RU2324407C2 - Способ повышения чистоты и выхода сукралозы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованным способам очистки сукралозы посредством использования первоначальной процедуры некристаллизационной очистки с последующими тремя или более последовательными стадиями кристаллизации и рециркуляции маточного раствора, оставшегося после каждой стадии кристаллизации, к исходному сырью другой стадии кристаллизации или очистки. Данное изобретение относится также к композиции сукралозы. Полученные композиции могут быть очень чистыми и имеют превосходный профиль вкуса. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 ил.

Description

Изобретение относится к способам очистки сукралозы посредством использования начальной некристаллизационной стадии очистки с последующей одной или несколькими последовательными стадиями кристаллизации и рециркуляцией маточного раствора, оставшегося от каждой стадии кристаллизации, к сырью другой стадии кристаллизации или очистки. Данное изобретение относится также к композициям сукралозы, а также композициям, содержащим композиции сукралозы настоящего изобретения. Эти композиции могут быть очень чистыми и могут иметь превосходный профиль вкуса.

Сукралозу, 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу, подслащивающее вещество с интенсивностью сладости в несколько сот раз более высокой, чем у сахарозы, получают из сахарозы заменой гидроксильных групп в 4-, 1'- и 6'-положениях хлором. Синтез сахарозы является технически сложной задачей из-за необходимости селективно заменять определенные гидроксильные группы на атомы хлора при сохранении других гидроксильных групп, в том числе очень реакционноспособной первичной гидроксильной группы. Были разработаны многочисленные подходы к этому синтезу. См., например, патенты США №№ 4362869; 4826962; 4980463 и 5141860, которые специально включены здесь в качестве ссылки. Однако такие подходы обычно дают продукт, который кроме сукралозы содержит изменяющиеся уровни других хлорированных производных сахара. Хотя много усилий было направлено на синтез сукралозы, выделению сукралозы в очень чистой форме из этой сложной смеси загрязняющих примесей до сих пор уделялось относительно мало внимания. Ранее отмеченные работы обычно включали кристаллизацию сукралозы непосредственно из смеси синтеза, способ, который дает материал с высокими уровнями примесей. Сукралозу иногда очищают из смеси синтеза хроматографией на силикагеле. См., например, патент США № 5128248, который специально включен здесь в качестве ссылки. Эта процедура вследствие использования в ней силикагеля может быть неподходящей для коммерческого получения очень чистой сукралозы в больших объемах. Кроме того, относительно мало внимания уделялось другим подходам удаления из сукралозы примесей в виде галогенированных производных сахаров. Эффективное удаление этих примесей является важным, поскольку даже при очень низких концентрациях они оказывают отрицательное влияние на сладость, вкус и запах сукралозы, модифицируя эти свойства.

Одной особой проблемой, из-за которой снижается выход и чистота сукралозы, является противодействие сукралозы кристаллизации в условиях, которые могут привести к быстрой кристаллизации незамещенных сахаров в относительно чистой кристаллической форме. По сравнению с растворами сахарозы насыщенные растворы сукралозы кристаллизуются относительно медленно, несмотря на введение затравочных кристаллов, и присутствие различных производных ди-, три- и тетрахлорсахарозы дополнительно препятствует образованию чистых кристаллов сукралозы.

Второй проблемой, связанной с очисткой сукралозы, является относительно большое количество сукралозы, которое остается в растворе после кристаллизации сукралозы, которое снижает общий выход. Этот раствор, известный в данной области как «маточный раствор» или «рекроп», содержит одну или несколько нежелательных примесей. Простой математический анализ показывает низкий выход, получаемый очисткой, основанной на повторяющихся кристаллизациях, когда выделение материала из маточных растворов не используют. Например, если 60% материала в каждой стадии кристаллизации выделяют в виде кристаллов, общий выход четырех повторяющихся кристаллизаций может быть 0,6 х 0,6 х 0,6 х 0,6, или меньше, чем 13%.

Другая проблема, связанная с чистотой и выходом сукралозы, относится к образованию широкого ряда родственных хлорированных углеводов во время синтеза сукралозы, которые только частично удаляют во время очистки. Эти родственные соединения, или примеси, имеют варьирующиеся степени сладости и могут неблагоприятным образом взаимодействовать с системой вкусовых и ароматизирующих веществ пищевых продуктов и напитков. В различных кратких руководствах, таких как Food and Drug Codex, the United States Pharmacopoeia and Joint Expert Committee on Food Additives, установлены спецификации для сукралозы. Все из этих авторитетных источников допускают содержание примесей в сукралозе до 2%. Отдельные личности могут обнаружить разницу в сладости, вызываемую примесями, когда уровень примесей только приблизительно 1%, и даже более низкие уровни примесей могут влиять на ощущаемый вкус сложных вкусовых систем. Поэтому хлорированные углеводы, образуемые во время синтеза сукралозы, могут обладать сильным влиянием на вкус, воздействуя на качество конечного продукта. И наоборот, удаление примесей может благотворно влиять на привкус, сладость и вкусовые качества.

Чистая сукралоза может быть получена очисткой защищенных или частично защищенных предшественников сукралозы, снятием защиты у предшественников и затем выделением сукралозы. Другим подходом является удаление защиты у чистой сукралозы и затем очистка и выделение сукралозы. Другим подходом является частичная очистка защищенных или частично защищенных предшественников сукралозы, удаление защиты у предшественников и затем очистка и выделение сукралозы. Таким образом, очистка этих соединений-предшественников необходима для повышения общего выхода последующих стадий реакции.

Сукралоза и защищенные или частично защищенные предшественники сукралозы могут быть очищены кристаллизацией, экстракцией жидкостно-жидкость или хроматографией. Перекристаллизация, повторная экстракция и дополнительная хроматография могут быть использованы для повышения чистоты. Однако в отличие от сахарозы и большинства углеводов кристаллизация сукралозы и защищенных или частично защищенных предшественников сукралозы из неочищенных растворов, содержащих другие хлорированные углеводы и защищенные или частично защищенные хлорированные углеводы, дает кристаллы, которые содержат значительные количества этих других соединений. Это заметно контрастирует с кристаллизацией сахарозы, которая приводит к получению относительно чистых кристаллов. Во всех случаях выделение сукралозы и защищенных или частично защищенных предшественников сукралозы в процессе кристаллизации составляет меньше, чем 100%, и обычно более, приблизительно 50%, что приводит к значительной потере сукралозы во время очистки.

Были разработаны различные способы, относящиеся к экстракции сукралозы. Например, патент США 4343934, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к кристаллизации сукралозы из водного раствора с последующими двумя циклами нагревания оставшегося маточного раствора, концентрирования, добавления затравочных кристаллов и охлаждения. Три цикла кристаллизации дают общий выход 76,6%. В патенте США № 4362869, специально включенном здесь в качестве ссылки, указан пентаацетат 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалоктосахарозы (TOSPA) в качестве предшественника сукралозы в одном синтетическом пути, но не идентифицированы примеси рециркулируемых маточных растворов.

Патент США № 4380476, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к способу, в котором TOSPA очищают тремя последовательными кристаллизациями с последующим деацилированием для получения сукралозы и затем однократной кристаллизацией сукралозы из потока продукта. В данном способе не используют экстракцию перед кристаллизацией и не применяют рециркуляцию маточного раствора. В этом способе в сущности достигают чистоту 99%; однако выход этого способа совсем низкий (5%).

Патент США № 4405654 относится к синтетическим путям синтеза различных производных галогенсахарозы и специально включен здесь в качестве ссылки. Соединения выделят ионообменной хроматографией или кристаллизацией из растворителей, таких как диэтиловый эфир, этилацетат и бензин.

Патент США № 4980463, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к различным способам очистки 6-бензоата сукралозы, предшественника сукралозы в некоторых синтетических путях, включающим кристаллизацию с последующей перекристаллизацией. Указана также экстрактивная кристаллизация, которая объединяет экстракцию и первую кристаллизацию в одну стадию.

