CN106860405B - 一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种法罗培南钠颗粒及其制备方法，颗粒中含法罗培南钠及蔗糖，采用在法罗培南钠与蔗糖的水溶液中加入不良溶剂共析晶的方法制备。所得产品聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单。

Description

一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。

背景技术

法罗培南(Faropenem)是一个非典型的β-内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类的衍生物，由日本Suntory公司研制开发，于1997年首先在日本上市，商品名为

目前在国内外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂、颗粒剂、胶囊等。

法罗培南对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等。

法罗培南钠稳定性较差，制剂存储过程中易产生高分子聚合物，引发过敏反应。众所周知，过敏反应是β-内酰胺类抗生素最常见也是最为严重的不良反应，文献有大量关于该类药物导致严重过敏、过敏性休克甚至致死病例的报道。大量实验和研究证实，高分子聚合物是导致β-内酰胺类抗生素产生速发型过敏反应的主要原因，是评价β-内酰胺类抗生素质量的重要指标。

专利CN104027310A将法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混匀制粒，采用挤出滚圆的方法进行颗粒剂的制备，由于羟丙基倍他环糊精引湿性较强，法罗培南钠高分子聚合物增加较为迅速。专利CN104208028A采用干法制粒工艺进行法罗培南钠颗粒制备，成品收率低；颗粒经碾压后硬度较大，溶出较慢；由于碾压过程中受力不均匀，部分颗粒被过度碾压变黄，导致制剂稳定性变差，聚合物增加明显。专利CN104224729A加入聚乙烯醇、右旋糖酐提高法罗培南钠的稳定性，但聚乙烯醇、右旋糖酐在颗粒剂中的使用较为罕见。

专利CN104257618A公开了一种法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法，含直压级喷雾干燥甘露醇及润滑剂，采用直接压片的方法制备。由于法罗培南钠规格大、可压性差，很难达到直接压片的要求；制剂中不含崩解剂，难以达到口腔崩解片的要求；甘露醇与法罗培南钠相容性较差，制剂聚合物增加较为迅速。专利CN104473892A采用直接压片制备的法罗培南钠片片重差异大、易产生裂片现象，且制剂聚合物增加较为迅速。

专利CN101744782 B、专利CN 102920682 A、专利CN101756924A均未对制剂的稳定性尤其是聚合物进行关注。

专利CN1236814 C公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，以谷胱甘肽作为抗氧剂，增加药物的稳定性；但此发明添加了抗氧剂谷胱甘肽，目前没有注射用级别，产品安全性难以保障。专利CN101011394A提供了一种法罗培南的注射用药物组合物，包含了抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种；专利CN1843354A公开了法罗培南钠的一种水针剂和长效注射针剂，其中加入了抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂等；专利CN100536843C提供了一种法罗培南钠注射用药物组合物，包含了抗氧剂和氨基酸或二肽；专利CN101904822B提供了一种注射用冻干粉针，包括了赋形剂和抗氧剂。上述抗氧剂等的应用均增加了注射剂的不安全性。同时，法罗培南钠为第一个口服有效的碳青霉烯类非典型β-内酰胺类抗生素，口服是其最大的优势所在。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单的法罗培南钠颗粒。

发明人首先对法罗培南钠聚合物产生的原因进行了研究。将法罗培南钠进行高温、高湿及光照试验，结果表明高温、高湿对聚合物有明显的影响。常规的法罗培南钠制剂制备过程中均将原辅料粉碎处理，导致原料吸湿性进一步增强，进而导致聚合物增加明显。但如果不进行原辅料粉碎处理，则会导致混合不均匀。现有技术未能两者兼顾。

发明人受法罗培南钠原料的精制工艺的启发，将水溶性辅料与法罗培南钠溶于水后，加入不良溶剂共结晶，所得结晶具有较好的含量均匀度；晶体引湿性较小，极大地提高了制剂的稳定性；原料均匀分散在水溶性辅料中，药物溶出迅速。

进一步地，发明人对水溶性辅料及溶剂的种类、比例进行筛选，确定了最优处方。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，制剂中含法罗培南钠和蔗糖，将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，然后加入不良溶剂共析晶制备而成。

