CN1330659C - 提高三氯蔗糖纯度和产率的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及纯化三氯蔗糖的方法，其通过使用初始非结晶纯化方法，接着3个或更多个连续结晶步骤和从每个结晶步骤剩余的母液再循环以进料给另一个结晶或纯化步骤。本发明还涉及三氯蔗糖组合物以及包含本发明的三氯蔗糖组合物的组合物。这些组合物可以是高纯度的并具有优良的风味特征。

Description

提高三氯蔗糖纯度和产率的方法

发明领域

本发明涉及纯化三氯蔗糖(sucralose)的方法，其通过使用初始非结晶纯化方法，接着3个或更多个连续结晶步骤和从每个结晶步骤剩余的母液再循环以进料给另一个结晶或纯化步骤。本发明还涉及三氯蔗糖组合物以及包含本发明的三氯蔗糖组合物的组合物。这些组合物可以是高纯度的并具有优良的风味特征。

发明背景

三氯蔗糖，4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖(4，1’，6’-trichloro-4，1’，6’-trideoxygalactosucrose)，一种其甜度(sweet intensity)数百倍于蔗糖的甜味剂，通过用氯取代在4，1’，和6’位上的羟基而衍生自蔗糖。三氯蔗糖的合成在技术上具有挑战性，原因在于需要用氯原子选择性地取代特定的羟基，同时保留包含高度反应性的伯羟基的其它羟基。已经开发了此合成的许多方法。参见，例如美国专利4,362,869；4,826,962；4,980,463；和5,141,860，其特别地在此引入作为参考。但是，典型地，这些方法提供这样一种产品，其除了三氯蔗糖外，还含有不同水平的其它氯化糖化合物。尽管针对三氯蔗糖的合成进行了很多的努力，但迄今为止从此污染物的复杂混合物中分离出高纯形式的三氯蔗糖受到相对很少的关注。早期报道的工作典型地包括直接从合成的混合物中结晶，一种得到具有高杂质水平的物质的方法。有时，通过硅胶色谱法从合成混合物中纯化三氯蔗糖。参见，例如美国专利5,128,248，其特别地在此引入作为参考。该步骤，由于其使用了硅胶，可能不适宜于高纯三氯蔗糖的大规模工业生产。此外，对于从三氯蔗糖中除去卤化糖杂质的其它方法受到相对很少的关注。有效地除去这些杂质是重要的，原因在于，它们即使在相当低的浓度下也可以不利地影响三氯蔗糖的甜味，口味和风味的改进性能。

降低三氯蔗糖产率和纯度的一个特殊问题是在导致未取代糖以相对纯的晶形快速结晶的条件下三氯蔗糖不愿结晶。与蔗糖溶液相比，尽管引入晶种，但是三氯蔗糖饱和溶液结晶较慢，各种二，三，和四氯蔗糖衍生物的存在进一步干扰三氯蔗糖晶体的形成。

三氯蔗糖纯化有关的第二个问题是在三氯蔗糖结晶后在溶液中剩余的相对大量的三氯蔗糖，其降低总产率。该溶液，在本领域称为“母液”或“recrop”，包含一种或多种不合需要的杂质。简单的数学分析说明当不采用从母液中回收物质时，基于重复结晶纯化获得差的产率。例如，如果每个结晶步骤中60％的物质回收为晶体，四次重复结晶的总产率将为0.6×0.6×0.6×0.6，或小于13％。

与三氯蔗糖的纯度和产率有关的另一问题涉及在三氯蔗糖合成期间，各种各样的的氯化糖的形成，其在纯化过程中仅部分去除。这些有关的化合物，或杂质，具有不同的甜度，并可以以不利的方式与食品和饮品的调味系统相互作用。各种纲要性资料，如食品和药物典籍，美国药典，和食品添加剂的联合专家委员会已经确立了三氯蔗糖的规范。所有这些权威都允许杂质在三氯蔗糖中最高可达2％。当杂质水平低至约1％时个体能觉察到由杂质导致的甜味差异，甚至更低的杂质水平可以影响复合调味系统的感觉口味。因此，在三氯蔗糖合成过程中产生的氯化糖可以对口味有深刻的影响，影响最终产品的质量。相反，杂质的去除可有利地影响口味，甜味和风味。

通过纯化封闭或部分封闭的三氯蔗糖前体，将前体解封闭，然后分离三氯蔗糖可以制备纯三氯蔗糖。另一种方法是将纯三氯蔗糖解封闭，然后纯化和分离三氯蔗糖。另一种方法是部分纯化封闭或部分封闭的三氯蔗糖前体，将前体解封闭，然后纯化和分离三氯蔗糖。因此，需要纯化这些前体化合物以提高随后反应步骤的总产率。

可以通过结晶，液液萃取，或色谱法纯化三氯蔗糖和封闭或部分封闭的三氯蔗糖前体。重结晶，反萃取(re-extraction)，和进一步色谱法可以用于提高纯度。然而，不同于蔗糖和大多数碳水化合物，来自含有其它氯化糖和封闭或部分封闭的氯化糖的原液的三氯蔗糖和封闭或部分封闭的三氯蔗糖前体的结晶，产生含有大量其它这些化合物的晶体。这与产生较纯晶体的蔗糖的结晶形成显著对比。在所有情形中结晶过程中三氯蔗糖和封闭或部分封闭的三氯蔗糖前体的回收小于100％，更典型地约50％，导致纯化过程中三氯蔗糖的显著损失。

关于三氯蔗糖萃取已经开发各种方法。例如，特别结合于此作为参考的美国专利No.4,343,934涉及从水溶液中结晶三氯蔗糖，接着两个以下循环：加热剩余母液，浓缩，加入晶种，和冷却。三个结晶循环提供76.6％的总产率。特别结合于此作为参考的美国专利No.4,362,869显示4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖五乙酸酯(TOSPA)作为一条合成途径中三氯蔗糖的前体，但未鉴定杂质或再循环母液。

特别结合于此作为参考的美国专利No.4,380,476涉及一种方法，其中通过三次连续结晶纯化TOSPA，接着通过脱酰作用以生产三氯蔗糖，然后从产品流中单次结晶三氯蔗糖。未使用结晶前萃取(pre-crystallizationextraction)，并且没有采用母液再循环。该方法据称获得99％的纯度；然而，该方法的产率相当低(5％)。

美国专利4,405,654涉及用于合成各种卤代蔗糖衍生物的合成途径，其特别地结合于此作为参考。这些化合物通过离子交换色谱或通过从诸如二乙醚，乙酸乙酯和汽油的溶剂中结晶而分离。

特别结合于此作为参考的美国专利No.4,980,463涉及纯化三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的各种方法，在一些合成途径中三氯蔗糖-6-苯甲酸酯为三氯蔗糖的前体，该方法包括结晶，接着重结晶。还显示了抽提结晶法，其将萃取和第一次结晶结合到单个步骤中。特别结合于此作为参考的美国专利5,298,611涉及在三氯蔗糖五酯结晶期间的萃取纯化方法。在该方法中，三氯蔗糖五酯存在于诸如甲苯的溶剂中的不纯的反应混合物中。加入水以产生双相混合物，将其冷却以诱导三氯蔗糖五酯的结晶。然后纯化五酯形式，通过酯的水解回收较纯形式的三氯蔗糖。水提供其中萃取有极性物质的第二相，导致更纯的三氯蔗糖五酯晶体的产生。

特别结合于此作为参考的美国专利No.5,498,709涉及一种方法，其中在ROBATEL逆流提取器中用乙酸乙酯萃取粗制三氯蔗糖反应混合物。然后将三氯蔗糖的乙酸乙酯溶液浓缩为糖浆，溶解在水中，用脱色剂处理，再浓缩为糖浆，和溶解在乙酸乙酯中。用三氯蔗糖晶体接种溶液，使结晶进行数日。

同样特别结合于此作为参考的美国专利No.5,530,106涉及一种方法，其中用乙酸乙酯萃取反应混合物中三氯蔗糖-6-乙酸酯(使用分批萃取或逆流萃取法)，然后在与来自前批第二次结晶的母液和来自该前批的第二次收获固体(crop solid)合并后结晶。在第二个结晶步骤中，将一次结晶的三氯蔗糖-6-乙酸酯与来自前批第三次结晶的母液合并并从水和乙酸乙酯的混合物中结晶。

通过将二次结晶的物质溶解在水和乙酸乙酯的混合物中进行第三次结晶。然后将三次结晶的物质脱乙酰化并纯化以产生三氯蔗糖。

前面讨论确定了对三氯蔗糖纯化方法未满足的需要，即生产纯度提高的三氯蔗糖组合物并且在纯化过程中最小化三氯蔗糖的总损失。

发明概述

本发明涉及以高产率生产高纯度的三氯蔗糖，其包含初期非结晶加工步骤，所述加工步骤去除在合成完成后存在的相当部分的杂质，接着一次或多次连续结晶和任选溶解，并随后重结晶的过程。在一个实施方案中，至少一部分来自一个或多个结晶步骤的母液被再循环至较早的结晶步骤或非结晶萃取步骤。一个重要发现是将母液再循环至较早的结晶步骤可提供产率的显著改善并提高重结晶过程的效率。其发生是因为在每次随后结晶时的母液通常具有比在较早结晶中使用的三氯蔗糖溶液更低的杂质，导致结晶速率更快，形成的晶体比别的方式获得的更纯。