Патент США № 5298611, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к способу экстрактивной очистки во время кристаллизации сложного пентаэфира сукралозы. В этой процедуре сложный пентаэфир сукралозы присутствует в неочищенной реакционной смеси в растворителе, таком как толуол. Добавляют воду для создания двухфазной смеси, которую охлаждают для индуцирования кристаллизации сложного пентаэфира сукралозы. Форму пентаэфира затем очищают и сукралозу в относительно чистой форме выделяют гидролизом эфира. Вода образует вторую фазу, в которую экстрагируются полярные материалы, что приводит к получению более чистых кристаллов сложного пентаэфира сукралозы.

Патент США № 5498709, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к способу, в котором неочищенную реакционную смесь сукралозы экстрагируют этилацетатом в противоточном экстракторе ROBATEL. Раствор сукралозы в этилацетате затем концентрируют до сиропа, растворяют в воде, обрабатывают обесцвечивающим агентом, снова концентрируют до сиропа и разбавляют этилацетатом. В раствор добавляют затравочные кристаллы сукралозы и дают возможность сукралозе кристаллизоваться из раствора в течение нескольких дней.

Патент США № 5530106, специально включенный здесь в качестве ссылки, относится к способу, в котором 6-ацетат сукралозы в реакционной смеси экстрагируют этилацетатом (с использованием способов либо периодической экстракции, либо противоточной экстракции) и затем кристаллизуют после объединения с маточным раствором из второй кристаллизации предыдущей партии и второй твердой порцией из предыдущей партии. Во второй стадии кристаллизации один раз кристаллизованный 6-ацетат сукралозы объединяют с маточным раствором из третьей кристаллизации предыдущей партии и кристаллизуют из смеси воды и этилацетата. Третью кристаллизацию проводят растворением дважды кристаллизованного материала в смеси воды и этилацетата. Трижды кристаллизованный материал затем деацилируют и очищают, получая при этом сукралозу.

Предшествующее обсуждение показало существующую потребность в способе очистки сукралозы, который позволяет получить композиции сукралозы с повышенной чистотой и минимизирует также общую потерю сукралозы во время процесса очистки.

Настоящее изобретение относится к получению сукралозы с высокой степенью чистоты и с высоким выходом, которое включает раннюю стадию некристаллизационного процесса, которая удаляет значительную часть примесей, присутствующих после завершения синтеза, с последующим проведением одной или нескольких последовательных кристаллизаций и, необязательно, растворений и затем перекристаллизаций. В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, часть маточного раствора из одной или нескольких стадий кристаллизации рециркулируют на более раннюю стадию кристаллизации или на некристаллизационную стадию экстракции. Важным открытием является то, что рециркуляция маточного раствора на более раннюю стадию кристаллизации обеспечивает значительное повышение выхода и повышает эффективность процесса перекристаллизации. Это является следствием того, что маточный раствор при каждой последующей кристаллизации обычно имеет более низкие уровни примесей, чем растворы сукралозы, используемые в более ранних кристаллизациях, что приводит к более быстрым скоростям кристаллизации и образованию более чистых кристаллов, чем можно было получить иным способом.

Кроме того, используемая ранняя стадия некристаллизационной экстракции удаляет примеси, отличные от примесей, которые удаляются кристаллизацией. Поэтому рециркуляция маточных растворов после кристаллизаций на стадию некристаллизационной экстракции обеспечивает средства для эффективного повышения чистоты сукралозы. Комбинация этих двух процедур дает композиции сукралозы с более высокой чистотой, чем была достигнута ранее.

Один вариант осуществления настоящего изобретения содержит способы очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, содержащие стадии некристаллизационной экстракции неочищенного раствора сукралозы с получением раствора сукралозы с повышенной чистотой, проведения процедуры кристаллизации на растворе сукралозы с повышенной чистотой с получением кристаллической сукралозы и маточного раствора и рециркуляции, по меньшей мере, части маточного раствора к раствору. В этом варианте осуществления некристаллизационная стадия экстракции может быть проведена более чем один раз. Кроме того, стадия рециркуляции может быть проведена более чем один раз, когда стадию некристаллизационной экстракции проводят один раз или более чем один раз. Стадия процедуры кристаллизации может быть также проведена, по меньшей мере, три раза, три раза, четыре раза, пять раз или более чем пять раз, когда стадию некристаллизационной экстракции и стадии рециркуляции проводят либо один раз, либо более чем один раз. Некристаллизационная стадия экстракции может быть также выбрана из группы, состоящей из экстракции жидкость-жидкость, экстрактивного осаждения, хроматографии, осаждения с последующим промыванием растворителем и образованием производного с последующей экстракцией или дистилляцией. Эта некристаллизационная стадия экстракции может быть также проведена либо периодически, либо непрерывно.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способы очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, содержащие стадии некристаллизационной очистки неочищенного раствора сукралозы с получением раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты, кристаллизации раствора неочищенной сукралозы с получением кристаллической сукралозы и первого маточного раствора, растворения кристаллической сукралозы с получением раствора сукралозы и стадии кристаллизации раствора сукралозы с получением более чистой кристаллической сукралозы и дополнительного маточного раствора и рециркуляции маточного раствора, полученного на одной или нескольких стадий кристаллизации, в один или несколько растворов сукралозы, используемых в более ранних стадиях кристаллизации. В этом варианте осуществления некристаллизационная стадия очистки может быть проведена более чем один раз. Стадия кристаллизации может быть также проведена, по меньшей мере, три раза, три раза, четыре раза, пять раз или более чем пять раз, когда некристаллизационную стадию очистки проводят либо один раз, либо более чем один раз. Все стадии в этом варианте осуществления могут быть проведены либо периодически, либо непрерывно.

Другой вариант осуществления этого изобретения содержит способы получения сукралозы из исходной смеси, содержащей 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу, другие хлорированные сахарозные побочные продукты и, необязательно, защищенные или частично защищенные хлорированные сахарозные побочные продукты, содержащие стадии некристаллизационной экстракции исходной смеси с получением композиции 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с более высокой степенью чистоты, кристаллизации композиции 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с повышенной степенью чистоты с получением 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы и маточного раствора, выполнения, по меньшей мере, трех дополнительных последовательных кристаллизаций 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с получением по существу чистой 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы и дополнительного маточного раствора и превращения по существу чистой 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы по существу в чистую сукралозу. В этом варианте осуществления изобретения стадия кристаллизации может быть проведена, по меньшей мере, три раза, три раза, четыре раза, пять раз или более чем пять раз. Кроме того, некристаллизационная стадия очистки может быть проведена более чем один раз, когда стадию кристаллизации проводят, по меньшей мере, три раза и может быть выбрана из группы, состоящей из экстракции жидкость-жидкость, хроматографии и осаждения с последующим промыванием растворителем. В этом варианте осуществления маточные растворы из одной или нескольких некристаллизационных стадий очистки или стадий кристаллизации могут быть рециркулированы на более раннюю стадию некристаллизационной очистки или стадию кристаллизации.

В варианте осуществления настоящего изобретения представляются также способы получения сукралозы из исходной смеси, содержащей 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу, другие хлорированные сахарозные побочные продукты и, необязательно, другие защищенные или частично защищенные хлорированные сахарозные побочные продукты, включающие стадии некристаллизационной экстракции исходной смеси с получением потока предшественника сукралозы с более высокой степенью чистоты, превращения 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы в потоке данного предшественника сукралозы с более высокой степенью чистоты в сукралозу и кристаллизации сукралозы с получением кристаллической сукралозы и маточного раствора, чтобы получить по существу чистую сукралозу и дополнительный маточный раствор. В этом варианте осуществления каждая некристаллизационная стадия экстракции, стадия кристаллизации и превращения может быть проведена более чем один раз. В частности, кристаллизация может быть проведена, по меньшей мере, три раза, три раза, четыре раза, пять раз или более чем пять раз. Некристаллизационная стадия экстракции может быть проведена один раз или более чем один раз, когда стадию кристаллизации проводят более чем один раз, или все стадии проводят более чем один раз. Кроме того, 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тригалактосахароза может быть кристаллизована из потока этого предшественника перед превращением 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы в сукралозу.

