氧基聚氧乙烯(Igepal^CO-630)由Rhodia North American Chemicals(Cranbury，NJ)得到；3-甲基-1-丁醇由Sigma(St.Louis，MO)得到；以及醋酸乙酯，丙酸乙酯，醋酸3-甲基-丁酯，醋酸2-甲基-丁酯，苯甲醛和异戊酸异戊酯由Aldrich(Milwaukee，WI)得到。所有在实施例中使用的水为去离子水。

在实施例中使用的用于口服混悬液制剂的三种粉末如下：

制剂I
		组分	质量(g)
阿奇霉素	0.820
		蔗糖	30.600

无水磷酸三钠	0.065
		羟丙基纤维素	0.052
黄胞胶	0.052
		FD&C红#40	0.001

制剂II
		组分	质量(g)
阿奇霉素	0.820
		蔗糖	30.600
无水磷酸三钠	0.065
		羟丙基纤维素	0.052
黄胞胶	0.052
		FD&C红#40	0.001
樱桃香料	0.120
		香草香料	0.260
Trusil香蕉香料	0.200

制剂III
		组分	质量(g)
阿奇霉素	0.820
		蔗糖	30.600
无水磷酸三钠	0.065
		羟丙基纤维素	0.052
黄胞胶	0.052
		FD&C红#40	0.001
樱桃香料	0.120
		香草香料	0.260
Trusil香蕉香料	0.200

这些POS制剂是通过将分别称量的每种制剂组分置于具有封盖的60-cc高密度聚乙烯(HDPE)瓶中而得到的。然后将所得到的制剂用Turbula掺合机(Glen Mills Inc.Maywood，NJ)干燥混合5分钟。然后将粉末掺合物用18ml水配制、振荡30秒并在控制温度条件下以不激烈搅动的状态下保存。

在保存时间结束时，使用布氏漏斗和吸滤装置过滤POS样品。将微孔预滤器(AP25，47mm)安装在漏斗上以收集悬浮固体。在过滤前，将制成的POS样品倾倒至200ml容量瓶并用200ml水稀释。这降低了样品的粘度，使其适于快速过滤步骤。吸滤时，将稀释的POS样品倾倒至微孔预滤器上。保留在预滤器顶部的分离的滤液然后停留2分钟使其干燥。在该干燥步骤，向过滤装置上施用真空。在保存结束时，将仅仅包含散装药物的混悬液直接转移至滤纸上，而不进行在制备样品中的上述稀释步骤。干燥后，将收集的滤液放入4cc Sunbroker安瓿中并使用固态核磁共振(SS-NMR)定量阿奇霉素二水合物(A型)的转化。

将约300mg样品紧密装入7mm ZrO旋转机中用于每个样品的分析。在环境压力下，于295K在放置于宽孔Bruker Avance DSX 500MHz NMR光谱仪(Bruker BioSpin Corporation；Billerica，MA)中的Bruker 7mm BL CPMAS探针上，使用¹H-¹³C交错极化魔力角旋转(cross-polarization magic anglespinning(CPMAS))收集一维¹³C光谱。在相对于用于7mm旋转机的最大特定旋转速率的7000Hz旋转样品。快速旋转速率使旋转旁带的强度最小化。为优化信号敏感性，交错极化接触时间被调整为2.3ms并且将去偶功率设置为65kHz。典型地，可以获得共600扫描，需要约30分钟的采集时间。光谱使用金刚烷的外部样品以及可达29.5ppm的最高磁场共振设置作为参考。

鉴定出8对分辨峰以校准在G、N、M或F型的存在下A型的比例。使用所有峰的整体强度作为用于校准步骤的输入，在该校准步骤中使用五种在每种非二水合物形式中有3～81％A型的不同的二元混合物。由此，对于每对峰和每种形式产生了一种非线性校准图。对于实验样品，仅仅那些完全不被赋形剂重叠的峰被优选地整合。然后从大致的校准图中确定A型的未知百分比。每种分析样品的最终结果被计算为由每组分离的峰对的检测值的加权平均值。