另外，采用的较早非结晶萃取步骤去除不同于通过结晶去除的那些的杂质。因此将来自结晶的母液再循环至非结晶萃取步骤提供有效改善三氯蔗糖纯度的方法。这两种步骤的结合生产比先前已经获得的杂质更多的三氯蔗糖组合物。

本发明的一个实施方案包含从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：将粗制三氯蔗糖溶液进行非结晶萃取步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液的所谓“促使步骤”，对纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤(所谓的“进行步骤”)以获得结晶三氯蔗糖和母液，和将至少一部分母液再循环至所述溶液。在该实施方案中，促使步骤可以进行多次。另外，再循环步骤可以进行多次，其中促使步骤进行一次，或多次。进行步骤也可以进行至少三次，三次，四次，五次或多于五次，其中促使步骤和再循环步骤进行一次或多次。促使步骤也可以选自液液萃取，萃取沉淀，色谱法，沉淀接着溶剂洗涤和衍生物形成接着萃取或蒸馏。该促使步骤也可以作为间歇操作或连续操作进行。

本发明另一实施方案包含从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：将粗制三氯蔗糖溶液进行非结晶萃取步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液的所谓“促使步骤”，对粗制三氯蔗糖溶液进行结晶步骤(所谓的“进行步骤”)以获得结晶三氯蔗糖和第一母液，将结晶三氯蔗糖溶解以获得三氯蔗糖溶液并对该三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得更纯的结晶三氯蔗糖和另外的母液，和将获自一个或多个结晶步骤的母液再循环至一种或多种用于较早结晶步骤中的三氯蔗糖溶液。在该实施方案中，促使步骤可以进行多次。进行步骤也可以进行至少三次，三次，四次，五次或多于五次，其中促使步骤进行一次或多次。该实施方案中的所有步骤可以以间歇操作或连续操作方式进行。

本发明另一实施方案包含从进料混合物中获得三氯蔗糖的方法，所述进料混合物包含6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖，其它氯化蔗糖副产物，和任选封闭或部分封闭的氯化蔗糖副产物，该方法包含以下步骤：对进料混合物进行非结晶萃取步骤以获得具有提高纯度的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖组合物的所谓进行步骤，将具有提高纯度的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖组合物结晶以获得6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖和母液的所谓结晶步骤，进行至少另外三次6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的连续结晶以获得基本上纯的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖和另外的母液，和将基本上纯的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖转化为基本上纯的三氯蔗糖的所谓转化步骤。在该实施方案中，结晶步骤可以进行至少三次，三次，四次，五次或多于五次，另外，进行步骤可以进行多次，其中结晶步骤进行至少三次并且可以选自液液萃取，色谱法，沉淀接着溶剂洗涤。在该实施方案中，来自一个或多个进行步骤或结晶步骤的母液可以再循环至较早的进行步骤或结晶步骤。

还属于本发明实施方案的是从进料混合物中获得三氯蔗糖的方法，所述进料混合物包含6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖，其它氯化蔗糖副产物，和任选的其他封闭或部分封闭的氯化蔗糖副产物，该方法包含以下步骤：对进料混合物进行非结晶萃取步骤以获得高纯度的三氯蔗糖前体流的所谓进行步骤，将高纯度的三氯蔗糖前体流中的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖转化为三氯蔗糖的所谓转化步骤，结晶三氯蔗糖以获得结晶三氯蔗糖和母液以获得基本上纯的三氯蔗糖和另外的母液的所谓结晶步骤。在该实施方案中，每个进行步骤，结晶步骤和转化步骤可以进行多次。特别地，结晶步骤可以进行至少三次，三次，四次，五次，或多于五次。进行步骤可以进行一次或多次，其中结晶步骤进行多次，或者所有步骤进行多次。另外，在将所述6-O-酰基-4，1’，6’-三脱氧氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖转化为三氯蔗糖之前，可以从前体流中结晶6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖。

本发明还包括从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：将粗制三氯蔗糖溶液进行非结晶萃取步骤以产生具有纯度提高的三氯蔗糖溶液的所谓驱使步骤，对纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和母液的所谓进行步骤，将至少一部分母液再循环至用于第一步的原料中的所谓再循环步骤，以生产最终的结晶三氯蔗糖组合物，其中其它氯化糖的水平按重量计低于组合物的约0.2％。该最终的结晶三氯蔗糖组合物也可以以约500∶1，至约750∶1和至约1000∶1的三氯蔗糖对酰化三氯蔗糖，有机或无机盐，糖，或卤化衍生物的比率纯化。卤化糖衍生物可以包括二氯蔗糖乙酸酯，6，1’，6’-三氯蔗糖，4，6，6’-三氯蔗糖，4，1’，4’，6’-四氯半乳糖塔格糖，4，1’，6’-三氯半乳糖蔗糖-6-乙酸酯，和4，6，1’，6’-四氯半乳糖蔗糖，4，1’-二氯半乳糖蔗糖，3’，6’-二氯脱水蔗糖，4，6’-二氯半乳糖蔗糖，1’，6’-二氯蔗糖，6，6’-二氯蔗糖，和4，1’，6’-三氯蔗糖。

本发明的其它实施方案包括含有纯化的来源于各个上述实施方案的三氯蔗糖组合物的水溶液。纯化的三氯蔗糖组合物的另外实施方案可以包含另外的防腐剂如山梨酸，苯甲酸，或二羟基苯甲酸，及其适于人摄食的盐。产品包括饮料，组合甜味剂，消费品和甜味剂产品也可以包含纯化的本发明的三氯蔗糖组合物。本发明的方法适用于除了三氯蔗糖以外的化合物的纯化。特别地，这些方法可以类似地用于纯化各种羟基取代的三氯半乳糖蔗糖化合物，其例如为各种三氯蔗糖合成途径中三氯蔗糖的前体。另外，此处所述方法可以用于生产较纯的其它一，二，三，和四氯蔗糖制剂，其还可以具有不同的口味性质并且可以用于改变各种食品的甜味性质。还考虑在本发明范围内的是通过本发明方法学的任何一种和/或某种组合获得的三氯蔗糖组合物，以及包含通过本发明方法学的任何一种和/或某种组合获得的三氯蔗糖组合物的产品。

本发明另一实施方案涉及提高消费品可口性的方法，其包含将纯化的三氯蔗糖加入消费品的步骤。在一个实施方案中，纯化的三氯蔗糖纯度可以是99.9％。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约3ppm至约0.1％的水平存在于消费品中。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约5ppm至约1000ppm的水平存在于消费品中。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约10ppm至约500ppm的水平存在于消费品中。

本发明另一实施方案涉及提高饮料可口性的方法，其包含将纯化的三氯蔗糖加入饮料的步骤。在一个实施方案中，纯化的三氯蔗糖纯度可以是99.9％。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约3ppm至约0.1％的水平存在于饮料中。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约5ppm至约1000ppm的水平存在于饮料中。在另一实施方案中，三氯蔗糖可以以约10ppm至约500ppm的水平存在于饮料中。

本发明另一实施方案涉及提高消费品可口性的方法，其包含将纯化的三氯蔗糖加入消费品的步骤，其中所述三氯蔗糖在获得的消费品中的水平不改变获得的消费品的甜味。

本发明另一实施方案涉及提高饮料可口性的方法，其包含将纯化的三氯蔗糖加入饮料的步骤，其中所述三氯蔗糖在获得的饮料中的水平不改变获得的饮料的甜味。

从下面的详述中，本发明的其它目的、特征和优点将变得明显。详述和具体实施例，尽管显示本发明的具体实施方案，仅是通过举例说明提供的。因而，本发明还包括在本发明精神和范围内的那些各种变化和修改，从该详述中这些变化和修改对于本领域的技术人员将变得明显。

附图简述

图1提供描述各种因素对与各种结晶方法相关的三氯蔗糖回收的影响的图表。

图2提供描述各种因素对与各种结晶方法相关的三氯蔗糖回收的影响的图表。

图3a和3b提供描述各种因素对与各种结晶方法相关的三氯蔗糖回收的影响的图表。

图4提供浓缩接着重结晶的母液回收方法的流程图。

图5提供其中在浓缩和重结晶之前合并来自多个结晶步骤的母液的方法的流程图。

图6提供多次收获母液的回收方法的流程图，其中将母液进行连续的浓缩和结晶操作。

图7提供数种优选的回收三氯蔗糖或部分封闭的三氯蔗糖前体的方法的流程图。

图8提供用于纯化酰化或另外取代的三氯蔗糖前体的方法的流程图，该方法通过母液再循环结晶，接着去除封闭基团和另外结晶。

图9提供分析本发明纯化的三氯蔗糖的图表。

图10a提供杂质对通过结晶回收三氯蔗糖的影响的图表。

图10b提供描述与杂质水平相比保留在母液中的三氯蔗糖的图表。

图10c提供描述与杂质水平相比三氯蔗糖产率的图表。

发明详述

应当理解本发明不限于此处所述的具体方法、方案、溶剂和和试剂等，因为这些可以变化。还应当理解此处所用术语仅用于描述具体实施方案的目的，并不意欲限制本发明的范围。

应当注意如此处和后附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”或“该”、“所述”包括复数，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，“一种溶剂”是指一种或多种溶剂，并且包括本领域技术人员已知的它的等价替换等。