Настоящее изобретение включает также способы очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающие стадии некристаллизационной экстракции раствора неочищенной сукралозы с получением раствора сукралозы с повышенной степенью чистоты, кристаллизации раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты с получением кристаллической сукралозы и маточного раствора, рециркуляции, по меньшей мере, части маточного раствора к исходному сырью, используемому на первой стадии, с получением конечной композиции кристаллической сукралозы, в которой количество других хлорированных сахаров составляет меньше, чем приблизительно 0,2 мас.% композиции. Эта конечная композиция кристаллической сукралозы может быть также очищена в отношениях сукралозы к ацилированной сукралозе, органической или неорганической соли, углеводам или галогенированным производным приблизительно 500:1, приблизительно до 750:1 и приблизительно до 1000:1. Галогенированные производные сахаров могут включать ацетат дихлорсахарозы, 6,1',6'-трихлорсахарозу, 4,6,6'-трихлорсахарозу, 4,1',4',6'-тетрахлоргалактотагатозу, 6-ацетат 4,1',6'-трихлоргалактосахарозы и 4,6,1',6'-тетрахлоргалактосахарозу, 4,1'-дихлоргалактосахарозу, 3',6'-дихлорангидросахарозу, 4,6'-дихлоргалактосахарозу, 1',6'-дихлорсахарозу, 6,6'-дихлорсахарозу и 4,1',6'-трихлорсахарозу.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают водные растворы, содержащие композиции очищенной сукралозы, полученные из каждого из вариантов осуществления, указанных выше. Дополнительные варианты осуществления включают в себя композиции очищенной сукралозы, которые могут содержать дополнительные консерванты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота или дигидроксибензойная кислота и их соли, которые являются подходящими для принятия внутрь человеком. Продукты, включающие в себя напитки, комбинации подслащивающих веществ, потребительские продукты и подслащивающие продукты, могут также содержать композиции очищенной сукралозы настоящего изобретения. Способы настоящего изобретения являются пригодными для очистки соединений, других, чем сукралоза. В частности, эти процедуры могут быть подобным же образом использованы для очистки различных производных гидроксилзамещенной трихлоргалактосахарозы, которые, например, являются предшественниками сукралозы в различных путях синтеза сукралозы. Кроме того, описанные здесь способы могут быть использованы для получения относительно чистых препаратов других моно-, ди-, три- и тетрахлорсахароз, которые также обладают особыми вкусовыми свойствами и могут быть использованы для модификации свойств сладости различных пищевых продуктов. В объеме настоящего изобретения рассматриваются также композиции сукралозы, полученные любым одним способом и/или некоторой комбинацией способов настоящего изобретения, а также продукты, содержащие композиции сукралозы, полученные любым одним способом и/или некоторой комбинацией способов настоящего изобретения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам повышения вкусовых качеств потребительского продукта, содержащим стадию добавления очищенной сукралозы к потребительскому продукту. В одном варианте осуществления очищенная сукралоза может иметь чистоту 99,9%. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в потребительском продукте в количестве приблизительно от 3 частей на миллион до приблизительно 0,1%. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в потребительском продукте в количестве приблизительно от 5 частей на миллион до приблизительно 1000 частей на миллион. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в потребительском продукте в количестве приблизительно от 10 частей на миллион до приблизительно 500 частей на миллион.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам улучшения вкусовых качеств напитка, содержащим стадию добавления очищенной сукралозы к напитку. В одном варианте осуществления очищенная сукралоза может иметь чистоту 99,9%. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в напитке в количестве приблизительно от 3 частей на миллион до приблизительно 0,1%. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в напитке в количестве приблизительно от 5 частей на миллион до приблизительно 1000 частей на миллион. В другом варианте осуществления сукралоза может присутствовать в напитке в количестве приблизительно от 10 частей на миллион до приблизительно 500 частей на миллион.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам улучшения вкусовых качеств потребительского продукта, включающим стадию добавления очищенной сукралозы к потребительскому продукту, где количество указанной сукралозы в образовавшемся потребительском продукте не модифицирует сладость образовавшегося потребительского продукта.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способам улучшения вкусовых качеств напитка, содержащим стадию добавления очищенной сукралозы к потребительскому продукту, где количество указанной сукралозы в образовавшемся напитке не модифицирует сладость образовавшегося напитка.

Другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из последующего подробного описания. Подробное описание и конкретные примеры, хотя и описывают определенные варианты осуществления изобретения, предназначены только для цели иллюстрации. В соответствии с этим настоящее изобретение включает также те различные изменения и модификации в сущности и объеме изобретения, которые могут стать очевидны специалисту в данной области из этого подробного описания.

На фиг.1 представлен график, который показывает влияние различных факторов на выделение сукралозы, связанное с различными способами кристаллизации.

На фиг.2 представлен график, который показывает влияние различных факторов на выделение сукралозы, связанное с различными способами кристаллизации.

На фиг. 3а и 3b представлен график, который показывает влияние различных факторов на выделение сукралозы, связанное с различными способами кристаллизации.

На фиг.4 представлена технологическая схема способа выделения маточного раствора концентрированием с последующей перекристаллизацией.

На фиг.5 представлена технологическая схема способа, в котором маточные растворы из многих стадий кристаллизации объединяют перед концентрированием и перекристаллизацией.

На фиг.6 представлена технологическая схема способа многократного выделения маточного раствора, в котором маточный раствор подвергают последовательным операциям концентрирования и кристаллизации.

На фиг.7 представлена технологическая схема нескольких предпочтительных подходов для выделения сукралозы или частично защищенных предшественников сукралозы.

На фиг.8 представлена технологическая схема способа очистки ацилированного или по другому замещенного предшественника сукралозы кристаллизацией с рециркуляцией маточного раствора с последующим удалением защитной группы и дополнительной кристаллизацией.

На фиг.9 представлены данные анализа очищенной сукралозы настоящего изобретения.

На фиг.10а представлен график влияния примесей на выделение сукралозы кристаллизацией.

На фиг.10b представлен график, показывающий сукралозу, оставшуюся в маточной жидкости, в зависимости от уровня загрязнения.

На фиг.10с представлен график, показывающий выход сукралозы в зависимости от уровня загрязнения.

Очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается определенными способами, протоколами, растворителями и реагентами и т.д., описанными здесь, так как они могут варьировать. Должно быть понятно, что используемую здесь терминологию применяют только для цели описания определенных вариантов осуществления и она не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что используемое здесь и в прилагаемой формуле изобретения единственное число включает и множественное значение, если только контекст явно не указывает иначе. Так, например, ссылка на «растворитель» является ссылкой на один или несколько растворителей и включает их эквиваленты, известные специалисту до сих пор в данной области.

Если не оговорено особо, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такие же значения, как их обычно понимает специалист в области, к которой относится данное изобретение. Описаны предпочтительные способы, устройства и материалы, хотя любые способы и материалы, сходные с описанными здесь способами и материалами или эквивалентные им, могут быть использованы на практике или в испытании настоящего изобретения. Все ссылки, цитированные здесь, включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.

Используемый здесь термин периодический процесс описывает процедуру, в которой определенное количество материалов вводят в процесс, и продукты, полученные из определенного количества загрузки, выделяют перед добавлением другой порции загружаемого материала.