实施例1

在含水和调味的口服混悬液中非二水合阿奇霉素的稳定性

评价在含水和调味的口服混悬液中非二水合阿奇霉素的不同形式的稳定性。特别是，非二水合阿奇霉素形式G、M、N、F和J分别应用于POS制剂II中。这些POS制剂是通过与18ml水混合而制成。然后将混悬液在5℃或30℃保存1、5和10天。散装的阿奇霉素形式G、M、N、F和J的混悬液也使用18ml水制成并在相同条件下保存。

在保存时间结束时，将混悬液过滤并如上所述收集混悬固体。然后使用SS-NMR分析这些固体，以按照重量百分比计(重量％)在回收的阿奇霉素样品中定量二水合物阿奇霉素(A型)的存在。

                    表1在混悬液中非二水合阿奇霉素的稳定性

制成后的保存时间			天	1	5	10
							G型	制剂II	5℃	％A	7282	7574	7876
30℃	％A
		散装药物	5℃	％A	13	626			1273
30℃	％A
			M型	制剂II				5℃		％A	2328	3836	4062
30℃	％A
		散装药物			5℃	％A	00	00	00
30℃	％A
				N型	制剂II	5℃				％A	2428	NANA	5353
30℃	％A
		散装药物	5℃			％A	00	NANA	00
30℃	％A
			F型		制剂II	5℃				％A	619	NANA	2731
30℃	％A
		散装药物		5℃		％A	00	NANA	00
30℃	％A
				J型	制剂II	5℃				％A	00	NANA	00
30℃	％A
		散装药物	5℃			％A	00	NANA	00
30℃	％A

NA＝没有被分析

表1显示，在配制POS制剂II混悬液时，与混悬于去离子水中的散装药物相比较，每种G、N、M和F型以很高的速率转化为阿奇霉素二水合物。这些数据说明用于POS制剂的组分的选择对于在制备和保存中限制二水合物的形成而言是很重要的。

与G、M、N和F型不同，J型在被加入到使用POS制剂II的混悬液中时，没有显示出向二水合物的更高的转化率。

也评价了用于混悬液的G型阿奇霉素的稳定性，该混悬液是由POS制剂I、II和III制备的。G型散装药物物质在形成和制备之前包含＜1重量％的A型。使用18ml水制成这些混悬液并在30℃保存1和10天。在表2中提供观察到的向阿奇霉素二水合物(A型)的转化。

表2在不同混悬液制剂中阿奇霉素G形式的稳定性

天	制剂I(％A型)	制剂II(％A型)	制剂III(％A型)
				1	0	84	27
10	0	91	52

该研究表明，在阿奇霉素G型混悬液中包含不同的调味组分导致了显著的由G型向阿奇霉素二水合物(A型)的转化。该研究还表明，在包含蔗糖和羟丙基纤维素(HPC)而没有任何调味组分的混悬液(制剂I)中的阿奇霉素G型，没有显示向A型的转化。该实验还显示，在混悬液中使用的香蕉香料可能改变向A型的转化率。

实施例2

不同调味剂和蔗糖在形式转化上的作用

为了评价建议的赋形剂，将活性剂量的阿奇霉素和期望量的可能的赋形剂混悬在pH校正为8.16的0.1M磷酸缓冲液系统中。该缓冲系统是通过将13.738g的NaH₂PO₄·H₂O溶解在900ml水中，使用氢氧化钠将pH校正至8.16，并将该溶液在1L水中稀释而得到。一旦将样品用缓冲液制成后，在室温下保存制成产物希望的保存期。然后将阿奇霉素产物通过过滤而分离，并使用上述可以定量存在的二水合物形式的固态核磁共振方法分析得到的固体滤出物。