除非另有定义，此处所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。描述了优选的方法、装置和材料，然而本发明的实施和试验中可以使用类似于或等同于此处所述的那些的任何方法和材料。此处引用的所有参考文献完整地结合于此作为参考。

定义

间歇操作：如本文所用描述一个步骤，其中将固定量的材料导入一个过程，在加入更多的进料之前回收从该固定量的进料获得的产品。

饮料：如本文所用包括任何非碳酸或碳酸饮料，如可乐，营养(diet)可乐，汽水，营养汽水，调合果汁，以黄樟油、冬青油为香料的草根啤酒(rootbeer)，桦树啤酒，任何泉水饮料，起泡果汁，水，汽水，奎宁水，运动饮料和苏打水。饮料还可以包括任何无酒精或酒精饮料，如任何啤酒，包括淡色啤酒，pilsner，储藏啤酒或其衍生物，麦芽酒，红葡萄酒，白葡萄酒，起泡葡萄酒，加酒精的葡萄酒，葡萄酒冷却器瓶装的葡萄酒、果汁和有时为苏打水的混和物，葡萄酒汽酒，任何预制的鸡尾酒混合物，包括玛格丽塔鸡尾酒，发酵鸡尾酒，台克利鸡尾酒，任何发酵的水果或茶饮料，硬饮料，和任何风味利口酒，如白兰地，杜松子酒，苦啤酒或兴奋性饮料。饮料还可以包括任何奶制品，牛奶，或乳酪产品，或任何奶制品，牛奶，或乳酪替代品，如两种对混的饮料，不含奶的乳脂的替代品，粉末乳脂的替代品，风味乳酪(flavored creamer)，豆奶产品，和无乳糖的牛奶产品。饮料还可以包括任何完全的、浓缩的或粉末形式的任何水果或蔬菜汁，和水果和蔬菜汁或其它饮料的任何组合。饮料还可以包括咖啡、任何咖啡饮料，任何咖啡调味糖浆，茶、冰茶，和可可，以及任何上述的任何组合。

封闭的三氯蔗糖：如本文所用是指其上一些或所有剩余的羟基已经通过酯化或其它方法封闭的三氯蔗糖分子。

组合甜味剂：如本文所用包括甜味剂的任何组合或排列，包括下列的组合：三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、丁磺氨钾、环己氨基磺酸盐、阿力甜、卡哈苡苷、葡萄糖、果糖、左旋糖、麦芽糖、乳糖、任何糖醇、山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。

消费品：如本文所用包括果品如苹果酱、果酱、果冻、桔子果酱、水果点心、果膏和果酱制品。消费品还可以包括任何奶制品，牛奶，或乳酪产品，如奶酪、冰淇淋和酸奶。消费品包括烤制品，如面包、油炸圈饼、蛋糕、酪饼、丹麦点心、面粉糕饼、馅饼、百吉饼、饼干、烤饼、薄脆饼、松饼和薄饼。消费品包括谷类产品，如凉谷物、粗面粉、热谷物、燕麦花卷混合物、麦片、和尾物混合物。消费品包括调味品，如黄油、花生酱、生奶油、酸奶油、BBQ沙司、红辣椒、糖浆、肉汁、蛋黄酱、橄榄、调料、开胃食品、腌渍品、酱油、点心调料(snack dips)、蕃茄酱、salsa、芥末、色拉调料和腌制的糊椒。消费品包括点心，如布丁、单独包装的块状糖、硬糖、巧克力食品、棒棒糖、水果咀嚼物(fruit chews)、圆形软糖、口香糖、泡泡糖、gummy bears、太妃糖、饼馅、糖浆、冻胶小吃(gel snacks)、薄荷、曝米花、油煎土豆片和椒盐脆饼干。消费品包括肉类制品，如热狗、鱼罐头、香肠、预加工肉食、肉罐头、脱水肉和午餐肉。消费品包括汤、肉煮的清汤、和bullion。消费品包括牙齿制品，如牙膏、牙线、漱口水、牙科粘胶、珐琅质增白剂、氟化物治疗、和口腔护理凝胶。消费品包括化妆用品，如唇膏、唇香油、润唇膏和凡士林油。消费品包括治疗用品，如无烟草的鼻烟、烟草代用品、药物组合物、可咀嚼的药剂、止咳糖浆、咽喉喷雾剂，咽喉锭剂、咳嗽糖、抗菌药、丸剂包衣、凝胶囊片、可溶性纤维制剂、抗酸剂、片剂芯、快速吸收液体组合物、稳定的泡沫组合物，快速崩解药剂类型、药用的饮料浓缩液、药物水性悬浮液、液体浓缩组合物，和稳定的山梨酸溶液。消费品包括营养品，如金属替换棒(meal replacementbars)、meal replacement shakes、饮食添加剂、蛋白质混合剂、蛋白质棒、碳水化合物控制棒、低碳水化合物棒、谷类添加剂、电解质溶液、乳清蛋白质产品、代谢反应调节剂、食欲控制饮料、和松果菊喷雾剂。消费品包括动物食品，如狗和猫食、和鸟食。消费品包括食品，如婴儿食品。消费品包括烟制品，如烟斗丝、卷烟用烟叶和嚼用烟草。

连续操作：如本文所用包括以下步骤：产品可以从过程中去除，同时可以加入进料；进料可以是增加的，不连续的，或恒速的。本领域技术人员将容易认识到术语“间歇操作”和“连续操作”是有点任意的，在纯间歇操作和纯连续操作之间可以存在许多中间操作。本发明的实施方案可以容易地通过这全部范围的可能操作来实施。

粗制三氯蔗糖：如本文所用包括与其它氯化糖混合的三氯蔗糖，以及三氯蔗糖和其它氯化蔗糖，其上一些或所有在氯化后剩余的羟基可以通过酯化或本领域技术人员已知的其它方法封闭。

结晶：如本文所用包括其中使溶液中的溶解组分饱和或过饱和，并且实现该组分晶体形成的方法。晶体形成的引发可以是自发的，或其可能需要加入晶种。如本文所用结晶还描述这样的情形，其中将固体或液体物质溶解于溶剂中以产生一种溶液，然后使其饱和或过饱和以便得到晶体。此外，术语结晶包括用一种或多种溶剂洗涤晶体、干燥晶体和收获如此获得的最终产品的辅助方法。

萃取操作：如本文所用包括可以对母液进行从母液中去除杂质的步骤。具体操作可以选自任何适于去除不合需要的杂质的操作。这些操作可以包括但不限于蒸馏，溶剂萃取，色谱法，和衍生接着去除衍生的材料。

杂质：如本文所用包括除三氯蔗糖外的化合物，并且包括许多用于合成三氯蔗糖过程的不是三氯蔗糖的产物。杂质包括蔗糖的任何单氯-、二氯-、四氯-和五氯-衍生物，和衍生自蔗糖的任何其它二糖，以及除三氯蔗糖本身外的任何三氯衍生物，无论是以游离形式或作为羧酸酯存在。杂质包括在表1至4中的任何卤化糖衍生物，如二氯蔗糖乙酸酯，6，1’，6’-三氯蔗糖、4，6，6’-三氯蔗糖、4，1’，4’，6’-四氯半乳糖塔格糖、4，1’，6’-三氯半乳糖蔗糖-6-乙酸酯、4，6，1’，6’-四氯半乳糖蔗糖、4，1’-二氯半乳糖蔗糖、3’，6’-二氯脱水蔗糖、4，6’-二氯半乳糖蔗糖、1’，6’-二氯蔗糖、6，6’-二氯蔗糖、4，1’，6’-三氯蔗糖、4，6，6’-三氯半乳糖蔗糖、4，1’，5’-三氯半乳糖蔗糖-6-乙酸酯，和4，6，6’-三氯半乳糖蔗糖。包括任何有机或无机盐、碳水化合物、或酰化三氯蔗糖。

母液再循环：如本文所用是指在其结晶之前，或期间实施母液向另一三氯蔗糖溶液的加入。在再循环之前母液可以进一步浓缩或纯化。回收相当大一部分的剩余在该母液中的三氯蔗糖可能对获得在经济上可接收的加工产率是必不可少的。

溶剂：如本文所用包括可以溶解另一物质的液体。

甜味剂产品：如本文所用包括：包含三氯蔗糖和/或其它任何甜味剂的任何组合或排列的任何产品，其它甜味剂包括：糖精、阿斯巴甜、丁磺氨钾(acesulfame potassium)、环己氨基磺酸盐、阿力甜(alitame)、卡哈苡苷、葡萄糖、蔗糖、果糖、蔗糖、左旋糖、麦芽糖、乳糖、任何糖醇、山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。

