CN1646553A - 缓冲剂稳定的含水脱酰方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在三氯蔗糖的生产中通过使用缓冲剂，稳定含水脱酰作用的新颖的方法。本发明提供从酰基－三氯蔗糖化合物生产三氯蔗糖的方法，通过该方法在缓冲剂存在下将酰基－三氯蔗糖脱酰，该缓冲剂稳定进料混合物的pH并降低不需要的脱水化合物的累积。进一步，本发明提供一种方法，通过该方法从中和的氯化进料混合物中除去叔酰胺反应载体之前或之后直接将酰基－三氯蔗糖化合物脱酰。生产包括盐和其它化合物的三氯蔗糖水溶液，从该水溶液中通过萃取回收三氯蔗糖和通过结晶进行精制。

Description

缓冲剂稳定的含水脱酰方法
技术领域
本发明涉及在三氯蔗糖(sucralose)的生产中通过使用缓冲剂，稳定含水脱酰作用的新颖方法。本发明提供从酰基-三氯蔗糖化合物生产三氯蔗糖的方法，通过该方法在缓冲剂存在下将酰基-三氯蔗糖脱酰，该缓冲剂稳定进料混合物的pH且降低不希望的脱水化合物的累积。进一步，本发明提供一种方法，在该方法中直接从中和的氯化进料混合物中除去叔酰胺反应载体之前或之后，直接将酰基-三氯蔗糖化合物脱酰。生产包括盐和其它化合物的三氯蔗糖水溶液，从该水溶液中通过萃取回收三氯蔗糖并通过结晶进行精制。获得的三氯蔗糖含有低水平的有机溶剂。
背景技术
由于含有多个反应性-OH基以及糖苷键的酸不稳定性，三氯蔗糖的选择性修饰是合成的主要挑战。当感兴趣的目标是三氯蔗糖(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖：在制备化合物的过程中，4位的立体构型反转，因此，三氯蔗糖是半乳蔗糖)，其困难在于反应性较弱的4-位和1’-位需氯化，同时反应性较强的6-位需要保留。
已经开发三氯蔗糖制备的许多不同策略以预封闭6-位，通常通过形成三氯蔗糖-6-酰基化物如三氯蔗糖-6-乙酸酯，在氯化之后水解除去封闭部分以产生三氯蔗糖。U.S.专利Nos.4,950,746、5,023,329、5,034,551、5,470,969、4,362,869、4,826,962、5,470,969、5,530,106、和4,980,473均涉及这样的策略，这些文献在此明确引入作为参考。
在分离纯三氯蔗糖之前，三氯蔗糖-6-酰基化物由水解而脱脂。在一种方案中，由碱性水解将酯基团重新转化为自由羟基。在水解之后，将进料混合物调节到大约中性pH，随后由一种或多种可接受的方法从进料混合物中精制三氯蔗糖。参见，如2002年3月8日提交的，题目为“Extractive Methodsfor Purifying Sucralose(精制三氯蔗糖的萃取方法)”和“Process for ImprovingSucralose Purity and Yield(用于提高三氯蔗糖纯度和收率的方法)”U.S.专利申请，该文献在此明确引入作为参考。脱酯反应可以在有机体系中采用如产生酯交换的物质如甲醇钠进行。在此情况下，形成三氯蔗糖酯的酸部分转化成该酸的甲基酯，反应中可以由蒸馏除去甲基酯，以驱动反应进行完全。或者，脱酯化反应可以在碱性条件下在水溶液中进行，导致一个碱介导的由酯向三氯蔗糖的转化，并形成成酯的该酸的盐。由于后一方法避免使用昂贵的溶剂，而所用溶剂必须在以后的精制中除去，因而后一方法是理想的。
然而，采用后者的三氯蔗糖精制策略存在一个问题，脱酯化形式的三氯蔗糖在强碱性条件下不稳定，并可转化成不希望的化合物。例如，不希望的脱水化合物，它们降低总体反应的收率，并影响三氯蔗糖的甜味性质。此外，这样的不希望的化合物也可影响萃取工艺的持续时间。况且，这种物质的高含量极大地增加了精制步骤的难度。
本发明提供一种方法，通过该方法使酰基-三氯蔗糖化合物直接脱酰化，以生产包括盐和其它化合物的三氯蔗糖水溶液，从该水溶液中将三氯蔗糖回收，然后优选由逆流(counter-current)萃取、结晶、或这样技术的结合进行精制。
因此，本发明提供三氯蔗糖精制方法，该方法生产提高纯度的三氯蔗糖组合物，同时也在任何具体的萃取之前的精制工艺期中，使三氯蔗糖的总体损失最小化，同时减少不希望的化合物如脱水的三氯蔗糖的形成。
发明内容
本发明提供一种在水溶液中由包括酰基-三氯蔗糖化合物的进料混合物生产三氯蔗糖的方法，此方法包括：(a)调节进料混合物的pH；(b)保持进料混合物在适当的温度和时间，以完成酰基-三氯蔗糖向游离三氯蔗糖的转化；(c)向步骤(b)的进料混合物中加入缓冲剂以稳定pH；(d)降低步骤(b)进料混合物的pH；和(e)回收游离三氯蔗糖。
在本发明的一个实施方案中，可以由包括酰基-三氯蔗糖化合物的进料混合物，在水溶液中由如下操作生产三氯蔗糖：调节进料混合物的pH到约8.0～约12.0的范围；保持进料混合物在适当的温度下足够长的时间，以完成酰基-三氯蔗糖向游离三氯蔗糖的转化；向进料混合物中加入足够量的缓冲剂，以在该步骤持续时间内使该pH范围保持稳定；降低进料混合物的pH到约4～约8；和回收三氯蔗糖。在具体的实施方案中，可以将进料混合物的pH调节到10.5。