如下所述评价不同调味组分和蔗糖在混悬液中由阿奇霉素G型向阿奇霉素二水合物(A型)转化方面的作用。

称量820mg剂量的G型阿奇霉素并与200mg每种调味剂或蔗糖混合。将在试验中使用的每种调味剂的质量选择为，与用于在制成的POS中有效调味的预期需要量相匹配。在这一实验中，除了蔗糖以外，还研究了五种调味剂，具体为人工香草乳、B&C香蕉、Trusil香蕉、Trusil樱桃和人工葡萄调味剂。然后将每种二元样品用18ml的pH＝8.16缓冲液制成，并在室温保存1、5和10天。

在相同的保存条件下，使以18ml的pH＝8.16缓冲液制成的阿奇霉素G型的对照混悬液进行实验的每个阶段。在设定的保存时间结束时，过滤这些样品以分离药物产物并使用SS-NMR方法分析以定量存在的阿奇霉素二水合物的量。

在下述表3中提供这些研究的结果。

表3.在阿奇霉素由G型转化为A型方面调味剂和蔗糖的作用

制剂	制成后1天(Δ％A型)	制成后5天(Δ％A型)	制成后10天(Δ％A型)
				人工香草乳	0％	4％	30％
B&C香蕉调味剂	0％	27％	AC
				Trusil香蕉调味剂	32％	57％	AC
蔗糖	2％	1％	6％
				Trusil樱桃调味剂	32％	75％	AC
人工葡萄调味剂	57％	75％	AC

AC是指全部转化为A型

正如在前面实施例1中所示，在10天的常规时间间隔后，仅与水合并的阿奇霉素G型经历了显著的向A型的转化。而且，当与调味剂例如人工香草乳、人工葡萄调味剂、Trusil樱桃调味剂、B&C香蕉调味剂或Trusil香蕉调味剂合并时，转化率实质上升高。

因此，该实验显示需要稳定这五种调味剂，以用于阿奇霉素G型口服混悬液制剂5-10天的设定的保存期。但是，使用人工香草乳和B&C香蕉调味剂的混悬液，在制备后的第一天中没有显示出向阿奇霉素二水合物(A型)的转化。

而且，在不存在调味剂的条件下蔗糖的存在，在制成的混悬液中显示出能够稳定阿奇霉素G型，这样在10天期间仅观察到了很少量的向A型的转化。

该实施例说明一种用于为非二水合阿奇霉素口服混悬液选择适合的赋形剂的简单方法，其中该混悬液将最小化形式转化。

实施例3

对于促进阿奇霉素形式转化的调味剂组分的确认

在实施例1中，当在适于作为口服混悬液剂型使用的调味混悬液中制备非二水合阿奇霉素时，显示出阿奇霉素的形式转化。而且，与包含B&C香蕉调味剂的混悬液相比较，在包含Trusil人工香蕉调味剂的混悬液中产生高的转化率，这说明Trusil人工香蕉调味剂比B&C香蕉调味剂包含更多量的转化增进剂或更有效的转化增进剂。

为了评价混悬液调味剂不同组分在非二水合阿奇霉素形式转化方面的作用，对于在实施例2中的人工香草乳、Trusil樱桃调味剂、B&C香蕉调味剂或Trusil香蕉调味剂的主要组分进行了确认并使用气相色谱进行了定量。也分析了蔗糖。

制备用于分析的样品，其是通过称量的每种赋形剂150mg、放入20ml顶空安瓿(headspace vial)(Tekmar Corporation；Mason，Ohio)中、用2ml的N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)稀释并且在涡流混合机中旋动(swirled)以使样品完全溶解。然后向样品中加入3ml的盐水稀释剂(0.25g/ml氯化钠溶液)。用Teflon类隔膜和卷曲盖密封该样品的顶空安瓿。然后使样品简单地旋动以混合。

使用HP 7694顶空自动采样器系统以及HP 6850系列气相色谱分析样品，该气相色谱装备有具有用于毛细柱操作的裂缝注射能力的火焰电离检测器(Hewlett-Packard；Palo Alto，CA)以及具有DB-624固定相的30m×0.32mm直径熔融石英毛细柱(J&W Scientific；Rancho Cordova，CA)。仪器参数描述于表4和表5。这些分析的结果提供于表6和表7。

