CN104055739B - 一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法。本发明所述制备方法将药物成分替比培南匹伏酯、蔗糖、羟乙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷脂酰乙醇胺、肌醇、抗坏血酸钠棕榈酸酯和阿司帕坦通过湿法制粒获得替比培南匹伏酯组合物颗粒剂。本发明所述制备方法采用包括替比培南匹伏酯在内的多种适宜药物成分采用湿法制粒制备获得一种新的颗粒剂，所制备的颗粒剂在加速试验、长期试验以及抑菌效果试验中均表现出高于现有专利产品的效果，具有很高的品质，能够广泛应用于临床治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法。
背景技术
替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：
替比培南匹伏酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，但国内未有上市厂家和相关报道。替比培南匹伏酯细粒剂用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。
由于替比培南匹伏酯稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。鉴于替比培南匹伏酯稳定性较差的原因，现有制备方法大都选择干法制粒，避免如湿法制粒这种方法带来的影响，但是干法制粒的收率较湿法制粒低。
同时，药物成分随意选择也有可能使得替比培南匹伏酯颗粒剂溶出度变差、有关物质增加、含量减少、聚合物增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。申请号为201310493646.3的中国专利公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，其以替比培南匹伏酯、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和甜菊糖为组分制成，虽然该专利记载的长期试验和加速试验结果表明该颗粒剂具有一定的品质，但是在替比培南匹伏酯颗粒剂质量方面，仍有待进一步提高。此外，药物成分的选择也影响着替比培南匹伏酯的抑菌效果，如何通过选择恰当的药物成分制成一种稳定性和抑菌效果高于现有产品的替比培南匹伏酯颗粒剂是医药研发人员的研究重点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，使得通过湿法制粒制备的颗粒剂在极端环境下具有更高的稳定性；
本发明的另一个目的在于提供一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，使得所制备颗粒剂的抑菌效果得到提高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，以重量份计，将药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、198.7-219.7重量份的蔗糖、5-10重量份羟乙基甲基纤维素、3-6重量份交联羧甲基纤维素钠、2-5重量份磷脂酰乙醇胺、10-20重量份肌醇和0.1-0.2重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒干燥至水分不大于1.5％，然后筛分，加入药物成分0.2-0.5重量份阿司帕坦总混，获得所述颗粒剂。
本发明申请人深入研究替比培南匹伏酯的理化性质、稳定性特点及颗粒剂剂型特点，依据这些特点选择合适的药物成分协同替比培南匹伏酯采用湿法制粒制成新型颗粒剂。
其中，作为优选，各药物成分重量份数为：
40重量份的替比培南匹伏酯、209重量份的蔗糖、7.5重量份羟乙基甲基纤维素、4.5重量份交联羧甲基纤维素钠、3.5重量份磷脂酰乙醇胺、15重量份肌醇、0.15重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯、0.35重量份阿司帕坦。
作为优选，所述制备过程的环境湿度在60％以下。
作为优选，所述各药物成分的粉碎粒径均为80目。
作为优选，所述尼龙网采用16目网筛。
作为优选，所述筛分为用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒。
作为优选，所述干燥是指采用18℃-30℃真空干燥。
本发明所制备的颗粒剂的加速试验和长期试验结果显示，在同阶段的总杂质含量上均比申请号为201310493646.3的专利较少，具有显著差异。同时，在抗菌活性的检测中，本发明所述颗粒剂的抗菌效果得到提高，其MIC50和MIC90(抑制50％和90％菌株的最低抑制浓度)均低于201310493646.3专利记载的数据。
由以上技术方案可知，本发明所述制备方法采用包括替比培南匹伏酯在内的多种适宜药物成分采用湿法制粒制备获得一种新的颗粒剂，所制备的颗粒剂在加速试验、长期试验以及抑菌效果试验中均表现出高于现有专利产品的效果，具有很高的品质，能够广泛应用于临床治疗中。
具体实施方式
本发明公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备
在相对湿度为60％以下的环境下，将药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、209重量份的蔗糖、7.5重量份羟乙基甲基纤维素、4.5重量份交联羧甲基纤维素钠、3.5重量份磷脂酰乙醇胺、15重量份肌醇、0.15重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒24℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒，加入药物成分0.35重量份阿司帕坦总混，获得所述颗粒剂。