在本发明的一个实施方案中，缓冲剂可以是胺、氨基酸、酚、无机酸、糖精、黄嘌呤、氢化奎宁、及其混合物。在本发明的另一个实施方案中，胺可以是氨、烷基胺R-NH2、二烷基胺R1R2NH、三烷基胺R1R2R3N，其中R、R1、R2和R3选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、环己基、苄基、吡咯烷和2-羟基吡啶。在本发明的另一个实施方案中，氨基酸可以是甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、二甲基甘氨酸、半胱氨酸、及其混合物。在本发明的一个实施方案中，酚可以是苯酚或间苯二酚。在另一个实施方案中，无机酸可以是碳酸盐。在本发明的具体实施方案中，缓冲剂是二甲胺或二甲胺的盐。
在本发明的另一个实施方案中，酰基-三氯蔗糖化合物可以是6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物。在另一个实施方案中，6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物可以是6-O-乙酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖。在另一个实施方案中，6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物可以是6-O-苯甲酰基-4，1’，6’三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖。
在本发明的实施方案中，进料混合物可以基本没有叔酰胺。在另一个实施方案中，进料混合物可以基本没有二甲基甲酰胺。
在本发明的一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含20ppm或更少的有机溶剂。在此实施方案中，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、或其混合物。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的甲醇。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的乙醇。在仍然另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的甲苯。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约20ppm或更少的DMF。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的二氯甲烷。在再一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的氯仿。
本发明的一个实施方案可包括含有三氯蔗糖的组合物，其中三氯蔗糖包括20ppm或更少的有机溶剂。在此实施方案中，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、或其混合物。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的甲醇。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的乙醇。在仍然另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的甲苯。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约20ppm或更少的DMF。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的二氯甲烷。在再一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的氯仿。本发明也可包括与三氯蔗糖结合的复合甜味剂、饮料、或消费品。
本发明的一个实施方案可包括三氯蔗糖组合物，其中三氯蔗糖已经脱酰化，并可包含约20ppm或更少的有机溶剂。在此实施方案中，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、或其混合物。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的甲醇。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约7ppm或更少的乙醇。在仍然另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppm或更少的甲苯。在一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约20ppm或更少的DMF。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的二氯甲烷。在另一个实施方案中，回收的三氯蔗糖可包含约10ppb或更少的氯仿。本发明也可包括与三氯蔗糖结合的复合甜味剂、饮料、或消费品。