优选地，所述的不良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇；进一步优选地，所述的不良溶剂为丙酮。

优选地，所述水与不良溶剂的体积比为1∶5～10。

优选地，所述法罗培南钠(g)：水(L)＝100g：0.3～1.5L

优选地，所述法罗培南钠与蔗糖的重量比为1∶1～10。

一种法罗培南钠颗粒的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入不良溶剂，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

与现有技术相比，本发明具有以下的先进性：

制备工艺简单：在法罗培南钠原料的精制过程中引入蔗糖共析晶即可完成颗粒剂的制备，避免了常规工艺中原料粉碎、混合、制粒等步骤，节约生产时间，降低生产成本。

提高了制剂的稳定性：①共析晶过程中除去了法罗培南钠中的高分子聚合物及其它杂质，极大地降低了制剂的初始杂质；②共析晶过程同样起到了对蔗糖的精制作用，去除蔗糖中变色杂质，提高了制剂的稳定性；③共析晶制备的晶体引湿性较小，极大地提高了制剂在高湿环境下的稳定性。

提高了药物的溶出度：共析晶过程中法罗培南钠均匀分散在水溶性辅料中，极易溶解，药物溶出迅速，体外不同pH条件下的溶出结果显示，本发明制备的颗粒剂在3min即可溶出完全。

口感好，安全性高：本发明的颗粒剂中仅含有辅料蔗糖，兼具填充剂与甜味剂的作用，避免使用较多种辅料或非常规辅料带来的安全隐患，以及阿斯巴甜、糖精钠等甜味剂对特定人群不耐受现象。

附图说明

图1、实施例在水中的溶出曲线。

图2、实施例在pH1.0盐酸中的溶出曲线。

图3、实施例在pH4.5醋酸缓冲液中的溶出曲线。

图4、实施例在pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线。

图5、对比例在水中的溶出曲线。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果。

实施例1

制备工艺：

将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入乙醇，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

实施例2

制备工艺：

将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入丙酮，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

实施例3

制备工艺：

将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入乙酸乙酯，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

实施例4

制备工艺：

将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入异丙醇，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

对比例1 法罗培南钠颗粒

制备工艺：

羟丙基倍他环糊精与法罗培南钠过100目筛，混合均匀，加入45％乙醇溶液制粒，利用挤出机挤出条状颗粒，滚圆得到含药小丸，干燥后与均过60目筛的蔗糖、阿斯巴甜、甜橙香精混合，包装即可。

对比例2 法罗培南钠颗粒剂

法罗培南钠(以法罗培南计) 100g

无水乳糖 890g

甜菊素 10g

制备工艺：

取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的无水乳糖混合5min，然后加入多向运动混合机中，加剩余无水乳糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15min，然后加入甜菊素混合5min，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6kpa，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取10～80目之间的颗粒即得。

对比例3 法罗培南钠片剂

制备工艺：

将原料药粉碎过100目筛；将其余的辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，5％PVP k3095％乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。

对比例4 法罗培南钠片剂

制备工艺：

(1)称取处方量的法罗培南钠、甘露醇、亚硫酸氢钠，溶于适量冷至30℃以下的注射用水中，再加入适量针用活性炭，搅拌15min，过滤脱炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5之间，然后将药液经0.22微米的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检验合格后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2ml，然后半加塞，放入冻干箱中。

(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃以下，保持此温度6小时左右，待产品完全冻结实后，开启冷凝器使-40℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约8小时，冻干结束，全加塞出箱。

(3)外加铝盖，检验，包装，即得。

对比例5

法罗培南钠 100g

蔗糖 600g

水-乙酸乙酯(1:8) 适量

制备工艺：

将法罗培南钠、蔗糖分别粉碎过筛，混合均匀，加水-乙酸乙酯(1:8)制粒，过18目筛，40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