Используемый здесь термин напиток включает любой ненасыщенный углекислым газом или насыщенный углекислым газом напиток, такой как кола-кола, диетическая кола-кола, содовая, диетическая содовая, фруктовый коктейль, пиво из корнеплодов, «березовое пиво», напиток из любого источника, шипучий фруктовый сок, вода, газированная вода, тонизирующая вода, спортивный напиток и клубная содовая вода. Напиток может также включать любой неалкогольный или алкогольный напиток, такой как любое пиво, включая эль, легкое пиво «pilsner», пиво-лагер (lager) или их модификации, солодовый напиток, красное вино, белое вино, игристое вино, крепленое вино, винный прохладительный напиток, винный шпитцер, любой предварительно приготовленный коктейль, в том числе смесь маргарита, смесь «сауер» или смесь daiquiry, любой сброженный фруктовый или чайный напиток, терпкий напиток и любой ароматизированный ликер, такой как бренди, шнапс, горькие настойки или наливки. Напиток может включать любой молочный продукт, молоко или продукт из сливок или любой заменитель молока или сливок, например половина на половину, немолочные сливки, порошок сливок, ароматизированные сливки, продукт из соевого молока и молочный продукт без лактозы. Напиток может включать также любой фруктовый или овощной сок в натуральной, концентрированной или порошкообразной форме и любую комбинацию фруктовых и овощных соков или другие напитки. Напиток может включать также кофе, любой кофейный напиток, любой ароматизированный кофе, сироп, чайный настой, охлажденный чайный настой и какао, а также любую комбинацию любого из вышеуказанных напитков.

Используемый здесь термин защищенная сукралоза относится к молекулам сукралозы, у которых некоторые или все оставшиеся гидроксильные группы защищены образованием сложного эфира или другим способом.

Используемый здесь термин комбинированное подслащивающее вещество включает любую комбинацию подслащивающих веществ или комбинацию с измененным порядком добавления подслащивающих веществ, включающую сукралозу, сахарин, аспартам, натриевую соль ацесульфама, цикламат, алитам, стевиозид, глюкозу, фруктозу, левулезу, мальтозу, лактозу, любой спирт ряда сахаров, сорбит, ксилит и маннит.

Используемый здесь термин потребительский продукт включает фруктовые продукты, такие как яблочный соус, джемы, желе, мармелады, фруктовые легкие закуски, фруктовые масла и плодово-ягодные пастообразные продукты. Потребительский продукт может включать также любой продукт из молока или сливок, такой как сыр, мороженое и йогурт. Потребительский продукт включает испеченные изделия, такие как хлеб, пончики, торты, ватрушки, датские печеные изделия, булочная сдоба, пироги, bagels, печенье, лепешки, крекеры, оладьи и вафли. Потребительский продукт включает зерновые продукты, такие как холодные зерновые продукты, крупы, горячие зерновые продукты, подслащенная овсянка с орехами и изюмом, овсяная каша и trail смеси. Потребительский продукт включает приправы, такие как паста, тертый арахис, взбитые сливки, сметана, соус BBQ, чилийский перец, сироп, подливка, майонез, маслины, пряности, соус, маринады, овощные гарниры, соусы для легкой закуски, кетчуп, salsa, горчица, приправы к салату и маринованные перцы. Потребительский продукт включает пищевые продукты типа легкой закуски, такие как пудинг, конфеты в виде батончиков, карамель, шоколадные продукты, лоллипопсы, фруктовый табак для жевания, маршмеллоу, жевательная резина, жевательная резина с выдуванием пузырьков, конфеты гумми в форме медведей, теффи, начинка для пирогов, сиропы, легкая закуска в виде желе, мятные леденцовые карамели, попкорн, чипсы и «претцели». Потребительский продукт включает мясные продукты, такие как хот-доги, консервированная в банках рыба, сосиски, мясо, подвергшееся технологической обработке, мясные консервы, обезвоженное мясо и закусочное мясо. Потребительский продукт включает супы, консоме и бульон. Потребительский продукт включает продукты ухода за зубами, такие как зубная паста, нить для чистки межзубных промежутков, жидкость для полоскания полости рта, зубной клей, отбеливатель эмали, фторидные средства обработки и гели для ухода за полостью рта. Потребительский продукт включает косметические изделия, такие как губная помада, бальзам для губ, блеск для губ и вазелин. Потребительский продукт включает терапевтические изделия, такие как нетабачный нюхательный порошок, заменители табака, фармацевтические композиции, жевательные лекарственные препараты, сиропы от кашля, спреи для лечения горла, таблетки для лечения горла, капли от кашля, антибактериальные продукты, покрытия для пилюль, гелевые мелкие капсулы, растворимые волокнистые препараты, антациды, сердцевины таблеток, быстро абсорбируемые жидкие композиции, стабильные вспененные композиции, быстро дезинтегрирующие фармацевтические дозированные формы, концентраты напитков для медицинских целей, водные фармацевтические суспензии, композиции в виде жидких концентратов и стабилизированные растворы сорбиновой кислоты. Потребительский продукт включает питательные продукты, такие как заменители муки в виде брикетов, заменители муки в виде взбитых продуктов, диетические добавки, белковые смеси, белковые брикеты, брикеты с контролируемым содержанием углеводов, брикеты с низким содержанием углеводов, мучные добавки, растворы электролитов, продукты пшеничных белков, модификаторы метаболических реакций, напитки, регулирующие аппетит, и спреи echinacea. Потребительский продукт включает корма для животных, такие как корм для собак и кошек и птицы. Потребительский продукт включает пищевые продукты, такие как пищевой продукт для детей. Потребительский продукт включает табачные продукты, такие как трубочный табак, сигаретный табак и жевательный табак.

Используемый здесь термин непрерывная операция включает процедуры, в которых продукт может быть удален из процесса, в то время как может быть добавлена загрузка; удаление продукта или добавление загрузки может быть инкрементальным, периодическим или проводимым при постоянной скорости. Специалист в данной области может легко признать, что термины «периодическая операция» и «непрерывная операция» являются до некоторой степени условными и что возможны многие промежуточные операции между чистыми периодическими операциями и чистыми непрерывными процессами. Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть легко выполнены на практике этим полным диапазоном возможных операций.

Используемый здесь термин неочищенная сукралоза включает сукралозу, смешанную с другими хлорированными сахарами, а также сукралозу и другие хлорированные сахара, у которых некоторые или все гидроксильные группы, оставшиеся после хлорирования, могут быть защищены эстерификацией или другими способами, известными специалисту в данной области.

Используемый здесь термин кристаллизация включает способы, в которых раствор превращают в насыщенный или перенасыщенный в отношении растворенного компонента и достигают образования кристаллов этого компонента. Инициирование образования кристаллов может быть самопроизвольным или может требовать добавления затравочных кристаллов. Используемая здесь кристаллизация описывает также случай, в котором твердый или жидкий материал растворяют в растворителе с образованием раствора, который затем делают насыщенным или перенасыщенным, так чтобы получить кристаллы. Кроме того, в термин кристаллизация включены вспомогательные процессы промывания кристаллов одним или несколькими растворителями, сушки кристаллов и сбора таким образом полученного конечного продукта.

Используемый здесь термин экстракционная операция включает процедуры, которые могут быть проведены на маточном растворе для удаления примесей из маточного раствора. Конкретная операция может быть выбрана из любого числа операций, которые могут быть подходящими для удаления нежелательных примесей. Эти операции могут включать, но не ограничиваются перечисленным, дистилляцию, экстракцию растворителем, хроматографию и превращение в производное с последующим удалением превращенного в производные материала.