本发明的其它目的、特征和优点可从以下的详细描述中显见。详细描述和具体实施例仅以说明的方式提供，尽管其指示本发明的具体实施方案。因此，本发明也包括在本发明精神和范围内的那些各种变化和改进，从此详细描述中，这些变化和改进对本领域技术人员是显然的。
具体实施方式
应理解，由于可变化，本发明并不限于在此描述的特定的方法，方案，溶剂和试剂等。也应理解在此使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不希望限制本发明的范围。除非上下文另外清楚地指示，在此和在所附权利要求中使用的单数形式“a”，“an”和“the”(中文不译出)包括复数参考物。因此，例如，提及“卤代糖衍生物”表示一种或多种卤代糖衍生物和包括本领域技术人员已知的其同等物等。
除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有由本发明所属领域技术人员通常理解的意义。尽管相似或等同于在此所述那些的任何方法和材料可用于本发明的实施或测试，在此描述了许多方法、设备和材料。在此引用的文献在此全文引入作为参考。
定义
间歇操作，如在此使用的那样，描述这样一个过程，其中将固定数量的材料引入工艺中，和在更多进料加入之前回收从此固定数量进料所获得的产物。
饮料，如在此使用的那样包括任何非碳酸的或碳酸饮料，如可乐、无糖可乐、苏打、无糖苏打、调和果汁、无醇啤酒(root beer)、桦树啤酒、任何矿泉饮料、苏打果汁、汽水、开胃水、运动饮料、果汁、等渗饮料和苏打水(club soda)。饮料也可包括任何发酵或非发酵的饮品，如任何啤酒，包括淡色浓啤酒(ale)、金色啤酒(pilsner)、储藏啤酒(lager)、或其衍生物，麦芽酒、红葡萄酒、白葡萄酒、汽葡萄酒、加酒精的葡萄酒(fortified wine)、带冷的低度饮料酒(wine cooler)、葡萄酒汽酒(wine spritzer)，任何预制鸡尾酒混合物包括：龙舌兰酒混合物、发酵混合物(sour mix)、或台克利混合物(daiquiri mix)，任何发酵水果或茶饮料、烈性酒、和任何调味利口酒，如白兰地、杜松子酒、苦啤酒、或浸果酒。饮料可包括任何液体或干乳品、奶或乳酪产品或任何液体或干乳品、奶油或奶代用品如对混饮料(half &half)、植脂沫、奶油粉(powdered creamer)、调味奶油(flavored creamer)、豆奶产品、和降乳糖奶产品等。饮料也可包括任何全果汁或植物汁、浓缩或粉状形式、和水果与植物汁或其它饮料的任何结合物。饮料也可包括咖啡、任何咖啡饮品、任何咖啡调味糖浆、茶、冰茶、和可可，以及以粉状或液体形式的任何上述物质的任何结合物。饮料也可包括任何口味的粉状饮品混合物，包括在再成为流体形式之前或之后要求加入甜味剂的混合物。
封闭的三氯蔗糖，如在此使用的那样表示在三氯蔗糖分子上一些或所有的剩余羟基已经由酯化或其它方式所封闭。
复合甜味剂，如在此使用的那样，包括甜味剂的任何结合或置换，包括如下物质的结合物：三氯蔗糖、糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾(acesulfamepotassium)、环己氨基磺酸盐、阿力甜(alitame)、纽甜(neotame)、甜菊苷(stevioside)、葡萄糖、果糖(fructose)、左旋糖(levulose)、麦芽糖、任何糖醇、山梨醇、木糖醇、和甘露醇。复合甜味剂可以是粒状形式，但可以为任何其它合适的形式，如粉末、液体或糖浆。复合甜味剂可以基本由三氯蔗糖组成。复合甜味剂可基本由三氯蔗糖和载体如葡萄糖、乳糖、麦芽糊精或水组成。
消费品，如在此使用的那样，包括水果产品如苹果沙司、果酱、果冻、桔子酱、水果零食(fruit snacks)、果膏、和果酱制品(fruit spreads)。消费品也可包括任何粘性或固体乳品、奶、或奶油产品，如乳酪、冰淇淋、冰奶、冷冻酸奶、酸奶等。消费品也可包括烘焙商品如面包、油炸面圈、蛋糕、酪饼、丹麦酥皮饼、酥皮糕饼、西式馅饼、百吉圈、小甜饼、烤饼、薄脆饼干、松饼、和薄饼。消费品包括谷物产品如即食冷谷类(cold cereals)、粗粉、热谷类(hot cereals)、格兰诺拉麦片、燕麦片、和混合食品(trail mixes)。消费品包括调味品如黄油、花生酱、生奶油、焦糖冰淇淋(dulce de leche)、酸奶油、BBQ沙司、辣椒、糖浆、肉汁、蛋黄酱、橄榄、调料、开胃小菜、泡菜、沙司、快餐蘸料(snack dips)、蕃茄酱、辣味调味汁(salsa)、芥末、色拉调味汁、和腌胡椒。