试验例1 残留溶剂

取本品0.5g，精密称定，置20ml的顶空瓶中，精密加二甲基甲酰胺-水(1:1)5ml使溶解，密封，作为供试品溶液；精密称取乙醇、丙酮、乙酸乙酯与异丙醇各适量，用二甲基甲酰胺-水(1:1)定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP第三法)，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱(DB-624或极性相近，30m×0.53mm×3μm)；检测器为氢火焰离子化检测器；起始温度为40℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持4分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；载气为氮气，流速为每分钟4.0ml，分流比为1:1。顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟，进样体积1.0ml。取对照品溶液顶空进样，各峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含乙醇、丙酮、乙酸乙酯与异丙醇均不得过0.5％。

表1 溶剂残留测定结果(％)

样品	乙醇	丙酮	乙酸乙酯	异丙醇
					实施例1	0.023	0.005	0.009	0.011
实施例2	0.011	0.010	0.011	0.013
					实施例3	0.019	0.013	0.013	0.018
实施例4	0.031	0.027	0.008	0.014

本发明制备的颗粒剂溶剂残留远小于限度要求(＜0.5％)。

试验例2 吸湿性试验

配置相对湿度为65％的饱和盐溶液置于干燥器中，称取供试品适量，平铺于培养皿中，摊成约5mm厚的薄层，放置于干燥器内，于第10天称重，计算吸湿增重。

表2 吸湿增重测定结果(％)

由表中结果可知，实施例1-4中样品呈结晶状，引湿性较小；对比例均具有较强的引湿性。法罗培南钠高湿试验表明其对高湿稳定性较差，提示具有高引湿性的制剂具有较差的稳定性。

试验例3 高分子聚合物含量测定

照分子排阻色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤH)测定。

色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10(40～120μm)为填充剂，柱内径为1.0～1.5cm，柱长30～40cm；流动相A为pH7.0的0.01mol/L磷酸盐缓冲液[0.01mol/L磷酸氢二钠溶液-0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]，流动相B为水；流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm。取0.5mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100μl注入液相色谱仪，分别以流动相A、B为流动相测定，记录色谱图。理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间。对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在0.93～1.07之间。称取法罗培南钠约0.2g，置10ml量瓶中，用0.1mg/mL的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取100μL注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100μl，连续进样5次，峰面积值的相对标准偏差应不大于5.0％。

对照溶液的制备取法罗培南钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含法罗培南0.1mg的溶液。

测定法取装量差异项下的内容物适量(约相当于法罗培南0.2g)，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，立即精密量取续滤液100μl，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100μl注入液相色谱仪，以流动性B为流动相，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含法罗培南聚合物以法罗培南计，不得过1.0％。

表3 法罗培南钠高分子聚合物测定结果(％)

由表中结果可知，实施例1-4中法罗培南钠颗粒高分子聚合物含量增加缓慢；对比例1中挤出滚圆的方法进行颗粒剂的制备，由于羟丙基倍他环糊精引湿性较强，法罗培南钠高分子聚合物增加较为迅速。对比例2采用干法制粒工艺进行法罗培南钠颗粒制备，由于碾压过程中受力不均匀，部分颗粒被过度碾压变黄，导致制剂稳定性变差，聚合物增加明显，但优于湿法制粒。对比例3湿法制粒过程中造成聚合物增加，由于选用辅料具有较强吸湿性，加速聚合物增加明显。对比例4采用现有技术，制备过程中即造成聚合物较大增加，加速试验聚合物增加迅速，但由于西林瓶中为真空环境，一定程度上避免了水分、氧气等对其稳定性的影响，故聚合物含量增加幅度较对比例3-4小，但并未从根本上解决聚合物增加的问题。对比例5在实施例3基础上将共结晶法改为湿法制粒，由于物料为非结晶状态，吸湿性增强，聚合物增加明显。以上结果，进一步验证了本发明的优越性。