表4.顶空自动采样器参数

参数	设定值
		样品温度	105℃

加热时间	60分钟
		安瓿加压	12PSI用氦
注射体积	2ml
		样品压力	6PSI
输送管温度	115℃

    表5.气相色谱系统参数

参数	设定值
		箱温度(程序)	40℃ 5分钟(变速2℃/分)90℃ 0分钟(变速30℃/分)225℃ 2分钟总时间＝36.5分钟
柱流速	1.6ml/分氦
		分流流速	47ml/分
分流比	30∶1
		检测温度(FID)	260℃
衰减	设定为最大敏感性
		积分模式	峰区域

                        表6.在调味剂和蔗糖中的具体组分

                            (数值以赋形剂的％W/W计)

	Trusil人工香蕉调味剂	Trusil人工樱桃调味剂	B&C人工香蕉调味剂	人工香草乳	蔗糖
						醋酸3-甲基-丁酯	7.5％	0.74％	1.8％	＜0.01％	＜0.01％
醋酸2-甲基-丁酯	1.2％	0.15％	0.43％	＜0.01％	＜0.01％
						3-甲基-1-丁醇	0.19％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％

异戊酸异戊酯	0.13％	0.39％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％
						苯甲醛	＜0.01％	8.8％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％
乙酸乙酯	0.01％	2.8％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％
						丙酸乙酯	0.01％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％	＜0.01％

      表7.在调味剂和蔗糖中的挥发性组分

赋形剂	挥发性有机物的数量	挥发性有机物的量(赋形剂的％W/W)
			Trusil人工香蕉调味剂	22	9.7
Trusil人工樱桃调味剂	15	16.8
			B&C人工香蕉调味剂	9	3.2
人工香草乳	4	～0.1
			蔗糖	1	～0.1

数据显示蔗糖和香草香料包含痕量的挥发性有机物，该有机物导致了阿奇霉素的形式转化。这与这两种制剂组分的较低转化率很相关。但是，Trusil樱桃和香蕉香料显示出具有显著量的挥发性有机物，这可能与这些赋形剂较大的转化增强行为有关。

之后采用这些经鉴定的溶剂组分的标准来研究由这些调味剂导致的稳定性问题的根源。根据GC-MS在香料中对于具体溶剂的定量，计算在制成的POS中每种溶剂的估计浓度。然后制备该浓度的每种溶剂/组分的水溶液，并且使用18ml每种溶剂溶液以制成使用G型的无调味的POS制剂I样品。在室温保存制成的药物混悬液24小时，在过滤前使用SS-NMR分析在这一时间间隔阿奇霉素的形式转化。使用18ml水制成POS制剂I和II，并完全一致地保存以作为该实验的对照。该研究的结果如下表8所示。

表8.调味组分在阿奇霉素G型转化方面的作用

G型POS制剂	制备溶媒	％A型
			制剂II	水	71
制剂I	水	0
			制剂I	0.197mg/ml乙酸乙酯	0
制剂I	0.002mg/ml丙酸乙酯	0
			制剂I	0.025mg/ml3-甲基-1-丁醇	0
制剂I	0.815mg/ml醋酸3-甲基-丁酯	2
			制剂I	0.144mg/ml醋酸2-甲基-丁酯	0
制剂I	0.587mg/ml苯甲醛	0
			制剂I	0.043mg/ml异戊酸异戊酯	13
制剂I	0.785mg/ml醋酸3-甲基-丁酯+0.562mg/ml苯甲醛	11

当用水制成时，在POS制剂II中G型阿奇霉素显示出有约71％转化为阿奇霉素二水合物。当用水制成时，POS制剂I没有转化为阿奇霉素二水合物，其中POS制剂I是不含樱桃调味剂、Trusil香蕉调味剂和香草调味剂的POS制剂II。当使用醋酸3-甲基-丁酯和异戊酸异戊酯溶液代替水来制成POS制剂I时，其显示出增加的向阿奇霉素二水合物的转化。作为这一观察的结果显而易见的是，如果这些有机组分的水平被最小化或从制成的POS中完全消失时，阿奇霉素POS制剂将是更稳定的。为了优化POS稳定性，应该选择不包含这些有机组分的调味剂。而且，制成的POS制剂的稳定性可以通过使用包含少量这些有机组分的调味剂来代替制剂中具有大量这些有机组分的调味剂而提高。