消费品包括快餐食品和糖果产品如苹果棒、布丁、单独包装的块状糖、硬糖果、巧克力产品、棒棒糖、果味咀嚼物(fruit chews)、果汁软糖、口香糖、泡泡糖、橡皮小熊糖(gummy bears)、豆形胶质小软糖、焦糖、太妃糖、饼馅、糖浆、凝胶小食(gel snacks)、薄荷、爆玉米花、薯片(chips)、和椒盐脆饼干。消费品包括肉产品如热狗、罐头鱼、香肠、预加工肉、罐头肉、脱水肉、和午餐肉。消费品包括汤、清炖肉汤、和牛肉汤。消费品包括牙科产品如牙膏、牙线、漱口药、义齿粘附剂、釉质增白剂、氟化物处理剂、和口腔护理凝胶。消费品包括化妆品和辅助化妆品(beautyaids)如口红、唇膏、润唇膏、和凡士林。消费品包括治疗用物如非烟草嗅剂、烟草代用品、药物组合物、可咀嚼药剂、止咳糖浆、喉喷雾剂、喉锭剂、止咳糖、抗菌产品、丸衣、胶囊、可溶纤维、抗酸剂、片剂芯、快速吸收液体组合物、稳定泡沫组合物、快速崩解药物剂型、医疗用途的饮料浓缩物、含水药物悬浮液、液体浓缩物组合物、和稳定的山梨酸溶液、磷酸盐缓冲液、盐水溶液、乳液、非水药物溶剂(丙二醇、聚乙二醇、植物油)、含水药物载体(水、醇)、和固体药物载体(乳糖、纤维素)、和药物防腐剂/添加剂(抗菌剂、抗氧剂、螯合剂、惰性气体、调味剂、着色剂)。消费品包括营养产品如减肥棒(meal replacement bars)、减肥奶昔(meal replacement shakes)、补充膳食、蛋白质混合物、蛋白质棒、糖控制棒、低糖棒、膳食补充物、电解质溶液、乳清蛋白质产品、代谢响应修正剂(metabolic response modifiers)、食欲控制饮料、和松果菊喷雾剂(echinacea sprays)。消费品包括动物食品如狗和猫食物、鼠食物、牛食物、猪食物、和鸟食物。消费品包括食品如婴儿食品、婴幼儿食品、和用于婴幼儿健康和营养的其它产品，如口服再水化饮料。消费品包括烟草产品如烟斗烟草、纸烟烟草和咀嚼烟草。消费品包括单独或与另一种物质一起用于口服消费的任何物质。消费品包括希望对人或其它动物如家畜或家养动物口服、胃肠外、静脉内、皮下、肌内、眼眶内、脊柱内、膜内、或动脉内给药的任何组合物。消费品可非必要地包括另外的试剂如载体(如：淀粉、乳糖、和果糖)、填充剂(如：麦芽糊精)、佐剂(如：吲哚花氰绿、香草、和冬青树油)、着色剂、包括可溶性纤维素衍生物(如：羧甲基纤维素)的粘度调节剂、增稠胶(如：黄原胶、胶凝剂、角叉菜胶)、和合成食品添加剂材料(如：聚氧乙烯、卡波姆(carbomer))。
连续操作，如在此使用的那样包括这样一个过程，其中可以在进料加入的同时从工艺中除去产物；产物的除去或进料的加入可以是增量的、间断的、或在恒定速率下。本领域技术人员容易认可在纯间歇操作和纯连续操作之间的许多中间操作是可能的。本发明的实施方案可以容易地由全部可能的操作实施。
粗三氯蔗糖，如在此使用的那样，包括与其它氯化糖混合的三氯蔗糖，以及在三氯蔗糖和其它氯化糖上在氯化反应之后的一些或所有剩余羟基，已经由酯化或本领域技术人员已知的其它方式所封闭。
结晶，如在此使用的那样，包括这样一些方法，其中对于一种可溶解的组分，使溶液达到饱和或过饱和，从而得到该组分的晶体的形成。晶体形成的引发可以是自发的，或需要加入晶种。在此使用的结晶也描述这样的状况，其中将一种固体或液体材料溶于溶剂以得到溶液，然后使该溶液达到饱和或过饱和，以获得晶体。同样，一些辅助工艺也包括在术语结晶中，这些工艺包括采用一种或多种溶剂洗涤晶体，干燥晶体，收集获得的最终产物。
萃取操作，如在此使用的那样包括这样的过程，可以对母液进行该过程以从母液中除去各种化合物。具体的操作可以选自可适用于除去不需要的化合物的任何数目的操作。这些操作可包括，但不限于，蒸馏、溶剂萃取、色谱、和衍生作用后脱除衍生的材料。
母液回收，如在此使用的那样，表示在三氯蔗糖溶液结晶之前，或期间向另一个三氯蔗糖溶液中加入母液。可以在回收之前进一步浓缩或精制母液。对剩余在母液中的可观的三氯蔗糖的回收对达到经济上可接受的工艺收率是必需的。
溶剂，如在此使用的那样包括可溶解另一种物质的液体。
在某些实施方案中，“三氯蔗糖”可包括三氯蔗糖以外的化合物和包括任何数目的在合成三氯蔗糖的方法中产生的的非三氯蔗糖产物。这些化合物包括蔗糖的单氯-、二氯-、四氯-和五氯-衍生物，以及衍生自蔗糖的任何其他二糖，以及除三氯蔗糖自身以外的任何三氯衍生物，它们以自由形式或以羧酸酯的形式存在。这些化合物包括任何卤代糖衍生物，如二氯蔗糖乙酸酯、6，1’，6’-三氯蔗糖、4，6，6’-三氯蔗糖、4，1’，4’，6’-四氯半乳蔗糖、4，1’，6’-三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯、4，6，1’，6’-四氯半乳蔗糖、4，1’-二氯半乳蔗糖、3’，6’-二氯脱水蔗糖、4，6’-二氯半乳蔗糖、1’，6’-二氯蔗糖、6，6’-二氯蔗糖、4，1’，6’-三氯蔗糖、4，6，6’-三氯半乳蔗糖、4，1’，5’-三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯和4，6，6’-三氯半乳蔗糖，以及其他于U.S.专利Nos.4,405,654、4,435,440、4,980,463、5,034,551、5,498,709和5,530,106中所示的衍生物。这些化合物包括任何有机或无机盐、碳水化合物、或酰化三氯蔗糖。