Используемый здесь термин примеси включает соединения, другие, чем сукралоза, и включает продукты любого числа способов синтеза сукралозы, которые не являются сукралозой. Примеси включают любое монохлор-, дихлор-, тетрахлор- и пентахлорпроизводное сахарозы и любого другого дисахарида, образованного из сахарозы, а также любое трихлорпроизводное, другое, чем сама сукралоза, независимо от того, присутствует ли оно в свободной форме или в виде эфиров карбоновых кислот. Примеси включают любое из галогенированных производных сахаров, указанных в таблицах от 1 до 4, такие как ацетат дихлорсахарозы, 6,1',6'-трихлорсахароза, 4,6,6'-трихлорсахароза, 4,1',4',6'-тетрахлоргалактотагатоза, 6-ацетат 4,1',6'-трихлоргалактосахарозы, 4,6,1',6'-тетрахлоргалактосахароза, 4,1'-дихлоргалактосахароза, 3',6'-дихлорангидросахароза, 4,6'-дихлоргалактосахароза, 1',6'-дихлорсахароза, 6,6'-дихлорсахароза, 4,1',6'-трихлорсахароза, 4,6,6'-трихлоргалактосахароза, 6-ацетат 4,1',5'-трихлоргалактосахарозы и 4,6,6'-трихлоргалактосахароза. Примеси включают любую органическую или неорганическую соль, углевод или ацилированную сукралозу.

Используемый здесь термин рециркуляция маточного раствора относится к практике добавления маточного раствора к другому раствору сукралозы до, или во время ее кристаллизации. Маточный раствор может быть дополнительно концентрирован или очищен перед рециркуляцией. Выделение значительной части сукралозы, оставшейся в маточном растворе, может быть существенным для достижения экономически приемлемого выхода продукта способа.

Используемый здесь термин растворитель включает в себя жидкость, которая может растворять другое вещество.

Используемый здесь термин продукт подслащивающих веществ, включает любой продукт, содержащий любую комбинацию или любую комбинацию с измененным порядком сукралозы и/или любых других подслащивающих веществ, включающих сахарин, аспартам, калиевую соль ацесульфама, цикламат, алитам, стевиозид, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарозу, левулозу, мальтозу, лактозу, любой спирт ряда сахаров, сорбит, ксилит и маннит.

Способы экстракции и образовавшиеся продукты сукралозы

Одной значительной проблемой при коммерческом получении сукралозы высокой чистоты является низкий выход, который сопровождает последовательную кристаллизацию и перекристаллизацию сукралозы. Когда сукралоза, полученная кристаллизацией, становится продуктом с более высокой степенью чистоты, то остаточный маточный раствор содержит возросшую часть сукралозы и уменьшенную часть примесей в виде хлорированных углеводов. Поэтому желательно выделить значительную часть сукралозы, присутствующей в различных маточных растворах, без снижения чистоты конечного продукта. В одном аспекте настоящее изобретение относится к нахождению средства преодоления традиционных проблем, связанных с экстракцией и/или очисткой сукралозы сочетанием начальной некристаллизационной экстракции с другими процессами, такими как кристаллизационная экстракция и рециркуляция маточного раствора. Эти стадии или процессы могут быть комбинированы в любом порядке и повторены любое число раз. Кристаллизационную экстракцию, предпочтительно, проводят, по меньшей мере, три раза.

Один аспект настоящего изобретения включает способы эффективного выделения сукралозы, присутствующей в маточных растворах при ограничении повторного включения примесей из маточных растворов в конечный очищенный сукралозный продукт. В способах настоящего изобретения обычная смесь хлорированных сахаров может содержать смесь соединений, как, например, описано в патенте США № 5977349, который специально включен здесь в качестве ссылки. Типы соединений, присутствующих в этой хлорированной смеси, могут варьировать в соответствии с используемым синтетическим путем и конкретными условиями синтеза. В таблице 1 ниже показаны уровни сукралозы и нескольких примесей в репрезентативном материале, полученном синтетической процедурой, которая может предшествовать процедуре очистки, описанной в данном описании. Такие процедуры являются легко доступными и известны специалистам в данной области. Действительно, можно, в частности, использовать экстрактивные способы, описываемые в предварительной заявке на патент США, озаглавленной «Экстрактивные способы для очистки сукралозы» и зарегистрированной на дату, одинаковую с данной заявкой. Это изобретение является широко применимым и не ограничивается конкретным профилем примесей, которые являются результатом синтетического пути. Сукралоза обычно составляет, по меньшей мере, 40 мас.% всех производных сукралозы в неочищенной композиции сукралозы. Хлорированная смесь может быть твердым материалом или она может быть раствором в воде или другом приемлемом растворителе. Если хлорированная смесь является твердой, ее, предпочтительно, превращают в раствор перед ее очисткой в описанном здесь способе.

Таблица 1 Репрезентативная неочищенная композиция сукралозы
Компонент	Содержание (мас.% раствора)
Сукралоза	3,252
4,1'-дихлоргалактосахароза	0,138
3',6'-ангидрогалактосахароза	0,165
4,6'-дихлоргалактосахароза	1,115
1',6'-дихлорсахароза	0,394
6,6'-дихлорсахароза	0,075
4,1',6'-трихлорсахароза	0,079
6,1',6'-трихлоргалактосахароза	0,302
4,6,6'-трихлорсахароза	0,273
4,1',4',6'-тетрахлоргалактотагатоза	0,110
6-ацетат 4,1',6'-трихлоргалактосахарозы	0,030
4,6,1',6'-тетрахлоргалактосахароза	0,410

Одним аспектом настоящего изобретения является удаление примесей, которые мешают кристаллизации, посредством очистки сукралозы некристаллизационной стадией экстракции, кристаллизационной экстракцией и рециркуляцией маточного раствора, и наоборот. Таким образом, как описано подробно ниже, использование многократных кристаллизаций, сопровождаемых стадиями рециркуляции маточных растворов, может дать композицию сукралозы, которая является более чистой, чем любая ранее указанная, при сохранении высокого общего выхода, важного для коммерческого способа.

Отдельные стадии способа, описанного в данном изобретении, обычно проводят в виде периодических операций или непрерывных операций, они могут включать одну или несколько стадий экстракции и/или кристаллизации. Сочетанием экстракции и кристаллизации нежелательные хлорированные углеводы или нежелательные защищенные или частично защищенные хлорированные углеводы могут быть удалены для повышения чистоты сукралозы. Сочетание экстракции с кристаллизацией может также привести к выделению сукралозы с высоким выходом.

Некристаллизационная очистка

В одном варианте осуществления настоящее изобретение может содержать начальную некристаллизационную очистку неочищенного раствора сукралозы для снижения уровня примесей в растворе. В этом аспекте настоящего изобретения может быть использована, например, экстракция растворителем. Можно также использовать другие варианты, включающие хроматографию, осаждение антирастворителем или без него с последующим промыванием или образование производных с последующей экстракцией или дистилляцией, например, варианты, описанные в патентах США №№ 4980463; 5034551; 5498709; 5498709; 5498709; 5530106 и в предварительной заявке на патент США, озаглавленной «Экстрактивные способы для очистки сукралозы», которая специально включена здесь в качестве ссылки.

В подходе с использованием экстракции растворителем может быть использован широкий ряд растворителей для экстракции, включающий, но не ограничивающийся перечисленным, н-пентан, н-гексан, фреон® TF, н-гептан, диэтиловый эфир, 1,1,1-трихлорэтан, н-додекан, уайт-спирит, живицу, циклогексан, амилацетат, тетрахлорид углерода, ксилол, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, бензол, хлороформ, трихлорэтилен, ацетат целлозольва®, метилэтилкетон, ацетон, диацетоновый спирт, этилендихлорид, метиленхлорид, бутилцеллозольв®, пиридин, целлозольв®, морфолин, диметилформамид, н-пропиловый спирт, этиловый спирт, диметилсульфоксид, н-бутиловый спирт, метиловый спирт, пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин и воду. Эти растворители, предпочтительно, обеспечивают возможность образования двух разделяемых фаз, которые могут, предпочтительно, проявлять разную растворимость для сукралозы и других нежелательных хлорированных углеводов. В определенном варианте осуществления для экстракции может быть использована система этилацетата и воды. Это сочетание растворителей может обеспечить хорошую экстракцию в дополнение к низкой стоимости и благоприятным профилям безопасности используемых растворителей. В этом подходе может быть использован широкий диапазон оборудования для экстракции, простирающийся от смесителей-отстойников периодического действия до многостадийных противоточных экстракторов непрерывного действия. В предпочтительном варианте осуществления отношение этилацетата к воде может быть приблизительно 3:1.