萃取的方法和获得的三氯蔗糖产品

在高纯度三氯蔗糖的商业生产中一个重大挑战是伴随三氯蔗糖的连续结晶和重结晶的差的产率。随着通过结晶获得的三氯蔗糖变得愈加纯，残余的母液包含增加比例的三氯蔗糖和减少比例的氯化糖杂质。因此理想的是回收相当大一部分的存在于各母液中的三氯蔗糖而不减小最终产品的纯度。一方面，本发明设法通过将初始非结晶萃取与其它方法如结晶萃取和母液再循环结合，纠正与三氯蔗糖萃取和/或纯化有关的传统问题。这些步骤，或方法可以以任何顺序组合和重复任何次数。结晶萃取优选进行至少三次。

本发明一方面涉及在限制母液杂质重掺入最终纯化的三氯蔗糖产品同时，可有效回收存在于母液中的三氯蔗糖的方法。在本发明的方法中，典型的氯化蔗糖混合物可以包含例如美国专利5,977,349所述的化合物的混合物，该专利特别地结合于此作为参考。存在该氯化混合物中的化合物类型可以根据所用合成途径，和合成的具体条件变化。下表1显示通过本公开所述纯化方法之前的合成方法获得的代表性材料中三氯蔗糖和几种杂质的水平。该方法容易获得并且为本领域技术人员所已知。实际上，可以特别使用如在与此同一日期提出的标题为“纯化三氯蔗糖的萃取方法”的美国临时专利申请所公开的萃取方法。本发明广泛适用，并且不受合成途径产生的杂质具体轮廓(profile)的限制。通常，三氯蔗糖可以包含按重量计至少40％的粗制三氯蔗糖组合物中的全部蔗糖衍生物。氯化混合物可以是固体材料，或者它可以是水或其它可接收溶剂的溶液。如果氯化混合物是固体，优选在本文所述方法纯化之前将它转化为溶液。

表1.代表性的粗制三氯蔗糖组合物
		组分	组成(按重量计％溶液)
三氯蔗糖	3.252
		4，1’-二氯半乳糖蔗糖	0.138

3’，6’-无水半乳糖蔗糖	0.165
		4，6’-二氯半乳糖蔗糖	1.115
1’，6’-二氯蔗糖	0.394
		6，6’-二氯蔗糖	0.075
4，1’，6’-三氯蔗糖	0.079
		6，1’，6’-三氯半乳糖蔗糖	0.302
4，6，6’-三氯蔗糖	0.273
		4，1’，4’，6’-四氯半乳糖蔗糖	0.110
4，1’，6’-三氯半乳糖蔗糖-6-乙酸酯	0.030
		4，6，1’，6’-四氯半乳糖蔗糖	0.410

本发明的一方面设法通过三氯蔗糖纯化去除干扰结晶的杂质，所述纯化通过非结晶萃取步骤，结晶萃取和再循环母液，反之亦然。因此，如下所详述，伴随母液再循环步骤的多次结晶的使用可以产生比任何先前报道更纯的三氯蔗糖组合物，同时保持对于工业化生产过程重要的高总产率。

本发明所述单个处理步骤通常可以作为间歇操作或连续操作进行，并且可以包括一次或多次萃取和/或结晶步骤。通过结合萃取和结晶，可以去除不合需要的氯化糖或不合需要的封闭或部分封闭的氯化糖，以提高三氯蔗糖的纯度。将萃取与结晶结合还可以产生三氯蔗糖的高回收率。

非结晶纯化

在一个实施方案中，本发明可以包含粗制三氯蔗糖溶液的初始非结晶纯化以降低溶液中的杂质水平。溶液萃取例如可以用于本发明的这个方面。可以使用其它备选方案，包括色谱法，用或不用逆溶剂(anti-solvent)沉淀接着洗涤，或形成衍生物接着萃取或蒸馏，如在美国专利No.4,980,463；5,034,551；5,498,709；5,498,709；5,498,709；5,530,106；和标题为“纯化三氯蔗糖的萃取方法(Extractive Methods for Purifying Sucralose)”的美国临时申请所公开的那些，这些专利文献特别地结合于此作为参考。

在溶剂萃取方法中，可以使用各种各样的萃取溶剂，包括但不限于正戊烷，正己烷，FreonTF，正庚烷，二乙醚，1，1，1-三氯乙烷，正十二烷，石油溶剂油，松节油，环己烷，乙酸戊酯，四氯化碳，二甲苯，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，苯，氯仿，三氯乙烯，乙酸溶纤剂，甲基乙基酮，丙酮，双丙酮醇，1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，丁基溶纤剂(butyl Cellosolve)，吡啶，溶纤剂(Cellosolve)，吗啉，二甲基甲酰胺，正丙醇，乙醇，二甲亚砜，正丁醇，甲醇，丙二醇，乙二醇，甘油和水。溶剂优选使形成两个可分离相，其可优选对于三氯蔗糖和其它不需要的氯化糖显示不同溶解性。在一具体实施方案中，乙酸乙酯和水系统可以用于萃取。除了低成本和所用溶剂的良好安全曲线(profile)，该溶剂组合可以提供良好的萃取。各种各样的萃取装置可以用于该方法，从间歇式混合澄清槽至连续式多级逆流提取器。在优选实施方案中，乙酸乙酯与水的比率可以约为3∶1。

图1显示各种因素对每次结晶回收和对总回收率的影响，特别是在结晶前清除杂质的总影响。为了获得高产率和低杂质，可以在结晶前清除杂质。

参照图1，将100磅三氯蔗糖(C列，11行)和100磅杂质(C列，31行)一起进料至系统中。在第一次结晶前未清除杂质。

在第一次结晶后，生产45磅晶体(C列，14行)和生产83磅母液(C列，15行)。将母液从系统中清除。

接下来，将来自第一次结晶的晶体重结晶。重结晶器的总进料为45磅(C列，17行)，其通过第一次结晶生产。重结晶产生17磅三氯蔗糖晶体(C列，18行)和28磅母液(C列，19行)。将母液再循环，稳态平衡下系统的总进料为128磅(C列，13行)。这整个过程产生17磅三氯蔗糖或17％的系统进料(C列，28行)。

还通过图1中的杂质去除分析该相同过程。如前所述，系统中最初存在100磅杂质(C列，31行)。在结晶之前未清除杂质。在第一次结晶后，存在11磅留在晶体中的杂质(C列，35行)和99磅母液(C列，35行)。从系统中清除母液。

接下来，将第一次结晶的晶体和杂质重结晶。系统的总进料为11磅晶体和杂质(C列，37行)，其通过第一次结晶生产。重结晶产生1磅晶体中的杂质(C列，38行)和10磅母液(C列，39行)。将母液再循环，总进料为110磅(C列，33行)。总杂质去除率为98.90％(C列，48行)。因此，尽管大多数杂质从初始进料中去除，三氯蔗糖产率极低。

与此对比，如果在第一次结晶之前清除杂质，三氯蔗糖的产率可以提高。再次参照图1，通过上述一种或多种萃取方法可以从系统中清除一半杂质。在该实施例中，将100磅的三氯蔗糖进料到系统(D列，11行)，将50磅杂质进料到系统(D列，31行)。

在第一次结晶后，生产57磅晶体(D列，14行)和74磅母液(D列，15行)。从系统中清除母液。

接下来，将第一次结晶的晶体重结晶。重结晶器的总进料为57磅(D列，17行)，其通过第一次结晶生产。重结晶产生26磅三氯蔗糖晶体(D列，18行)和31磅母液(D列，19行)。再循环母液，总进料为131磅(D列，13行)。这整个过程产生26磅三氯蔗糖或26％的系统进料(C列，28行)，其为比当在结晶之前不清除杂质时显著更高的产率，并且相对于无杂质清除的过程提高155％(D列，29行)。

还通过图1中的杂质去除分析该相同过程。如前所述，系统中最初存在100磅杂质。在结晶之前可以清除一半杂质，剩余50磅杂质(D列，31行)。在第一次结晶后，存在5磅留在晶体中的杂质(D列，34行)和49磅母液(D列，35行)。从系统中清除母液。

接下来，将第一次结晶的晶体和杂质重结晶。系统的总进料为5磅晶体和杂质(D列，37行)，其通过第一次结晶生产。重结晶产生1磅晶体中的杂质(D列，38行)和5磅母液(D列，39行)。将母液再循环，总进料为55磅(D列，33行)。总杂质去除率为98.90％(D列，48行)。因此，尽管去除的杂质比例与在结晶前未去除杂质时相同，三氯蔗糖产率高得多。如图1，E，F，和G列所示，在更多的结晶步骤下该效果更明显。

在E列中，在结晶前未清除杂质，将进料最初结晶，如上所述清除得到的母液。第一次结晶接着三次连续重结晶，其中将得到的母液再循环。该过程产生9％的三氯蔗糖回收(E列，28行)，并导致99.99％的总杂质去除(E列，48行)。除了在任何结晶前去除一半杂质以外，F列所用方法与E列相同。该过程产生17％的三氯蔗糖回收(F列，28行)和99.99％的总杂质去除(F列，48行)，其相对于无杂质清除的方法提高186％(F列，29行)。

另外，如果在任何结晶步骤之前清除75％杂质，三氯蔗糖的回收率甚至更高(G列)。在结晶前通过萃取去除75％杂质产生25％的三氯蔗糖回收(G列，28行)和99.99％的总杂质去除(G列，48行)。该分析显示通过在结晶前清除杂质可以实行总三氯蔗糖回收的改善。