本发明提供方法，通过该方法酰基-三氯蔗糖化合物被直接脱酰化以产生包括盐和其它化合物的三氯蔗糖水溶液，并从该水溶液回收三氯蔗糖。然后可以由萃取，例如通过使用有机溶剂回收三氯蔗糖。然后可以由逆流萃取、结晶或这两种技术的结合精制三氯蔗糖。在一个实施方案中，本发明提供在水溶液中从包括酰基-三氯蔗糖化合物的进料混合物生产三氯蔗糖的方法。
在一个实施方案中，本发明的方法包括：(a)调节进料混合物的pH到约8～约11的范围；(b)保持进料混合物在适当的温度下适当的时间，以完成酰基-三氯蔗糖向游离三氯蔗糖的转化；(c)向进料混合物中加入足够量的缓冲剂以稳定pH；(d)降低进料混合物的该pH到约4～8；和(e)回收三氯蔗糖。这些步骤可以采用任何适当的顺序进行。
在一个实施方案中，本发明的方法可采用包含如下物质的进料混合物：二、三、和四-氯化的三氯蔗糖化合物。U.S.专利No.5,977,349，该文献在此明确引入作为参考，涉及这样的混合物和方法。在本发明的一个实施方案中，酰基-三氯蔗糖化合物可包括6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖酯。进一步，酰基-三氯蔗糖化合物可包括6-O-乙酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖和6-O-苯甲酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖。此进料混合物中存在的卤代化合物的类型可根据使用的合成途径和具体的合成条件而变化。适有于本发明的行文中的卤素包括溴、氯、氟和碘。本领域技术人员可容易采用相同的卤素或采用不同卤素的任何结合或置换，由本领域技术人员已知的方法填充各位置。
除酰基-三氯蔗糖化合物以外，本发明可采用包括至少一种另外的选自如下物质的进料混合物：至少一种除所述第一氯化蔗糖外的其它氯化蔗糖，盐和溶剂。U.S.专利No.4,980,463，该文献在此明确引入作为参考，涉及进料混合物，该进料混合物可以是酰基-三氯蔗糖的中和产物，并且该进料混合物也用于精制三氯蔗糖。在该实施方案中，进料混合物包含酰基-三氯蔗糖(如三氯蔗糖-6-乙酸酯或三氯蔗糖-6-苯甲酸酯)，和最可能至少一种其它氯化蔗糖(包括其酯)；叔酰胺溶剂用于氯化反应(优选N，N-二甲基甲酰胺)；氯化及中和反应的各种盐副产物(包括碱金属、碱土金属、铵、和烷基铵氯化物，例如氯化钠和二甲胺盐酸盐，以及碱金属甲酸盐，如甲酸钠)；和水。
或者，可以将氯化进料混合物经汽提等方法以除去叔酰胺溶剂。U.S.专利No.5,530,106，该文献在此明确引入作为参考，涉及这样的方法。叔酰胺的脱除之后进行水解以除去6-酰基部分，以生产用于本发明精制方法的另一种进料混合物。在此实施方案中，用于本发明方法的进料混合物可包含三氯蔗糖；可能的其它氯化蔗糖，氯化及中和反应的各种盐副产物(包括碱金属、碱土金属、铵、和烷基铵氯化物，例如氯化钠和二甲胺盐酸盐，以及碱金属甲酸盐，如甲酸钠)；水；小于约1或2wt％进料混合物的叔酰胺溶剂；和一些剩余的蔗糖-6-酯化合物(在一个实施方案中，其中用于除去6-酰基部分的水解不完全)。
在实验室规模上，可以在间歇操作中通过加入(以一个部分)碱金属或碱土金属氢氧化物一摩尔当量(以碳酰氯为基础)的冰冷水溶液或淤浆骤冷粗氯化产物。在一个实施方案中，碱性试剂可包括钠、钾、和钙的氢氧化物。在具体的实施方案中，可以使用更稀的碱性水溶液，如约3～4N氢氧化钠。也可以使用更宽范围的浓度如，约2～约8N氢氧化钠。在更低浓度下，可降低或避免盐的沉淀，它显著降低工艺流可容许的固体数量。然而，当浓度变得太低(如小于约2N)时，产物流变稀到一定程度可不利地影响工艺效率。
在此骤冷方法实施的一种方法中，可以采用尽可能快速的剧烈搅拌，向冷的碱水中加入足够量的缓冲剂以升高和保持pH到约8～约10。本发明的缓冲剂应当对碱度或酸度的突然变化提供保护。在加入缓冲剂之后，当将溶液曝露于可引起pH急剧变化的酸或碱时，溶液保持pH不变。特别地，本发明的缓冲剂保持氢离子，H+的浓度在一个固定值上。
在本发明的一个实施方案中，缓冲剂应当在约10.5的pH下展示良好的缓冲活性。此外，缓冲剂应当能够保持溶液的pH在8～12.0的范围内。缓冲剂的加入可防止pH向更高水平移动，在该高pH水平下可造成不需要化合物产物的增加。在一个实施方案中，其它化合物可包括形成脱水化合物，如3’，6’-脱水-4，1’-二氯半乳蔗糖和1’，2，3’，6’-二脱水-4-氯半乳蔗糖。此外，通过加入缓冲剂保持对溶液pH的更密切的控制可使纯度分布标准化并导致本发明方法的改进的再现性。