На фиг.1 показано влияние различных факторов на выделение в каждой кристаллизации и на общее выделение, особенно общее влияние удаления примесей перед кристаллизацией. Чтобы достичь высокого выхода и низкого содержания примесей, примеси могут быть удалены перед кристаллизацией.

На фиг.1 показано, что 100 фунтов сукралозы подают к системе (кол. С, строчка 11) вместе с 100 фунтами примесей (кол. С, строчка 31). Перед первой кристаллизацией примеси не удаляют.

После первой кристаллизации получают 45 фунтов кристаллов (кол. С, строчка 14) и 83 фунта маточного раствора (кол. 3, строчка 15). Маточный раствор удаляют из системы.

Затем кристаллы от первой кристаллизации перекристаллизовывают. Общее исходное сырье для перекристаллизатора составляет 45 фунтов (кол. С, строчка 17), это сырье получали первой кристаллизацией. Перекристаллизация дает 17 фунтов кристаллов сукралозы (кол. С, строчка 18) и 28 фунтов маточного раствора (кол. С, строчка 19). Маточный раствор рециркулируют, общее исходное сырье для системы при равновесии стационарного состояния составляет 128 фунтов (кол. С, строчка 13). Этот взятый в целом способ дает 17 фунтов сукралозы или 17% от загрузки сырья в систему (кол. С, строчка 28).

Этот же способ анализировали также по удалению примесей на фиг.1. Как указано ранее, в системе вначале присутствует 100 фунтов примесей (кол. С, строчка 31). Примеси не удаляют перед кристаллизацией. После первой кристаллизации имеется 11 фунтов примесей, оставшихся в кристаллах (кол. С, строчка 35), и 99 фунтов маточного раствора (кол. С, строчка 35). Маточный раствор удаляют из системы.

Затем кристаллы и примеси от первой кристаллизации перекристаллизовывают. Общая загрузка сырья в систему составляет 11 фунтов кристаллов и примесей (кол. С. строчка 37), это сырье получали первой кристаллизацией. Перекристаллизация дает 1 фунт примесей в кристаллах (кол. С, строчка 38) и 10 фунтов маточного раствора (кол. С, строчка 39). Маточный раствор рециркулируют, общая загрузка сырья составляет 110 фунтов (кол. С, строчка 33). Общее удаление примесей составляет 98,90% (кол. С, строчка 48). Таким образом, хотя большинство примесей удаляют из первоначального сырья, выход сукралозы является очень низким.

В противоположность этому, если примеси удаляют перед первой кристаллизацией, выход сукралозы может быть повышен. Как показано снова на фиг.1, кол. D, половина примесей может быть удалена из системы одним или несколькими способами экстракции, описанными выше. В этом примере в систему загружают 100 фунтов сукралозы (кол. D, строчка 11) и 50 фунтов примесей (кол. D, строчка 31).

После первой кристаллизации получают 57 фунтов кристаллов (кол. D, строчка 14) и 74 фунта маточного раствора (кол. D, строчка 15). Маточный раствор удаляют из системы.

Затем кристаллы из первой кристаллизации перекристаллизовывают. Общая загрузка сырья в перекристаллизатор составляет 57 фунтов (кол. D, строчка 17), это сырье получали первой кристаллизацией. Перекристаллизация дает 26 фунтов кристаллов сукралозы (кол. D, строчка 18) и 31 фунт маточного раствора (кол. D, строчка 19). Маточный раствор рециркулируют, общая загрузка сырья составляет 131 фунт (кол. D, строчка 13). Этот взятый в целом способ дает 26 фунтов сукралозы или 26% от сырья, поданного в систему (кол. С, строчка 28), причем сукралозу получают с более высоким выходом, чем выход, когда примеси не удаляют перед кристаллизацией, и повышение выхода составляет 155% относительно способа без удаления примесей (кол. D, строчка 29).

Этот же способ анализировали по удалению примесей на фиг.1. Как указано ранее, в системе вначале присутствует 100 фунтов примесей. Половина примесей может быть удалена перед кристаллизацией, после чего остается 50 фунтов примесей (кол. D, строчка 31). После первой кристаллизации имеется 5 фунтов примесей, оставшихся в кристаллах (кол. D, строчка 34) и 49 фунтов маточного раствора (кол. D, строчка 35). Маточный раствор удаляют из системы.

Затем кристаллы и примеси из первой кристаллизации перекристаллизовывают. Общая загрузка сырья в систему составляет 5 фунтов кристаллов и примесей (кол. D, строчка 37), это сырье получали первой кристаллизацией. Перекристаллизация дает 1 фунт примесей в кристаллах (кол. D, строчка 38) и 5 фунтов маточного раствора (кол. D, строчка 39). Маточный раствор рециркулируют, общая загрузка сырья составляет 55 фунтов (кол. D, строчка 33). Общее удаление примесей составляет 98,90% (кол. D, строчка 48). Таким образом, хотя процент удаленных примесей является таким же, как процент, когда примеси не удаляют перед кристаллизацией, выход сукралозы является значительно более высоким. Это влияние является более значительным с дополнительными стадиями кристаллизации, как показано на фиг.1, колонки Е, F и G.

В колонке Е примеси не удаляют перед кристаллизацией, исходное сырье сначала кристаллизуют и образовавшийся маточный раствор очищают, как описано выше. За первой кристаллизацией следуют три последовательные перекристаллизации, где образовавшийся маточный раствор рециркулируют. Этот способ дает 9% выделение сукралозы (кол. Е, строчка 28) и приводит к общему удалению примесей 99,99% (кол. Е, строчка 48). Способ, использованный в колонке F, является таким же, как в колонке Е, за исключением того, что половину примесей удаляют перед кристаллизацией. Этот способ дает 17% выделение сукралозы (кол. F, строчка 28) и общее удаление примесей 99,99% (кол. F, строчка 48), что является улучшением на 186% относительно способа без удаления примесей (кол. F, строчка 29).

Кроме того, если 75% примесей удаляют перед любой стадией кристаллизации, выделение сукралозы даже выше (кол. G). Удаление 75% примесей посредством экстракции перед кристаллизацией дает выделение 25% сукралозы (кол. G, строчка 28) и общее удаление примесей 99,99% (кол. G, строчка 48). Этот анализ показывает, что улучшение в общем выделении сукралозы может быть осуществлено удалением примесей перед кристаллизацией.

Очистка кристаллизацией

Очистка сукралозы кристаллизацией может быть осуществлена способом с повторяющимися стадиями, включающим получение насыщенного или перенасыщенного раствора сукралозы, выдерживание раствора в условиях, которые дают возможность для кристаллизации (которая может включать добавление затравочных кристаллов), сбор таким образом полученных кристаллов, затем снова растворение этих кристаллов с последующим концентрированием, чтобы сделать раствор насыщенным или перенасыщенным, и обеспечение возможности для образования кристаллов. В одном варианте осуществления каждая стадия кристаллизации может повысить чистоту сукралозы приблизительно от 2 раз до приблизительно в 5 раз относительно чистоты исходного материала в этой стадии.

На фиг.2 показано, что увеличение числа кристаллизаций не сводит на нет или не ослабляет влияние некристаллизационной экстракции (т.е. удаление примесей). Например, в способе, используемом для получения данных на фиг.2, исходное сырье для системы кристаллизовали один раз, перекристаллизовывали более чем три раза, с последующей перекристаллизацией маточного раствора всего из пяти кристаллизаций. Фактически три, четыре, пять или больше, чем пять, последовательных или непоследовательных кристаллизаций рассматриваются в пределах объема способов настоящего изобретения. Основным используемым способом был такой же способ, как использован на фиг.1, за исключением того, что проводили кристаллизацию маточного раствора. Однако, влияние начальной некристаллизационной экстракции все же является значительным. В частности, общее выделение сукралозы составляет 27% для всех пяти кристаллизаций, когда примеси не удаляют посредством некристаллизационной экстракции (кол. D, строчка 32). Когда 50% примесей удаляют с использованием некристаллизационной экстракции перед кристаллизацией, общее выделение сукралозы повышается до 39% (кол. Е, строчка 32). Кроме того, если 75% примесей экстрагируют перед кристаллизацией, общее выделение сукралозы составляет 48% (кол. F, строчка 32).