通过结晶纯化

通过结晶纯化三氯蔗糖可以是重复过程，该过程包括制备三氯蔗糖的包含和过饱和溶液，将溶液暴露于允许结晶的条件(其可以包括加入晶种)，收获如此获得的晶体，然后将这些晶体再溶解，接着浓缩以使溶液饱和或过饱和，和使晶体形成发生。在一个实施方案中，每个结晶步骤可以将三氯蔗糖的纯度提高该步骤原材料的约2至约5倍。

图2显示增加结晶的数量不否定和减小非结晶萃取(例如清除杂质)的效果。例如，在用于产生图2数据的过程中，将系统进料结晶一次，重结晶三次，接着母液重结晶，总共五次结晶。实际上，三次，四次，五次和多于五次连续和不连续结晶考虑在本发明方法的范围内。除了进行母液结晶以外，所用基本方法与图1所用方法相同。然而，初始非结晶萃取的效果仍然明显。具体地，当未通过非结晶萃取清除杂质时总共5次结晶的三氯蔗糖的总回收率为27％(D列，32行)。当在结晶之前使用非结晶萃取清除50％的杂质时，三氯蔗糖的总回收率增加至39％(E列，32行)。另外，如果在结晶之前萃取75％的杂质，三氯蔗糖的总回收率为48％(F列，32行)。

图3a和3b显示相同的趋势。参照图3a，结晶的数量增加。如图2，系统进料结晶一次；然而，进料然后再重结晶五次，母液也重结晶总共七次。如上，仍然可以显示非结晶萃取的效果。然而，初始非结晶萃取的效果仍然明显。具体地，对于总共七次结晶和当未通过非结晶萃取清除杂质时，三氯蔗糖的总回收率为18％(J列，47行)。当在结晶前使用非结晶萃取清除50％杂质时，三氯蔗糖的总回收率增加至32％(K列，47行)，其相对于无杂质清除的方法提高180％(K列，48行)。

通过再循环母液提高产率

通过将来自一个或多个随后的结晶步骤的母液再循环至萃取步骤的进料溶液，可以增强非结晶萃取步骤提高总产率的效力。这些母液可以浓缩在结晶后剩余的杂质，将这些溶液再循环至萃取相可以使有效去除这些杂质而不牺牲总回收率。

本领域技术人员将容易理解，通过仔细设计再循环母液的流动顺序可以调整三氯蔗糖的总产率和得到的三氯蔗糖的纯度。例如，通过将母液返回至初始非结晶萃取的进料流可以最有效地处理具有较高杂质水平的母液。另外，具有高杂质水平的母液也可以直接进行非结晶萃取，而不与另外的进料流结合。备选地，可以将具有低杂质水平的母液再循环至上游的结晶步骤，其中较低的杂质水平可以不损害结晶速度和生产的晶体的纯度(事实上，如果母液的杂质水平低于它被加入的进料溶液，结晶速度和获得的晶体的纯度可以提高)。

在本发明的一方面，通过浓缩和重结晶在去除晶体后结晶步骤的剩余母液，可以提高三氯蔗糖的回收率。这可以在每个结晶和重结晶步骤中完成。第一步的母液仍是问题，但可以通过浓缩，和如果杂质允许，重结晶处理。通过将母液再循环至初始非结晶萃取步骤可以最有效地回收在已经完成结晶后母液中剩余的三氯蔗糖。

参考图4，显示典型的母液回收方案的一个实施方案。首先，可以将粗制三氯蔗糖溶液100进料到第一结晶器150中。在结晶后，可以分离晶体200和剩余的母液300。通过母液浓缩器350可以浓缩分离的母液300，得到的物流400可以进料到第二结晶器450。来自第二结晶器450的晶体500然后可以与来自第一结晶器150的那些混合以产生总产品600。物流700，来自第二结晶器450的母液，可以是从系统清除的净杂质。因为晶体500可以来自具有比第一结晶器更高纯度水平的母液，它们可以比晶体200纯度更低。

图5描述另一实施方案，其中利用来自各个步骤的所有母液的并流。可以将粗制三氯蔗糖800进料至第一结晶器850。在结晶后，可以分离晶体900和剩余的母液1000。然后可以将晶体900进料至第一重结晶器950。在重结晶后，可以分离晶体1200和剩余母液1100。通过母液浓缩器1150可以浓缩母液1000和1100，得到的物流1300可以进料第二结晶器1350。来自第二结晶器1350的晶体1400可以与来自第一重结晶体950的晶体1200混合作为总产物1600。物流1500，来自第二结晶器1350的母液，可以是从系统中清除的净杂质。因为晶体1400可以来自比第一重结晶器杂质水平更高的母液，它们纯度可以小于物流1300。同样，晶体1200纯度可以高于物流900，因为它们来自更纯的原料。

图6描述一个实例，其中可以回收多次收获的母液，即浓缩和重结晶来自先前母液浓缩和重结晶的多个母液。在该描述中，可以将粗制三氯蔗糖1 800进料给第一结晶器1850。在结晶后，可以分离晶体1900和剩余的母液2000。母液2000可以在母液浓缩器2050中浓缩，得到的物流2100可以进料给第二结晶器2150。在结晶后，来自第二结晶器2150的母液2300可以通过母液浓缩器2350浓缩为物流2400，其可以进料给第三结晶器2450。来自第二结晶器2150的晶体2200和来自第三结晶器2450的晶体2500可以与来自第一结晶器1850的晶体1900混合作为总产品2600。物流2700，来自第三结晶器2450的母液，可以是从系统清除的净杂质。

图7显示结合溶剂萃取，晶体萃取，和母液回收的另一具体实施方案。在该方法中可以将粗制三氯蔗糖2900进料给液液提取器2950。该提取器和萃取方法对于本领域技术人员是已知的，并在上面详细描述。典型地三氯蔗糖可以组成粗制三氯蔗糖流中少于或约50％的氯化糖。在该方法中，得到的物流3100可以未获得所需终产品三氯蔗糖的纯度，但可以提供高三氯蔗糖回收率，以便保持方法的总效率，以及提供杂质的显著减少：具体地，不需要的氯化糖。该方法可以提供得到纯化的潜在产率的显著提高。不需要的糖可以清除至物流3000中。优选地，从前面合成步骤剩余的其它非糖类杂质也可以被清除。

晶体3200，3300，3400，和3500分别是来自第一结晶器3150，第一重结晶器3250，第二重结晶器3350，和第三重结晶器3450的晶体。物流3600，3700，和3800分别表示来自第三重结晶器3450，第二重结晶器3350，和第一重结晶器3250的母液，并且也可以再循环到待结晶的物流中以提高回收率。物流3900表示来自结晶系统的净清除物。还可以存在任选的提取器3920，其从清除物3900中萃取杂质。如果使用提取器3920，可以萃取和清除杂质3940。得到的更纯的物流可以在通道3950中再循环至第一结晶器3150中或者可以再次在通道3960中通过提取器2950萃取。

如果采用在图7所示任选的第一结晶母液杂质萃取，与未再循环母液的重结晶相比三氯蔗糖的回收率可以提高；然而，杂质去除的影响可以保持相同。再次，图1，2，和3显示结晶前去除杂质的增加的重要性，如更高纯化水平所期望的那样。注意，如果在结晶前清除杂质，三氯蔗糖回收率可以提高远高于100％。

再次参照图7，加工物流3940可以从任选萃取中清除，物流3950可以再循环，纯化第一母液流。该效果可以通过再循环来自结晶前萃取步骤上游的任选萃取步骤的母液增强(图7中的加工物流3960)。如此再循环母液可以允许从物流中有效去除杂质，其浓缩杂质而不牺牲回收率。

相同技术可以应用于三氯蔗糖前体的纯化，和其中一些纯化发生在前体阶段和一些纯化发生在制备三氯蔗糖的最终反应之后的混合过程。图8显示还有的另一实施方案。在该实施例中，在将三氯蔗糖前体转化为三氯蔗糖之前可以使用三次结晶，在转化后可以接着一次重结晶。然而，总结晶数和脱酰之前和之后进行的数量不是关键性的。

在图8中，粗制三氯蔗糖前体4000，如酰化三氯蔗糖，例如，可以进料液-液提取器4050。在一个具体实施方案中，乙酸乙酯/水系统可以用于萃取。典型的粗制三氯蔗糖前体可以包含粗制三氯蔗糖前体流中少于50％的氯化糖。不需要的糖类被清除到物流4100中。萃取的溶液4200然后在结晶器4250中结晶。如上述讨论，得到的晶体4300不需要获得最终所需的相等的前体三氯蔗糖纯度。类似地，优选在三氯蔗糖前体最小损失下其它氯化三氯蔗糖前体显著减少。

在萃取步骤后，可以使用再循环的母液多次重结晶方案，或任何等效方案，以进一步纯化三氯蔗糖前体。物流4300，4400，和4500是来自每次随后结晶的晶体，物流5000和5100表示来自这些步骤的母液，其被再循环回去以提高回收率。物流5200可以表示从结晶系统的净清除。来自最终三氯蔗糖前体结晶4500的晶体可以进料给脱酰器(deacylator)4550以将部分纯化的三氯蔗糖前体转化为三氯蔗糖。得到的物流4600然后可以结晶以生产高纯度的三氯蔗糖晶体4700。在该实施例中，来自该步骤的母液4800可以通过例如美国专利5,298,611的方法，通过重酰化器(reacylator)4850重酰化以生产物流4900，其可以再循环回至过程中重结晶。