在一个实施方案中，本发明的缓冲剂可包括，但不限于，胺如氨、烷基胺R-NH2、二烷基胺R1R2NH、三烷基胺R1R2R3N(其中R，R1，R2，R3＝甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、环己基、苄基等，杂环如吡咯烷、2-羟基吡啶等；氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、二甲基甘氨酸、半胱氨酸；酚如苯酚、间苯二酚等；无机酸如碳酸盐，和其它缓冲剂如糖精、黄嘌呤、氢化奎宁，或其混合物。)在本发明的另一个实施方案中，合适的缓冲剂可包括二甲胺或二甲胺的盐。
在此适度升高的pH下搅拌几分钟之后，可以通过加入酸，例如，浓盐酸或冰乙酸将骤冷的溶液中和到pH5～7。在pH8～10下骤冷氯化的进料混合物的简短处理可保证如下情况的有益效果：未被氯原子替换的蔗糖-6-酯的羟基返回到它们的初始羟基形式。
在另外的实施方案中，可以加入足够的碱水溶液和缓冲剂以达到11(±1)的pH和保持足够的时间以除去6-酰基官能团，和在所有盐和残余叔酰胺(DMF)等的存在下获得三氯蔗糖。然而，一些DMF可以由苛性的水解而成为二甲胺和甲酸钠而损失。为此原因，不优选在DMF脱除之前进行脱酰反应，这是由于需要回收所有的DMF用于循环和再使用。
DMF脱除
当氢氧化钠用于骤冷步骤和叔酰胺是DMF时，可以在骤冷步骤中形成盐如氯化钠、二甲胺盐酸盐和少量甲酸钠。如果通过增加pH到足以影响脱酰作用而在脱酰作用下继续骤冷步骤，则由于DMF(或其它叔酰胺)的存在以及叔酰胺在萃取步骤中有在有机相和水相两者中分布的倾向，将造成从骤冷和脱酰的产物混合物中萃取三氯蔗糖变得复杂化，该萃取步骤在逻辑上是生产三氯蔗糖的工艺序列中的下一步骤。叔酰胺可溶解两相中的三氯蔗糖，也倾向于溶解两相中存在的其它材料，这将使回收三氯蔗糖获得良好收率变得困难和/或昂贵。由于DMF或其它叔酰胺可从萃取溶剂中结晶，因而它们的存在也可影响三氯蔗糖精制的效率。进一步可能的复杂情况是叔酰胺的碱催化分解。由于所有这些原因，优选将叔酰胺如DMF在三氯蔗糖的回收和精制之前除去。此外，优选在脱酰步骤之前除去DMF。
例如，可以进行汽提操作以除去骤冷进料混合物中(优选模式)或骤冷和脱酰的进料混合物中大部分的DMF(或其它叔酰胺)。在一个实施方案中，理想情况需除去至少95％，和在特定的实施方案中，至少约98～99.9％的DMF被除去，以限制这种不希望的结果。
在由汽提脱除DMF(或其它叔酰胺)时，用水有效替换工艺流中的DMF，随后通过蒸馏将DMF从水的顶部回收并循环利用。
三氯蔗糖-6-酯的脱酰作用
在本发明的一个实施方案中，在叔酰胺的脱除之后通过在一定温度下增加进料混合物的pH到约11(±1)和保持一定的时间以充分进行脱酰，从而将三氯蔗糖-6-酯脱酰。可以通过在搅拌下加入足够的碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，以增加pH到所需的水平来进行此步骤。此外，可以加入在pH10.5时显示的良好缓冲活性的缓冲剂。在一个实施方案中，可以使用约30分钟～2小时的反应时间和约15℃～约35℃的温度。在脱酰结束时，可以中和存在的碱，如通过加入盐酸，使pH到约5～7。在中和之后，含水的进料混合物可包含三氯蔗糖，盐(如上所述，再加上由刚刚以上所述的中和步骤生产的盐)，和其它氯化蔗糖副产物。
萃取三氯蔗糖
在脱酰之后，可以由各种有机溶剂对盐水溶液进行萃取以分离三氯蔗糖。这些溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚等。题目为“Extractive Methodsfor Purifying Sucralose(精制三氯蔗糖的萃取方法)”的U.S.专利申请涉及这样的方法。在具体的实施方案中，由于萃取选择性、易于循环利用和毒理安全性方面的原因而采用乙酸乙酯。
三氯蔗糖的分离可以在实验室中通过首先部分蒸发粗的中和的脱酰反应产物进行。约一半的水可被除去，得到包含约2～5wt％碳水化合物和约15～25wt％盐的溶液。可以采用乙酸乙酯或其它适当的溶剂进行三个连续的萃取，来进行分离。萃取可以是联合的，也可选择性地采用水洗涤(以部分除去任何残余的DMF和二氯二脱氧蔗糖衍生物，该衍生物在一定程度上可部分进入有机相)。
除以上说明的间歇萃取技术以外，也可以在逆流混合沉降器萃取系统中对稀的(不由蒸发浓缩)物流进行连续萃取。优点在于不要求事先的蒸发浓缩步骤。这样的逆流萃取技术是本领域已知的。
一旦在适当有机溶剂中以溶液形式从盐水中回收粗的三氯蔗糖，可将其浓缩并可以用相同的溶剂进行结晶和重结晶而精制产物，直到达到要求的纯度。题目为“Process for Improving Sucralose Purity and Yield(用于提高三氯蔗糖纯度和收率的方法)”的U.S.专利申请涉及这样的方法。或者，可以从溶剂混合物如甲醇-乙酸乙酯，或从水中结晶三氯蔗糖以达到所需的纯度水平。以逆流方式在溶剂-水混合物之间三氯蔗糖的连续分离也可允许达到精制和同样也可允许直接液体填充工艺，即由于最终的工业生产液流可具有需要的规格以直接包装使用，而不需要材料的分离。