Фиг. 3а и 3b показывают такую же тенденцию. Что касается фиг.3а, число кристаллизацией увеличивали. Как и на фиг.2, исходное сырье для системы кристаллизовали один раз; однако сырье затем перекристаллизовывали более чем пять раз, и маточный раствор от всех семи кристаллизаций также перекристаллизовывали. Как и ранее, может быть все же показано влияние некристаллизационной экстракции. Тем не менее, влияние начальной некристаллизационной экстракции все же является значительным. В частности, общее выделение сукралозы составляет 18% для всех семи кристаллизаций, когда примеси не удаляют посредством некристаллизационной экстракции (кол. J, строчка 47). Когда 50% примесей удаляют с использованием некристаллизационной экстракции перед кристаллизацией, общее выделение сукралозы увеличивается до 32% (кол. К, строчка 47), которое является улучшением на 180% по сравнению со способом без удаления примесей (кол. К, строчка 48).

Повышение выхода рециркуляцией маточных растворов

Эффективность стадии некристаллизационной экстракции в повышении общего выхода может быть повышена рециркуляцией маточных растворов из одной или нескольких последующих стадий кристаллизации к исходному сырьевому раствору для стадии экстракции. Эти маточные растворы могут концентрировать примеси, оставшиеся после кристаллизации, и рециркуляция этих растворов на фазу экстракции может обеспечить возможность эффективного удаления этих примесей без ухудшения общего выделения.

Специалист в данной области легко может понять, что общий выход сукралозы и чистота полученной сукралозы могут быть изменены тщательной разработкой последовательности подачи потоков для рециркуляции маточных растворов. Например, маточный раствор с относительно высоким уровнем примесей может быть наиболее эффективно обработан возвращением маточного раствора к потоку исходного сырья первоначальной некристаллизационной экстракции. Кроме того, маточный раствор с высоким уровнем примесей может также быть подвергнут непосредственно некристаллизационной очистке без комбинирования с другим потоком сырья. В альтернативном случае маточный раствор с низким уровнем примесей может быть рециркулирован на стадию кристаллизации подачей против течения потока, где относительно низкий уровень примесей не может снизить либо скорость кристаллизации, либо чистоту полученных кристаллов (фактически, если уровень примесей маточного раствора ниже, чем уровень примесей исходного сырьевого раствора, к которому его добавляют, то скорость кристаллизации и чистота полученных кристаллов могут быть повышены).

В одном аспекте настоящего изобретения выделение сукралозы может быть повышено концентрированием и перекристаллизацией маточного раствора, который остается после стадии кристаллизации, когда кристаллы были удалены. Это может быть сделано на каждой стадии кристаллизации или перекристаллизации. Маточный раствор из первой стадии остается проблематичным, но он может быть обработан концентрированием и, если примеси позволяют, перекристаллизацией. Сукралоза, оставшаяся в маточном растворе после завершения кристаллизации, может быть наиболее эффективно выделена рециркуляцией маточного раствора к первоначальной стадии некристаллизационной экстракции.

Что касается фиг.4, на ней показан один вариант осуществления типичной схемы выделения маточного раствора. Сначала неочищенный раствор сукралозы 100 может быть направлен к первому кристаллизатору 150. После кристаллизации кристаллы 200 и оставшийся маточный раствор 300 могут быть разделены. Отделенный маточный раствор 300 может быть концентрирован концентратором маточного раствора 350 и образовавшийся поток 400 может быть направлен ко второму кристаллизатору 450. Кристаллы 500 из второго кристаллизатора 450 могут быть затем смешаны с кристаллами из первого кристаллизатора 150 для получения общего продукта 600. Поток 700, маточный раствор из второго кристаллизатора 450, может представлять собой результирующие примеси, удаленные из системы. Поскольку кристаллы 500 могут быть получены из маточного раствора с более высоким уровнем примесей, чем в первом кристаллизаторе, они могут быть менее чистыми, чем кристаллы 200.

На фиг.5 показан другой вариант осуществления, в котором используют объединенный поток всех маточных растворов различных стадий. Неочищенная сукралоза 800 может быть подана к первому кристаллизатору 850. После кристаллизации кристаллы 900 и оставшийся маточный раствор 1000 могут быть разделены. Кристаллы 900 могут затем быть поданы к первому перекристаллизатору 950. После перекристаллизации кристаллы 1200 и оставшийся маточный раствор 1100 могут быть разделены. Маточные растворы 1000 и 1100 могут быть концентрированы концентратором для маточных растворов 1150 и образовавшийся поток 1300 может быть подан во второй кристаллизатор 1350. Кристаллы 1400 из второго кристаллизатора 1350 могут быть смешаны с кристаллами 1200 из первого кристаллизатора 950 с образованием общего продукта 1600. Поток 1500, маточный раствор из второго кристаллизатора 1350, может представлять собой результирующие примеси, удаленные из системы. Поскольку кристаллы 1400 могут быть получены из маточного раствора с более высоким уровнем примесей, чем в первом кристаллизаторе, они могут быть менее чистыми, чем поток 1300. Подобным же образом, кристаллы 1200 могут быть чище, чем поток 900, когда их получают из более чистого исходного материала.

На фиг.6 показан пример, где может быть выделен собранный из нескольких стадий маточный раствор, т.е. концентрированием и перекристаллизацией нескольких маточных растворов из предыдущих стадий концентрирования и перекристаллизации маточных растворов. На этом рисунке неочищенная сукралоза 1800 может быть подана к первому кристаллизатору 1850. После кристаллизации кристаллы 1900 и оставшийся маточный раствор 2000 могут быть разделены. Маточный раствор 2000 может быть сконцентрирован в концентраторе маточного раствора 2050 и образовавшийся поток 2100 может быть подан ко второму кристаллизатору 2150. После кристаллизации маточный раствор 2300 из второго кристаллизатора 2150 может быть сконцентрирован концентратором 2350 маточного раствора с образованием потока 2400, который может быть подан к третьему кристаллизатору 2450. Кристаллы 2200 из второго кристаллизатора 2150 и кристаллы 2500 из третьего кристаллизатора 2450 могут быть смешаны с кристаллами 1900 из первого кристаллизатора 1850 с образованием общего продукта 2600. Поток 2700, маточный раствор из кристаллизатора 2450, может представлять собой результирующие примеси, удаленные из системы.

На фиг.7 показан специфический вариант осуществления для объединения экстракции растворителем, кристаллизационной экстракции и рециркуляции маточных растворов. В этом подходе неочищенная сукралоза 2900 может быть подана к жидкостно-жидкостному экстрактору 2950. Такие экстракторы и экстракционные процессы известны специалисту в данной области и описаны подробно выше. Обычно сукралоза составляет менее чем или приблизительно 50% хлорированных углеводов в неочищенном потоке сукралозы. В этом способе результирующий поток 3100 может не достичь требуемой чистоты сукралозы конечного продукта, но можно обеспечить высокий уровень выделения сукралозы, так чтобы поддерживать общую эффективность способа, а также обеспечить значительное снижение в уровне примесей: особенно, нежелательных хлорированных углеводов. Этот подход может обеспечить значительные улучшения в потенциальном выходе продукта результирующей очистки. Нежелательные углеводы могут быть удалены в поток 3000. Другие неуглеводные примеси, остающиеся после предыдущих синтетических стадий, могут быть также, предпочтительно, удалены.