三氯蔗糖的纯化也可以表示为纯化的三氯蔗糖与其它杂质或其它氯化蔗糖衍生物的比率。图9提供本发明纯化的三氯蔗糖的例举分析。图9提供批号，调整过的测定值，和各种杂质，其可以分类为氯化杂质和其它杂质。灼烧残渣可以定义为来自测定的不蒸发的无机物。所有杂质为百分比。在表中存在两列比率。通过对每批求和与每种杂质相关的单个值，除以100，和将结果倒转，计算三氯蔗糖与所有杂质的比率。例如，为了计算批次SCN 412的三氯蔗糖与所有杂质的比率，将下列值加在一起：水(0.06)，灼烧残渣(0.01)，4，6’-二氯半乳糖蔗糖(0.01)，4，1’-二氯半乳糖蔗糖(0.0 1)，1’，6’-二氯蔗糖(0.01)，3’，6’-脱水-4，1-二氯半乳糖蔗糖(0.0 1)，1’，6’-二氯蔗糖(0.01)，3’，6’-脱水-4，1-二氯半乳糖蔗糖(0.01)，4，1’，6’-三氯半乳糖蔗糖-6-乙酸酯(0.01)，6，1’，6’-三氯蔗糖(0.01)，和未知的氯化糖(0.01)，除以100，然后倒转。同样，通过将氯化杂质的值加在一起，除以100，和将结果倒转可以计算三氯蔗糖与氯化杂质的比率。如下所示，杂质与三氯蔗糖的比率为约500∶1(所有杂质)至约1400∶1(氯化杂质)，具体地556∶1至1428∶1。值得注意地，表中所列许多杂质小于0.01。因此，在测定比率中，这些值四舍五入为0.01。因此三氯蔗糖与杂质的实际比率可能高得多，这取决于试验的分辨率。

本领域已知的其它方法也可以用于表征本发明纯化的三氯蔗糖组合物，如例如IR光谱或核磁共振(“NMR”)谱。IR光谱可以用于确定杂质，其通过将测量的样品红外光谱与其相组成相关联以便将样品光谱间的差异与样品相组成的差异相关联；获得未知相组成的样品的红外光谱，将光谱与校准模型比较以便确定该相。

NMR需要使用强静磁场，强静磁场用于排列核具有奇数质子和/或中子的原子。然后使用用作静磁场横切脉冲的第二磁场将能量泵入这些核中，使它们相对于静场旋进。在激发后核逐渐返回与静磁场对齐，以微弱但可检测的自由感应衰减(FID)信号释放能量。这些FID信号被计算机使用来产生表征样品分子组分的频谱。

各种各样的对三氯蔗糖和包括氯化糖的其它不需要的化合物具有不同溶解度的萃取溶剂，可以用于液-液提取器，如在前述美国专利临时申请中描述的那些。同样，各种各样的萃取装置可以用于方案中，从间歇式混合澄清槽至连续式多级逆流提取器，如也在上面参考的临时申请中所公开的。最后，对本领域技术人员清楚的是可以使用几种物理装置来完成萃取。

另外，本发明方法获得的三氯蔗糖制剂可以掺入多种产品中。这些产品包括但不限于，饮料，组合甜味剂，消费品，甜味剂产品，片剂芯(tabletcore)(美国专利6,277,409)，药用组合物(美国专利6,258,381；5,817,340；5,593,696)，快速吸收液体组合物(美国专利6,211,246)，稳定泡沫组合物(美国专利6,090,401)，牙线(美国专利6,080,481)，快速崩解药剂类型(美国专利5,876,759)，医用的饮料浓缩物(美国专利5,674,522)，药物水混悬剂(美国专利5,658,919；5,621,005；5,409,907；5,374,659；5,272,137)，果酱制品(美国专利5,397,588；5,270,071)，液体浓缩物组合物(美国专利5,384,311)，和稳定的山梨酸溶液(美国专利5,354,902)。

三氯蔗糖也可以用于提高消费品或饮料的可口性。三氯蔗糖可以加入任何饮料或消费品，如例如冰淇淋，软饮料，或咖啡以提高可口性。例如通过喷雾或撒粉在消费品或饮料之上或之中，可以将三氯蔗糖加入消费品或饮料。更具体地，消费品和三氯蔗糖可以结合和/或混合。

可以将三氯蔗糖掺入饮料或消费品中至足以提高饮料或消费品风味或风味性质的水平。另外，可以将三氯蔗糖掺入饮料或消费品中至不显著影响饮料或消费品甜味性质的水平。具体地，在一个实施方案中三氯蔗糖可以以约3ppm至约0.1％的水平，在另一实施方案中以约5ppm至约1000ppm的水平，或者在还有另一实施方案中以约10ppm至约500ppm的水平存在于饮料或消费品中。

实施例

没有进一步的详述，相信本领域的普通技术人员利用前面的描述，可以最大程度地利用本发明。下面的实施例只是举例说明性的，并且无论如何不以任何方式限制所公开内容的剩余/补充部分。

实施例1

将萃取与结晶和色谱法结合以生产高纯度的三氯蔗糖。将低纯度的中间流返回至工艺的较早步骤以提高产率和纯度性能。初始萃取步骤产生废弃的水相并向前通过溶剂相结晶。首先将第一次结晶的非结晶部分转移至水介质中并通过色谱法纯化，并返回进料至萃取系统，由此清除不合需要的物质。初始水相结晶类似地将未结晶部分返回至相同萃取系统。随后结晶将它们未结晶的母液返回至前面的结晶器。该通用方案已经在图7中举例说明。

萃取

将来自过程(例如合成过程)先前步骤的进料流，模拟移动床(SMB)色谱纯化，和第二(第一次水相)结晶器结合以提供单一原料。将这浓缩至2-6％的溶解糖并进料给液/液萃取塔(卡尔(Karr)往复式萃取塔，Koch，Inc.，Kansas City，MO)，其中溶剂(乙酸乙酯)连续从底部流动，含水糖流从顶部以溶剂的三分之一速率(按质量计)进料。将进料加热至50℃以抑制乳浊液形成。以确保充分混合的速率搅拌柱。来自柱的乙酸乙酯流出液包含三氯蔗糖，并保留。水流包含有机和无机杂质并被丢弃。

结晶

第一结晶器-从乙酸乙酯中结晶

用水将乙酸乙酯流出液饱和。通过进料到第一结晶器顶部的维格罗(vigreaux)蒸馏塔顶部将它脱水。将结晶器保持在真空下并包含溶解在乙酸乙酯中的糖溶质。水在该步骤中大部分去除(终水平0.1-2％)。水的去除降低糖的溶解度，随着溶剂在真空下蒸馏提供朝向结晶的推动力。通过将结晶淤浆循环通过热交换器保持结晶器温度，其通过离心或隔膜泵返回至结晶器中，另外用来提供混合。通过调整真空将结晶淤浆控制在最小39℃。通过调整加热热交换器的介质的温度保持蒸馏的速率。加热介质的温度为42-65℃。结晶器的上半部具有下半部两倍的直径，两部分通过圆锥部分连接，帮助有效循环。进料速率应能保持平均停留时间为2-14小时。更长的平均停留时间倾向于提高产率，但容器的生产率相应减小。通过将循环泵的输出暂时转向敞口式篮式离心机取出淤浆以收集晶体。任选地用包含小于0.1％水的冷却的乙酸乙酯洗涤离心机上的滤饼。

通过在旋转式蒸发器中蒸馏将母液转化成不含有机溶剂的水混合物，糖浓度为22％(白利糖度测量)，过滤，在连续两个SMB系统上用色谱法纯化以清除不可萃取的杂质，如美国专利5,977,349所示。通过旋转式蒸发器将第一个SMB系统的产品再浓缩至18％的固体，并在第二个SMB上纯化。将来自色谱纯化的产品通过旋转蒸发器再浓缩至30％，并返回至前述的萃取进料。

第二次结晶-水相

将来自第一结晶器的滤饼溶解至在45-50℃水或任选来自第三结晶器的母液中30％的浓度。该溶解容器由搅拌圆底夹套烧瓶组成。将这进料给第二结晶器，其构造类似于第一个结晶器，但缺乏脱水塔。溶解容器的容量为9升而不是13升，上部的最大直径仅比较小的下部大50％。将淤浆温度再次保持在39℃。将小隔膜或离心泵用于保持通过管热交换器的连续循环，调整该管热交换器的温度以控制蒸馏率。加热介质的温度保持在低于65℃，典型地为56℃或低于56℃。平均停留时间为约3小时至约12小时。通过将再循环液流间隔地转至篮式离心机再次完成离心。离心滤饼或者不洗涤或者任选地用冷水洗涤。将母液以受控方式与新鲜进料和色谱法纯化的材料合并至先前提及的提取器。