上述精制/回收方法的另一个实施方案中，相同的溶剂可用于萃聚和精制步骤两者。典型地，即对于其它化学材料而言，不太可能需要精制的化学产物会从用于萃取的相同溶剂中结晶。然而在该情况下，由于稀释和其它化合物相对低的水平使三氯蔗糖在萃取期间可保留在溶液中，然后在浓缩包含萃取的三氯蔗糖的溶液之后，可以从相同的溶剂中结晶得到三氯蔗糖产物。
本发明的另一方面涉及三氯蔗糖，其通过在此公开的方法和工艺生产的，并包括公开的脱酰作用、结晶和萃取技术，该三氯蔗糖包含低水平的有机溶剂。这样的溶剂可包括，例如，甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、和其任何结合物。在具体的实施方案中，三氯蔗糖中的溶剂水平可以小于20ppm。特别地，甲醇或乙醇的水平可以是7ppm或更小。在另一个实施方案中，乙酸甲酯、甲苯、或吡啶的水平可以是10ppm或更小。在另一个实施方案中，三氯蔗糖中存在的DMF水平可以是20ppm或更小。在再一个实施方案中，三氯蔗糖中二氯甲烷或氯仿水平可以是10ppb或更小。
如表1所示，可以由已知方法，如气相色谱测量三氯蔗糖中这样的溶剂的水平。可以测试的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿或其混合物。
有机溶剂 水平
甲醇 7ppm
乙醇 7ppm
乙酸甲酯 10ppm
甲苯 10ppm
吡啶 10ppm
DMF 20ppm
二氯甲烷 10ppb
氯仿 10ppb
       表1
由本发明生产的三氯蔗糖可用于饮料、消费品、复合甜味剂和其它这样的产品。
实施例
实施例1：采用加入缓冲剂限制脱水化合物的产生
如在U.S.No.5,977,349中涉及那样制备包含乙酰基-6-O-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’三脱氧半乳蔗糖(或6-乙酰基酯)的溶液，该文献在此引入作为参考。从合成反应中用汽提方法除去其中的任何二甲基甲酰胺。除乙酰基-6-酯以外，进料混合物包含其它的氯化蔗糖衍生物，残余的N，N-二甲基甲酰胺，氯化和中和反应的盐副产物，该副产物包括碱、铵和烷基氯化铵。氯化钠是产物的主要部分，和也存在二甲胺盐酸盐。
加入足够的含水氢氧化钠以提高进料混合物的pH到约10.5。此pH足以促进乙酰基-6-酯的水解。在加入苛性物同时，加入二甲胺盐酸盐以提供缓冲容量，防止pH的过度增加而引起不需要的脱水三氯蔗糖衍生物的形成。以上条件足以充分的将乙酰基-6-酯转化成三氯蔗糖。宽范围的反应条件可用于实现此反应。

Claims (46)

1、一种在水溶液中从包括酰基-三氯蔗糖化合物的进料混合物生产三氯蔗糖的方法，其中该方法包括：
(a)调节该进料混合物的pH到约8.0～约12.0的范围；
(b)保持该进料混合物在适当的温度下持续足够的时间，以完成该酰基-三氯蔗糖向游离三氯蔗糖的转化；
(c)向该进料混合物中加入足够量的缓冲剂以在该持续步骤期间稳定该pH在所述范围内；
(d)降低该进料混合物的pH到约4～约8；和
(e)从步骤(d)的产物中回收三氯蔗糖，因此获得回收的三氯蔗糖。
2、权利要求1的方法，其中该pH是约10.5。
3、权利要求1的方法，其中该缓冲剂选自胺、氨基酸、酚、无机酸、糖精、黄嘌呤、氢化奎宁及其混合物。
4、权利要求3的方法，其中该胺选自氨、烷基胺R-NH2、二烷基胺R1R2NH、三烷基胺R1R2R3N，其中R、R1、R2和R3选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、环己基、苄基、吡咯烷和2-羟基吡啶。
5、权利要求3的方法，其中该氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、二甲基甘氨酸、半胱氨酸及其混合物。
6、权利要求3的方法，其中该酚选自苯酚和间苯二酚。
7、权利要求3的方法，其中该无机酸是碳酸盐。
8、权利要求1的方法，其中该缓冲剂是二甲胺或二甲胺的盐。
9、权利要求1的方法，其中该酰基-三氯蔗糖化合物是6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物。
10、权利要求9的方法，其中该6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物是6-O-乙酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖。
11、权利要求9的方法，其中该6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖化合物是6-O-苯甲酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖。