试验例4 有关物质测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.12g、十二水合磷酸氢二钠1.79g与四丁基溴化铵1.61g，溶于1000ml水中)为流动相A；以流动相A-乙腈(1:1)为流动相B；按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；检测波长为240nm；柱温为40℃。称取本品适量(约相当于法罗培南25mg)，置50ml量瓶中，加入10ml内标溶液(称取0.5g间羟基苯乙酮置于200ml量瓶中，加20ml乙腈溶解，加水稀释至刻度，摇匀)，加水稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为系统适用性溶液①(系统性能)，精密量取20μl注入液相色谱仪，法罗培南峰与间羟基苯乙酮峰之间的分离度应大于11。精密量取对照溶液2.0ml，加水稀释至20ml，作为系统适用性溶液②(检测限)，精密量取系统适用性溶液②和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，量取法罗培南峰面积，系统适用性溶液②峰面积应为对照溶液峰面积的7～13％。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，重复进样6次，所得法罗培南的峰面积RSD应小于3.0％(重复性)。

精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。

表4 法罗培南钠有关物质测定结果(％)

	第0天	加速6个月
			实施例1	0.021	0.085
实施例2	0.019	0.077
			实施例3	0.029	0.089
实施例4	0.031	0.091
			对比例1	0.12	0.93
对比例2	0.093	0.67
			对比例3	0.14	0.96
对比例4	0.11	0.87
			对比例5	0.15	0.88

由表中结果可知，实施例1-4中法罗培南钠颗粒有关物质增加缓慢；对比例1中挤出滚圆的方法进行颗粒剂的制备，由于羟丙基倍他环糊精引湿性较强，法罗培南钠有关物质增加较为迅速。对比例2采用干法制粒工艺进行法罗培南钠颗粒制备，由于碾压过程中受力不均匀，部分颗粒被过度碾压变黄，导致制剂稳定性变差，有关物质增加明显，但优于湿法制粒。对比例3湿法制粒过程中造成有关物质增加，由于选用辅料具有较强吸湿性，加速有关物质增加明显。对比例4采用现有技术，制备过程中即造成有关物质较大增加，加速试验有关物质增加迅速，但由于西林瓶中为真空环境，一定程度上避免了水分、氧气等对其稳定性的影响，故有关物质增加幅度较对比例3-4小，但并未从根本上解决有关物质增加的问题。对比例5在实施例3基础上将共结晶法改为湿法制粒，由于物料为非结晶状态，吸湿性增强，有关物质增加明显。以上结果，进一步验证了本发明的优越性。

试验例5 溶出曲线测定

精密称取法罗培南钠对照品适量，用纯化水溶解并稀释制成1mg·ml^-1(以法罗培南计)的储备液，精密量取储备液1，2，3，4，5，6ml分别置50ml量瓶中，用纯化水稀释至刻度，摇匀，备用。采用光纤溶出仪测定，检测波长为306nm，参比波长为500nm，用2mm间距的光纤探头测定上述6种浓度溶液的吸光度，以吸光度(A)为横坐标，浓度对应的溶出量(Q)(％)为纵坐标，得6个通道的线性回归方程。

照溶出度测定法测定，分别以纯化水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸缓冲溶液、pH6.8磷酸缓冲溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转。使用光纤药物溶出仪进行溶出测定，依法操作，选用间距2mm的光纤探头，设定检测波长为306nm，参比波长为500nm，实时原位在线测定。

测定结果表明，本发明制备的颗粒剂溶出迅速，3min基本溶出完全；对比例溶出较慢，10min未能完全溶出。

Claims (3)

1.一种法罗培南钠颗粒，其特征在于，制剂中含法罗培南钠和蔗糖，它由法罗培南钠、蔗糖溶于水中，再加入不良溶剂共析晶制备而成；所述的不良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇；所述水与不良溶剂的体积比为1∶5～10；所述法罗培南钠与蔗糖的重量比为1∶1～10；所述法罗培南钠g：水L＝100g：0.3～1.5L。

2.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒，其特征在于，所述的不良溶剂为丙酮。

3.如权利要求1所述的法罗培南钠颗粒，其特征在于，制备方法包括如下步骤：将法罗培南钠、蔗糖溶于水中，持续搅拌下缓慢加入不良溶剂，20℃保温至结晶析出完全，过滤，所得结晶于40℃条件下干燥，分别过10目、80目筛筛分，测定半成品含量，分包装，即得。

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