第三次和第四次结晶-水相

将来自第二结晶器的滤饼在45-50℃下溶解在水或第四次结晶器的母液中至30％的浓度。该溶解容器由搅拌的圆底夹套烧瓶组成。将这进料给构造等同于第二结晶器的第三结晶器。溶解容器的容量为9升，上部的最大直径仅比较小的下部大50％。将淤浆温度再次保持在39℃。将小隔膜或离心泵用于保持通过管热交换器的连续循环，调整该管热交换器的温度以控制蒸馏率。加热介质的温度保持在低于65℃，典型地为56℃或低于56℃。平均停留时间为约3小时至约12小时。通过将再循环液流间隔地转至篮式离心机再次完成离心。离心滤饼或者不洗涤或者任选地用冷水洗涤。将母液返回第二结晶器之前的溶解容器，并用于溶解来自第一结晶器的滤饼。

第四结晶器体积为3升，并且是常规的圆底烧瓶。将来自第三结晶器的离心滤饼溶解在约45-50℃的水中。搅拌该溶解容器并夹套以保持温度。将溶解的三氯蔗糖以连续方式进料第四结晶器以保持结晶器中的恒定水平。通过离心或隔膜泵将结晶淤浆再次循环通过管热交换器，加热介质温度用于保持蒸馏恒定速率。通过调节真空控制温度至39℃。将淤浆周期性地转至敞口式篮式离心机，并且或者不洗涤或者任选地用少量冷纯水洗涤。将母液返回至用于溶解来自第二结晶器的滤饼的溶解容器以加入第三结晶器。

干燥

将来自第四结晶器的三氯蔗糖晶体通过流化床干燥器从通常包含5-9％水的滤饼干燥至少于2％的水。在下表2中已经描述在纯化过程的各个步骤中的纯度和产率。

表2
				加工步骤	组分或物流	负荷平均值	糖分布(％三氯蔗糖)
来自合成的新鲜进料			65.3％
				SMB返回产品		22.0％	78.7％+/-2.0％
E-212级提取器	总回收率	99.5％+/-0.1％	91.3％+/-0.8％
				EV-5E-2浓缩物		7.3％	91.3％+/-0.8％
第一次结晶	产率淤浆浓度固体分析母液分析(返回至SMB)	84.2％+/-2.7％33.8％+/-2.9％79.3％+/-5.5％7.3％+/-1.2％	95.8％+/-0.5％72.2％+/-2.6％

第二次结晶	产率淤浆浓度固体分析母液分析(返回至提取器)	50.5％+/-3.9％51.0％+/-2.7％89.5％+/-3.2％36.2％+/-1.5％	99.6％+/-0.3％93.7％+/-0.7％
				第三次结晶	产率淤浆浓度固体分析母液分析	48.4％+/-5.9％46.3％+/-2.9％92.2％+/-2.4％32.4％+/-3.8％	99.90％+/-0.04％99.11％+/-0.39％
第四次结晶	产率淤浆浓度固体分析母液分析	49.4％+/-5.7％46.0％+/-2.8％90.5％+/-2.8％31.4％+/-2.4％	99.97％+/-0.01％未测量
				从最后一次结晶干燥固体	干燥损失	6.8％+/-0.7％

实施例2

图10a-10c提供举例说明杂质水平对三氯蔗糖结晶的影响的数据。图10a提供来自连续过程结晶装置的数据，其中将装置中溶液的杂质水平对剩余在母液中的三氯蔗糖(即未转化为结晶态的三氯蔗糖)作图。该图显示母液中的三氯蔗糖水平随杂质水平而增加，证明了杂质对结晶的抑制作用。图10b提供这些数据的另外分析，再次显示增加水平的杂质导致三氯蔗糖结晶的减少。最后，图10c显示杂质水平对结晶产率的影响。5％-14％(重量/溶液重量)范围内增加的杂质水平对结晶的三氯蔗糖总产率具有显著影响。如上详述，图1，2和3提供在不同阶段去除杂质对总产率和最终产品纯度影响的数据。

实施例3

通过如本发明实施例1和2所示的溶剂-溶剂萃取和随后的重结晶过程制备纯化的三氯蔗糖。接下来在啤酒中检验得到的组合物的口味。

通过将结晶三氯蔗糖加入含有0.14％柠檬酸和0.04％磷酸三钠的模式软饮料组合物制备三氯蔗糖溶液。该组合物的pH为3.2。将结晶三氯蔗糖组合物加入软饮料组合物以产生100ppm的最终水平。

专门小组(panelist)选自普通人群，在招募专门小组中未使用特殊的人口统计学参数。制备产品样品和冷却供给。将多份分配给专门小组的单份食物。将样品盲式提供给专门小组(样品仅通过随机数字标记识别)。每个专门小组成员接受三个样品品尝(一个样品包含100ppm三氯蔗糖，两个样品不包含三氯蔗糖)，给予专门小组随机化的品尝样品的顺序。因此品尝顺序完全随机。要求专门小组选择有区别的样品，记录该结果，记录他们对结果如何确信，最后记录为什么奇特的样品是不同的。在品尝样品之间，要求专门小组用纯水制剂充分嗽口并服用一口普通脆点心以清洗palette。还要求专门小组在品尝下一个样品前等待5分钟。

通过使用将正确反应的数量与p值相关联的统计表确定分数正确性的统计学显著性(即专门小组检测不同于其它两个的样品的能力)。要求专门小组陈述鉴定奇特样品的理由，那些选自正确样品的专门小组成员作出的许多评论涉及奇特样品增加的可口性。在包含三氯蔗糖的样品和不包含三氯蔗糖的样品之间在可口性参数方面发现统计学显著差异，发现p值优选小于或等于0.05。

实施例4

通过如本发明实施例1和2所示的溶剂-溶剂萃取和随后的重结晶过程制备纯化的三氯蔗糖。接下来，将三氯蔗糖用于增强饮料或消费品的可口性。

将30个人安置在有一桌子的房间中2小时，该桌子上陈列两个相同的果汁供应容器，其含有相同体积的液体(FJ1和FJ2)，两个相同的常规可乐供应容器，其含有相同体积的液体(C1和C2)，两个相同的营养可乐的供应容器，其含有相同体积的液体(DC1和DC2)，和两个相同的咖啡供应容器，其含有相同体积的液体(CF1和CF2)。

每对的第一个供应容器装有含有150ppm三氯蔗糖的饮料；每对的第二个供应容器装有不含三氯蔗糖的饮料。在所有容器中的体积超过合理期望被30个人在2小时期间消耗的体积。在集合前，指示这些人以在任何其它两小时期间它们消费饮料的方式消费(或不消费)饮料。

在2小时期间后，测量每个容器消耗的液体体积。测量值表达为“消耗体积/两小时期间”。检验三个不同组的人。

与果汁有关的平均值证明FJ1以大于FJ2的速率被消费。与可乐有关的平均值证明C1以大于C2的速率被消费。与营养可乐有关的平均值证明DC1以大于DC2的速率被消费。与咖啡有关的平均值证明CF1以大于CF2的速率被消费。这些结果强烈地提示对含有可口性增强组合物的饮料的偏爱。

实施例5

通过如本发明实施例1和2所示的溶剂-溶剂萃取和随后的重结晶过程制备纯化的三氯蔗糖。接下来，将三氯蔗糖用于增强消费品的可口性。

将三氯蔗糖加入两组(1G和2G)消费品中的一组(1G)以产生150ppm的三氯蔗糖的最终水平，所述消费品如冰激凌。

专门小组选自普通人群，在招募专门小组中未使用特殊的人口统计学参数。制备产品样品和冷却供给。将多份分配给专门小组的单份食物。将样品盲式提供给专门小组(样品仅通过随机数字标记识别)。每个专门小组成员接受两个样品品尝，给予专门小组随机化的品尝样品的顺序。因此品尝顺序完全随机。在每组两个样品中，一个样品来自G1，另一个样品来自G2。要求专门小组选择最可口的样品，记录该结果，记录他们对结果如何确信。在品尝样品之间，要求专门小组用纯水制剂充分嗽口并服用一口普通脆点心以清洗palette。还要求专门小组在品尝下一个样品前等待5分钟。

通过使用将正确反应的数量与p值相关联的统计表确定分数正确性的统计学显著性(即专门小组检测最可口的样品的能力)。

结果证明参与者认为含有三氯蔗糖的样品比不含有三氯蔗糖的样品更可口。在包含三氯蔗糖的样品和不包含三氯蔗糖的样品之间在可口性参数方面发现统计学显著差异，发现p值优选小于或等于0.05。

实施例6

通过如本发明实施例1和2所示的溶剂-溶剂萃取和随后的重结晶过程制备纯化的三氯蔗糖。接下来，将三氯蔗糖用于增强饮料的可口性。

制备4批营养软饮料：DSD1(含有0ppm三氯蔗糖)，DSD2(含有10ppm三氯蔗糖)，DSD3(含有50ppm三氯蔗糖)，和DSD4(含有100ppm三氯蔗糖)。

专门小组选自普通人群，在招募专门小组中未使用特殊的人口统计学参数。制备来自四个批次的产品样品和冷却供给。将多份分配给专门小组的单份食物。将样品盲式提供给专门小组(样品仅通过随机数字标记识别)。每个专门小组成员接受四个样品品尝，给予专门小组随机化的品尝样品的顺序。因此品尝顺序完全随机。在每组四个样品中，一个样品来自DSD1，另一个样品来自DSD2，一个样品来自DSD3，和一个样品来自DSD4。要求专门小组选择最可口的样品，记录该结果，记录他们对结果如何确信。在品尝样品之间，要求专门小组用纯水制剂充分嗽口并服用一口普通脆点心以清洗palette。还要求专门小组在品尝下一个样品前等待5分钟。