12、权利要求1的方法，其中该进料混合物基本没有叔酰胺。
13、权利要求1的方法，其中该进料混合物基本没有二甲基甲酰胺。
14、权利要求1的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约20ppm或更少的有机溶剂。
15、权利要求14的方法，其中该有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、及其混合物。
16、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约7ppm或更少的甲醇。
17、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约7ppm或更少的乙醇。
18、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。
19、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约10ppm或更少的甲苯。
20、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约20ppm或更少的DMF。
21、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约10ppb或更少的二氯甲烷。
22、权利要求15的方法，其中该回收的三氯蔗糖包含约10ppb或更少的氯仿。
23、一种包括三氯蔗糖的组合物，其中该三氯蔗糖包含约20ppm或更少的有机溶剂。
24、权利要求23的组合物，其中该有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
25、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约7ppm或更少的甲醇。
26、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约7ppm或更少的乙醇。
27、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。
28、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppm或更少的甲苯。
29、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约20ppm或更少的DMF。
30、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppb或更少的二氯甲烷。
31、权利要求24的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppb或更少的氯仿。
32、一种复合甜味剂，包括权利要求24的三氯蔗糖。
33、一种饮料，包括权利要求24的三氯蔗糖。
34、一种消费品，包括权利要求24的三氯蔗糖。
35、一种由权利要求1的方法脱酰的三氯蔗糖组合物，其中该三氯蔗糖包含约20ppm或更少的有机溶剂。
36、权利要求35的组合物，其中该有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸甲酯、甲苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
37、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约7ppm或更少的甲醇。
38、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约7ppm或更少的乙醇。
39、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppm或更少的乙酸甲酯。
40、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppm或更少的甲苯。
41、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约20ppm或更少的DMF。
42、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppb或更少的二氯甲烷。
43、权利要求36的组合物，其中该三氯蔗糖包含约10ppb或更少的氯仿。
44、一种复合甜味剂，包括权利要求36的三氯蔗糖。
45、一种饮料，包括权利要求36的三氯蔗糖。
46、一种消费品，包括权利要求36的三氯蔗糖。
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