还说明这些有机组分可能以独立的方式不增加转化。与单个分离的组分相比较，有机组分的组合，如上所述地通过使用0.785mg/ml醋酸3-甲基-丁酯和0.562mg/ml苯甲醛溶液而制成，也可能相互作用而促进了二水合物类的形成。基于此，有益的是不仅要通过对于调味剂的小心选择而避免组分的组合，而且还应该选择具有最少量有机组分的调味剂，以最小化观察到这种现象的可能性。

还使用F型阿奇霉素进行了完全一致的测试。再次使用计算的溶剂水平来制备这些单一组分在水中的溶液，并且来制备使用F型的POS制剂I的样品。在室温保存制成的药物混悬液24小时，在被过滤之前使用SS-NMR来分析在这一时间间隔阿奇霉素的形式转化。使用水制成POS制剂II，并完全一致地保存以作为该实验的对照。该研究的设计和结果如下表9所示。

        表9.调味组分在阿奇霉素F型转化方面的作用

F型POS制剂	制备溶媒(18ml)	在制成24小时后的SS-NMR评价
							％F	％A	％G
制剂II	水	0	59	41
					制剂I	0.922mg/ml醋酸3-甲基-丁酯	0	0	0
制剂I	0.0577mg/ml苯甲醛	0	0	0
					制剂I	1.666mg/ml醋酸3-甲基-丁酯	0	5	0
制剂I	0.922mg/ml醋酸3-甲基-丁酯+0.0577mg/ml苯甲醛	0	6	0

F型在有机调味组分的存在下也显示出形式转化，该有机调味组分包含或者单独的醋酸3-甲基-丁酯或者其与苯甲醛的组合。在该实验期间也观察到了F型阿奇霉素具有转化为G型或其它形式的倾向。

实施例4

通过添加表面活性组分的稳定化

该实施例显示，当在POS制剂中引入可以降低表面张力的赋形剂如阴离子和非例子表面活性剂和表面活性聚合物时，混悬液中的非二水合阿奇霉素在转化方面被稳定化。

F型和M型阿奇霉素被配制在PO5制剂II中。然后向该制剂中加入一系列表面活性剂和聚合物，并将所得样品用18ml水制备。在24小时的室温保存后，过滤样品并使用用于定量存在的二水合物类的SS-NMR进行分析。数据列于表10和11，并使用相对于对照样品的转化为A型的百分数表示。因此，与对照样品相比较，具有转化值大于100％的添加剂显示出更多的非二水合阿奇霉素转化为A型；而与对照样品相比较，该值低于100％的显示出添加剂降低了向A型的转化。对照样品在制剂II中包含非二水合阿奇霉素F型或M型，其显示出促进向阿奇霉素二水合物(A型)的转化。与上述添加剂样品同样地，用水制成对照样品，并保存和分析。

            表10.添加聚合物和表面活性剂组分以降低F型的转化

添加剂	添加剂水平(％w/v)	表面张力(dyne/cm)	相对于对照样品的A型转化％
				丁二酸二辛酯磺酸钠	1	25.61	0
月桂硫酸钠	1	35.82	0
				羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯	1	43.73	23
羟丙基甲基纤维素	0.2	47.12	43
				羧甲基纤维素钠	1	70.92	106
纤维素醋酸邻苯二甲酸酯	1.5	51.33	136
				聚乙烯吡咯烷酮	1	68.32	111

¹文献值(Johnson，BarbaraA.，Kreuter，Jorg和Zografi，George，“在提高和减弱接触角方面表面活性剂和聚合物的作用”Colloids和Surfaces，17(1986)325-342。)