通过使用将正确反应的数量与p值相关联的统计表确定分数正确性的统计学显著性(即专门小组检测最可口的样品的能力)。

结果证明参与者认为含有三氯蔗糖的样品(即来自DSD2，DSD3，和DSD4的样品)比不含有三氯蔗糖的样品(即来自DSD1的样品)更可口。在包含三氯蔗糖的样品和不包含三氯蔗糖的样品之间在可口性参数方面发现统计学显著差异，发现p值优选小于或等于0.05。

实施例7

通过如本发明实施例1和2所示的溶剂-溶剂萃取和随后的重结晶过程制备纯化的三氯蔗糖。接下来，检验纯化的三氯蔗糖对饮料可口性的影响。

通过将结晶三氯蔗糖加入含有0.14％柠檬酸和0.04％磷酸三钠的模型软饮料组合物制备三氯蔗糖溶液。该组合物的pH为3.2。将结晶三氯蔗糖组合物加入软饮料组合物以产生10ppm三氯蔗糖的最终水平。

还制备不含三氯蔗糖的模型软饮料组合物。

专门小组选自普通人群，在招募专门小组中未使用特殊的人口统计学参数。制备产品样品和冷却供给。将多份分配给专门小组的单份食物。将样品盲式提供给专门小组(样品仅通过随机数字标记识别)。每个专门小组成员接受三个样品品尝，给予专门小组随机化的品尝样品的顺序。因此品尝顺序完全随机。在每组三个样品中，两个相同(不含三氯蔗糖)，一个不同(含有三氯蔗糖)。要求专门小组选择有区别的样品，记录该结果，记录他们对结果如何确信，最后记录为什么奇特的样品不同。在品尝样品之间，要求专门小组用纯水制剂充分嗽口并服用一口普通脆点心以清洗palette。还要求专门小组在品尝下一个样品前等待5分钟。

通过使用将正确反应的数量与p值相关联的统计表确定分数正确性的统计学显著性(即专门小组检测不同于其它两个的样品的能力)。

要求专门小组陈述鉴定奇特样品的理由，那些选自正确样品的专门小组成员作出的统计学显著数量的评论涉及包含三氯蔗糖的样品的增加的可口性。

数据显示专门小组认为含有三氯蔗糖的样品比不含三氯蔗糖的样品更可口。在包含三氯蔗糖的样品和不包含三氯蔗糖的样品之间在可口性参数方面发现统计学显著差异，发现p值优选小于或等于0.05。

尽管本发明的前面描述主要集中在三氯蔗糖的纯化上，本领域技术人员将清楚相同的技术可以应用于三氯蔗糖前体的纯化，和混合过程，其中一些纯化发生在前体阶段，另外的纯化发生在制备三氯蔗糖的最终反应后。另外，将清楚的是可以加工其它母液流，只要实施本发明的关键特征(多次重结晶获得高纯度，母液再循环以提高回收率，之前使用非结晶萃取技术以大量去除杂质，防止基于杂质的回收率下降)。

本发明所描述的方法和系统的各种修改和变体对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的，没有离开本发明范围和精神。尽管本发明结合具体的优选实施方案进行了描述，但应当理解的是，如所要求的一样，本发明不应当不适当地限于这类具体的实施方案。事实上，本发明意欲将对于本领域的普通人员而言显而易见的用于实施本发明的所述方式的各种修改包含于后附的权利要求范围之内。

Claims (31)

1.一种从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：

(a)使包含所述粗制三氯蔗糖溶液的原料进行非结晶纯化步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液的促使步骤；

(b)对所述纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和母液；

(c)将至少一部分所述母液再循环至步骤(a)的所述原料；和

(d)对所述结晶三氯蔗糖进行至少三次另外的连续结晶步骤。

2.权利要求1的方法，其中所述促使步骤包含选自以下各项的非结晶纯化步骤：液-液萃取，萃取沉淀，色谱法，沉淀接着溶剂洗涤，和衍生物形成接着萃取或蒸馏。

3.权利要求1的方法，其中所述促使步骤包含选自间歇操作和连续操作的非结晶纯化步骤。

4.权利要求1的方法，其中所述促使步骤包含用乙酸乙酯和水液-液萃取。

5.权利要求1的方法，其中将来自步骤(d)的至少一个所述另外的结晶步骤的至少一部分所述母液结合到一个或多个较早阶段的结晶步骤的进料溶液中。

6.权利要求1的方法，其中在所述再循环步骤之前将所述步骤(b)的母液或所述至少一部分步骤(c)的所述母液进行萃取操作。

7.权利要求1的方法，其中所述促使步骤包含色谱纯化。

8.权利要求1的方法，其中所述结晶步骤进行三次。

9.权利要求1的方法，其中所述结晶步骤进行四次。

10.权利要求1的方法，其中所述结晶步骤进行五次。

11.权利要求1的方法，其中所述结晶步骤进行超过五次。

12.一种从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：

(a)对所述粗制三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和第一母液；

(b)将所述结晶三氯蔗糖溶解以获得三氯蔗糖溶液并对该三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得更纯的结晶三氯蔗糖和另外的母液；

(c)进行步骤(b)至少另外两次；和

(d)将获自一个或多个结晶步骤的所述母液再循环至一种或多种用于较早结晶步骤中的所述三氯蔗糖溶液。

13.一种从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：

(a)使含有所述粗制三氯蔗糖溶液的原料进行非结晶纯化步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液的促使步骤；

(b)对所述纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和第一母液；

(c)将所述结晶三氯蔗糖溶解以获得三氯蔗糖溶液并对该三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得更纯的结晶三氯蔗糖和第二母液；和

(d)进行步骤(c)至少另外两次以获得进一步纯化的三氯蔗糖和至少另外一种母液；

其中将一种或多种所述母液加入所述促使步骤的所述原料中。

14.一种从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：

(a)使含有所述粗制三氯蔗糖溶液的原料进行非结晶纯化步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液的促使步骤；

(b)对所述纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和第一母液；

(c)将所述结晶三氯蔗糖溶解以获得三氯蔗糖溶液并对该三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得更纯的结晶三氯蔗糖和第二母液；和

(d)进行步骤(c)至少另外两次以获得进一步纯化的三氯蔗糖和至少另外一种母液；

其中将来自任何一个所述结晶步骤的所述母液再循环至一个或多个较早阶段的结晶步骤。

15.权利要求13或14的方法，其中重复所述溶解步骤三次。

16.权利要求13或14的方法，其中重复所述溶解步骤四次。

17.权利要求13或14的方法，其中重复所述溶解步骤五次。

18.权利要求13或14的方法，其中重复所述溶解步骤多于五次。

19.权利要求13或14的方法，其中一个或多个步骤是作为间歇操作进行的。

20.权利要求13或14的方法，其中一个或多个步骤是作为连续操作进行的。

21.一种从粗制三氯蔗糖溶液中纯化三氯蔗糖的方法，其包含以下步骤：

(a)将包含所述粗制三氯蔗糖溶液的原料进行非结晶萃取步骤以产生纯度提高的三氯蔗糖溶液；

(b)对所述纯度提高的三氯蔗糖溶液进行结晶步骤以获得结晶三氯蔗糖和母液；

(c)将至少一部分所述母液再循环至用于步骤(a)的所述原料中；和

(d)对所述结晶三氯蔗糖再进行至少三次连续结晶步骤以生产最终的结晶三氯蔗糖组合物，其中其它氯化糖的水平按重量计低于组合物的0.2％。

22.权利要求21的方法，其中进行所述结晶方法三次。

23.权利要求21的方法，其中进行所述结晶方法四次。

24.权利要求21的方法，其中进行所述结晶方法五次。

25.权利要求21的方法，其中进行所述结晶方法超过五次。

26.一种从进料混合物中获得三氯蔗糖的方法，所述进料混合物包含6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖，其它氯化蔗糖副产物，和任选封闭或部分封闭的氯化蔗糖副产物，该方法包含以下步骤：

(a)对所述进料混合物进行非结晶萃取步骤以获得纯度提高的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖组合物；

(b)对纯度提高的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖组合物进行结晶以获得6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖和母液；

(c)进行至少另外三次6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的连续结晶以获得基本上纯的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖和另外的母液；和

(d)将所述基本上纯的6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖转化为基本上纯的三氯蔗糖，

其中将步骤(b)或(c)的所述母液中的一种或多种再循环至所述进行非结晶萃取步骤和所述进行结晶步骤中的一个或多个中。

27.权利要求26的方法，其中所述进行非结晶萃取步骤包含选自以下各项的非结晶纯化步骤：液-液萃取，色谱法，和沉淀接着溶剂洗涤。

28.权利要求26或27的方法，其中进行所述6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的结晶三次。

29.权利要求26或27的方法，其中进行所述6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的结晶四次。

30.权利要求26或27的方法，其中进行所述6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的结晶五次。

31.权利要求26或27的方法，其中进行所述6-O-酰基-4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖的结晶超过五次。

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