实施例2：替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备
在相对湿度为60％以下的环境下，将药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、219.7重量份的蔗糖、5重量份羟乙基甲基纤维素、3重量份交联羧甲基纤维素钠、2重量份磷脂酰乙醇胺、10重量份肌醇、0.1重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒18℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒，加入药物成分0.2重量份阿司帕坦总混，获得所述颗粒剂。
实施例3：替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备
在相对湿度为60％以下的环境下，将药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、198.7重量份的蔗糖、10重量份羟乙基甲基纤维素、6重量份交联羧甲基纤维素钠、5重量份磷脂酰乙醇胺、20重量份肌醇、0.2重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用16目尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒30℃真空干燥至水分不大于1.5％，然后用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒，加入药物成分0.5重量份阿司帕坦总混，获得所述颗粒剂。
实施例4：加速试验
将本发明实施例1制备的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂按照中国药典2005年版药物稳定性试验知道原则的相关规定，在温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，时间为6个月，试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表1。
表1 加速试验结果
参照上表的检测结果，和申请号为201310493646.3的专利实施例4表5记载的数据对比，可以明显看出，在杂质含量方面，本发明降低了0.17％左右，进一步的提高了产品的稳定性。
实施例5：长期试验
将本发明实施例1制备的替比培南匹伏酯组合物颗粒剂按照中国药典2005年版药物稳定性试验知道原则的相关规定，在温度为25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行加速试验，时间为36个月，试验期间分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表2。
表2 长期试验结果
参照上表的检测结果，和申请号为201310493646.3的专利实施例4表6记载的数据对比，可以明显看出，在杂质含量方面，本发明降低了0.17％左右，进一步的提高了产品的稳定性。
实施例6：抑菌效果试验
采用琼脂稀释法测定本发明实施例1替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的最低抑菌浓度，用多点点种器接种，每个点约含104CFU，37℃培养24h，结果见表3。
表3 抑菌效果试验
由上表可知，本发明所述制备方法由于选择合适药物成分，可以最大限度的发挥替比培南匹伏酯的抑菌效果，而对照颗粒剂(数据参照申请号为201310493646.3的专利实施例3记载)则明显高于本发明的MIC50和MIC90，抑菌效果不如本发明颗粒剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂的制备方法，其特征在于，以重量份计，将药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、198.7-219.7重量份的蔗糖、5-10重量份羟乙基甲基纤维素、3-6重量份交联羧甲基纤维素钠、2-5重量份磷脂酰乙醇胺、10-20重量份肌醇和0.1-0.2重量份抗坏血酸棕榈酸酯加入到高速混合制粒机中，干混均匀后，加入适量无水乙醇，搅拌切割制软材，用尼龙网进行摇摆式制粒，所得湿粒干燥至水分不大于1.5％，然后筛分，加入药物成分0.2-0.5重量份阿司帕坦总混，获得所述颗粒剂。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述各药物成分重量份数为：
40重量份的替比培南匹伏酯、209重量份的蔗糖、7.5重量份羟乙基甲基纤维素、4.5重量份交联羧甲基纤维素钠、3.5重量份磷脂酰乙醇胺、15重量份肌醇、0.15重量份抗坏血酸棕榈酸酯、0.35重量份阿司帕坦。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述制备过程的环境湿度在60％以下。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述各药物成分的粉碎粒径均为80目。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述尼龙网采用16目网筛。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述筛分为用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述干燥是指采用18℃-30℃真空干燥。
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