²以在混悬液中使用的浓度时聚合物水溶液的表面张力，其在室温下使用Wilhemy板采用Kruss张力计测定。

³聚合物饱和水溶液的表面张力，其在室温下使用Wilhemy板采用Kruss张力计测定。

          表11.添加聚合物和表面活性剂组分以降低M型的转化

添加剂	添加剂水平(％w/v)	表面张力(dyne/cm)	相对于对照样品的A型转化％
				丁二酸二辛酯磺酸钠	1	25.61	0
月桂硫酸钠	1	35.82	0
				IgepalCO-630	l	323	8
PluronicF68NF	1	43.22	10
				羟丙基纤维素	0.3	422	72
羟丙基甲基纤维素	0.4	473	97
				聚乙烯吡咯烷酮	1	68.32	107

¹文献值(Johnson，Barbara A.，Kreuter，Jorg和Zografi，George，“在提高和减弱接触角方面表面活性剂和聚合物的作用”Colloids和Surfaces，17(1986)325-342。)

²以在混悬液中使用的浓度时聚合物水溶液的表面张力，其在室温下使用Wilhemy板采用Kruss张力计测定。

³GAF Chemicals Corp.，Technical Bulletin 2303-015R2(1986)

该实施例显示，表面活性的添加剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、月桂硫酸钠和丁二酸二辛酯磺酸钠在降低由F型向二水合物形式的转化方面是有效的。阴离子表面活性剂，月桂硫酸钠和丁二酸二辛酯磺酸钠，在抑制第二非二水合阿奇霉素形式(M型)转化方面也显示为有效的。纤维素聚合物，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，以及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Pluronic^F68NF和非离子表面活性剂壬基苯氧基聚氧乙烯Igepal^CO-630也被发现能降低非二水合阿奇霉素形式M的转化。如表10和11所示，这些添加剂的作用与其表面活性相关。

实施例5

在形式转化方面粘度的作用

评价在非二水合阿奇霉素的形式转化方面混悬液粘度的作用。

向不存在转化增进剂例如芳香组分的POS制剂中加入增黏剂。具体地，通过将不同量的蔗糖或山梨糖醇溶解在0.22M磷酸缓冲液中制备一系列的粘性溶媒。使用氢氧化钠校正每种溶液，使混合物的pH为7.8。每种构成溶媒的粘度使用装备有13R样品室和#18梭(spindle)的Brookfield数字粘度计(DV-II型)测定。还使用加热夹套以将8ml样品体积在测定中维持在21℃。然后使用18ml的每种粘性溶媒制成820mg的G型阿奇霉素。在室温下保存得到的混悬液5和10天。在保存时间结束时，过滤该制得的样品，并使用SS-NMR分析以将存在的二水合物类定量。观察到的形式转化报告于表12和13。

表12.在不含调味的G型阿奇霉素混悬液中蔗糖载体粘度在转化方面的作用

制剂	制备溶媒(mg/ml蔗糖溶液)	制备溶媒的粘度(cP)	保存5天(％A型)	保存10天(％A型)
					仅G型	1.8	105.0	0	0
仅G型	1.4	41.7	1	3
					仅G型	1.1	20.2	5	6
仅G型	0.8	10.2	5	12
					仅G型	0.0	1.2	20	55

表13.在不含调味的G型阿奇霉素混悬液中山梨糖醇载体粘度在转化方面的作用

制剂	制备溶媒(mg/ml山梨糖醇溶液)	制备溶媒的粘度(cP)	保存5天(％A型)	保存10天(％A型)
					仅G型	2.04	130.9	0	0
仅G型	1.54	21.0	0	0
					仅G型	1.02	3.4	7	7
仅G型	0.0	～1	35	100

如上所示，在不存在转化增进剂如Trusil香蕉调味剂时，伴随增加的混悬液粘度，制成的G型阿奇霉素混悬液在转化方面显示出增加的稳定性。其结果，添加增黏剂例如糖类、氢化醇和/或聚合物质，对于制备不含调味组分的稳定阿奇霉素药物混悬液是有益的。通过数据分析可以制备具有增黏剂的阿奇霉素POS，该增黏剂可抵抗在期望保存期中的转化。

在表14中，该实验进一步表明，在制成的POS中向二水合物的转化，可通过在包含转化增进剂的POS制剂中省略增黏剂而最小化。

形成包含820mg阿奇霉素G型和200mg Trusil人工香蕉调味剂的粉末掺合物。将作为制备溶媒的18ml的不同蔗糖溶液加入到每种样品中，并在室温将所得到的混悬液保存24小时，然后过滤并使用SS-NMR分析以定量存在的二水合物(A型)。

表14.在调味的G型阿奇霉素混悬液中粘度对于二水合物制剂的作用

制剂	制备溶媒(mg/ml蔗糖溶液)	制备溶媒的粘度(cP)	保存24小时(％A型)
				G型+Trusil香蕉调味剂	1.8	105.0	68
G型+Trusil香蕉调味剂	1.4	41.7	65
				G型+Trusil香蕉调味剂	1.1	20.2	65
G型+Trusil香蕉调味剂	0.8	10.2	70
				G型+Trusil香蕉调味剂	0.0	1.2	35

这些数据显示，包含转化增进剂例如Trusil香蕉调味组分的混悬液的粘度越高，由阿奇霉素G型向阿奇霉素二水合物的转化率越高。因此，为了在调味混悬液中最小化阿奇霉素G型的转化，降低制成的POS粘度是必要的，这可以通过减少或省略在制剂中的增黏剂。可以代替蔗糖并且不将制成的POS增黏的适合甜味剂的例子包括糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、竹芋蛋白和莫尼糖蛋白。

Claims (15)

1.口服剂型，其包含：a)非二水合阿奇霉素；以及b)稳定阿奇霉素转化的赋形剂。

2.权利要求1的口服剂型，其中稳定阿奇霉素转化的赋形剂选自增黏剂和表面张力降低剂。

3.权利要求2的口服剂型进一步包含转化增进剂。

4.权利要求3的口服剂型，其中转化增进剂选自调味剂和挥发性的有机组分。

5.权利要求1的口服剂型进一步包含至少一种调味剂。

6.权利要求4和5的口服剂型，其中所述的调味剂选自香草、葡萄、樱桃、香蕉调味剂及其混合物。

7.权利要求4的口服剂型，其中稳定阿奇霉素转化的赋形剂选自阴离子表面活性剂、表面活性聚合物和非离子表面活性剂。

8.权利要求1-5和7的口服剂型，其中非二水合阿奇霉素选自阿奇霉素的乙醇溶剂化物，阿奇霉素的异丙醇溶剂化物，阿奇霉素B、D、E、F、G、H、M、N、O、P、Q、R型及其混合物。

9.权利要求8的口服剂型进一步包含非增黏的甜味剂。

10.在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其是通过将一定量的降低表面张力的赋形剂与一定体积的含水载体混合以形成所述混悬液，其中所述量的降低表面张力的赋形剂将降低一定体积水的表面张力，使其与含水载体的所述体积相等，低于50达因/cm。

11.权利要求10的方法，其中降低表面张力的赋形剂选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和表面活性聚合物。

12.用于在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其中所述口服混悬液不包含转化增进剂，其通过将增黏剂与含水载体以及非二水合阿奇霉素混合以形成具有约3厘泊或更大粘度的所述口服混悬液。

13.用于在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其中所述的口服混悬液包含转化增进剂，其通过在室温将口服混悬液的粘度降低至约1厘泊或更小。

14.用于在口服混悬液中降低非二水合阿奇霉素形式转化的方法，其中所述的口服混悬液包含转化增进剂，其通过在制成该口服混悬液后1小时之内向需要其治疗的患者给予口服混悬液。

15.权利要求10-14的方法，其中非二水合阿奇霉素选自阿奇霉素的乙醇溶剂化物，阿奇霉素的异丙醇溶剂化物，阿奇霉素B、D、E、F、G、H、M、N、O、P、Q、R型及其混合物。