Кристаллы 3200, 3300, 3400 и 3500 являются кристаллами из первого кристаллизатора 3150, первого перекристаллизатора 3250, второго перекристаллизатора 3350 и третьего перекристаллизатора 3450, соответственно. Потоки 3600, 3700 и 3800 представляют собой маточные растворы из третьего перекристаллизатора 3450, второго перекристаллизатора 3350 и первого перекристаллизатора 3250, соответственно, и могут быть рециркулированы в потоки, которые должны быть кристаллизованы для повышения уровня выделения продукта. Поток 3900 представляет собой результирующие примеси из системы кристаллизации. Здесь может быть также необязательный экстрактор 3920, который экстрагирует примеси из продукта очистки 3900. Если используют второй экстрактор 3920, примеси 3940 могут быть экстрагированы и удалены. Образовавшийся более чистый поток может быть рециркулирован в потоке 3950 в первый кристаллизатор 3150 или может быть экстрагирован снова экстрактором 2950 в потоке 3960.

Если используют необязательную экстракцию примесей маточного раствора первой кристаллизации, показанную на фиг.7, выделение сукралозы может улучшиться по сравнению с перекристаллизацией без рециркуляции маточных растворов; однако, влияние удаления примесей может оставаться таким же. Кроме того, на фиг. 1, 2 и 3 показано повышенное значение предварительного кристаллизационного удаления примесей, когда желательны более высокие уровни очистки. Следует отметить, что выделение сукралозы может быть повышено больше, чем на 100%, если примеси удаляют перед кристаллизацией.

Что касается снова фиг.7, поток данного способа 3940 может быть удаляемым потоком необязательной экстракции и поток 3950 может быть потоком рециркулированного, очищенного первого маточного раствора. Этот эффект может быть повышен рециркуляцией маточных растворов из необязательной стадии экстракции, направленных против течения потока стадии предварительной кристаллизационной экстракции (поток 3960 процесса на фиг.7). Рециркуляция маточных растворов таким способом может обеспечить возможность эффективного удаления примесей из потоков, которые концентрировали примеси, без снижения выделения.

Такой же прием может быть использован для очистки предшественников сукралозы и для смешанных способов, когда некоторая очистка имеет место на предшествующей стадии и некоторая очистка имеет место после конечной реакции получения сукралозы. На фиг.8 показан еще один вариант осуществления. В этом примере три кристаллизации могут быть использованы перед превращением предшественника сукралозы в сукралозу и одна перекристаллизация может быть проведена после превращения. Однако, общее число кристаллизаций и число кристаллизаций, проведенных перед и после деацилирования, не является критическим.

На фиг.8 неочищенный предшественник сукралозы 4000, такой как ацилированная сукралоза, например, может быть подан в жидкостно-жидкостной экстрактор 4050. В определенном варианте осуществления система этилацетат/вода может быть использована для экстракции. Типичный неочищенный предшественник сукралозы может составлять меньше, чем 50% хлорированных углеводов в потоке неочищенного предшественника сукралозы. Нежелательные углеводы удаляют в поток 4100. Экстрагированный раствор 4200 затем кристаллизуют в кристаллизаторе 4250. Как и в предварительном обсуждении, необходимо, чтобы образовавшиеся кристаллы 4300 достигли конечной требуемой чистоты предшественника, эквивалентной сукралозе. Аналогично этому, может быть предпочтительным значительное снижение в уровне других хлорированных предшественников сукралозы с минимальной потерей нужного предшественника сукралозы.

После стадии экстракции может быть использована схема многократной перекристаллизации или любая эквивалентная схема с рециркулированными маточными растворами для дополнительной очистки предшественника сукралозы. Потоки 4300, 4400 и 4500 являются кристаллами из каждой последующей кристаллизации и потоки 5000 и 5100 представляют собой маточные растворы из этих стадий, которые рециркулируют обратно для повышения уровня выделения. Поток 5200 может представлять собой результирующие примеси из системы кристаллизации. Кристаллы из стадии последней перекристаллизации предшественника сукралозы 4500 могут быть поданы в реактор деацилирования 4550 для превращения частично очищенного предшественника сукралозы в сукралозу. Образовавшийся поток 4600 может быть затем подвергнут кристаллизации для получения кристаллов сукралозы высокой чистоты 4700. В этом примере маточный раствор 4800 из этой стадии может быть снова ацилирован в реакторе для повторного ацилирования 4850, например, способами патента США 5298611 для получения потока 4900, который может быть рециркулирован обратно в процесс для перекристаллизации.

Очистка сукралозы может быть также представлена как отношение очищенной сукралозы к другим примесям или другим хлорированных производных сахарозы. На фиг.9 представлен примерный анализ очищенной сукралозы настоящего изобретения. На фиг.9 представлен номер партии, корректированная величина анализа и различные примеси, которые могут быть классифицированы как хлорированные примеси и другие примеси. Остаток при воспламенении может быть определен как неиспаренное неорганическое вещество анализа. Все примеси приводятся в процентах. В таблице имеется две колонки отношений. Отношение сукралозы ко всем примесям вычисляли сложением отдельных величин, связанных с каждой примесью для каждой партии, делением на 100 и проведением обратного преобразования результата. Например, для вычисления отношения сукралозы ко всем примесям для партии SCN 412, следующие величины были сложены вместе: вода (0,06), остаток при воспламенении (0,01), 4,6'-дихлоргалактосахароза (0,01), 4,1'-дихлоргалактосахароза (0,01), 1',6'-дихлорсахароза (0,01), 3',6'-ангидро-4,1-дихлоргалактосахароза (0,01), 1',6'-дихлорсахароза (0,01), 3',6'-ангидро-4,1-дихлоргалактосахароза (0,01), 6-ацетат 4,1',6'-трихлоргалактосахарозы (0,01), 6,1',6'-трихлорсахароза (0,01) и неизвестные хлорированные углеводы (0,01), разделены на 100 и затем подвергнуты обратному преобразованию. Таким же образом, отношение сукралозы к хлорированным примесям может быть вычислено сложением вместе величин для хлорированных примесей, делением на 100 и проведением обратного преобразования результата. Как показано ниже, отношение примесей к сукралозе составляет от приблизительно 500:1 (все примеси) до приблизительно 1400:1 (хлорированные примеси), особенно от 556:1 до 1428:1. Заслуживает внимания, что многие из примесей, перечисленных в таблице, содержатся в количестве меньше, чем 0,01. В соответствии с этим, при определении отношений эти величины округляли до 0,01. Следовательно, действительные отношения сукралозы к примесям могут быть значительно больше, в зависимости от разрешающей способности анализа.

Другие способы, известные в данной области, могут быть также использованы для характеризации очищенных композиций сукралозы настоящего изобретения, такие как, например, ИК-спектры или спектры ядерного магнитного резонанса («ЯМР»). ИК-спектры могут быть использованы для определения примесей установлением отношения измеренных инфракрасных спектров образцов к их фазовому составу, так чтобы установить отношение различий между спектрами образцов к различиям в фазовом составе образцов и получением инфракрасного спектра образца неизвестного фазового состава и сравнением этого спектра с моделью калибровки, чтобы определить фазу.

ЯМР связан с применением сильного статического магнитного поля, используемого для выравнивания атомов, ядра которых имеют нечетное число протонов и/или нейтронов. Второе магнитное поле, применяемое в качестве импульса, перпендикулярного к статическому магнитному полю, затем используют для нагнетания энергии в эти ядра, заставляя их прецессировать относительно статистического поля. После возбуждения ядра постепенно возвращаются к выравниванию со статическим полем и отдают энергию в форме слабых, но обнаруживаемых сигналов затухания свободной индукции (FID). Эти FID-сигналы используются компьютером для получения спектров, которые характеризуют молекулярные компоненты образца.

Широкий диапазон растворителей для экстракции, которые имеют различные способности к растворению сукралозы и других нежелательных соединений, в том числе хлорированных углеводов, можно использовать в жидкостно-жидкостном экстракторе, таком как экстракторы, описанные в ранее указанной предварительной заявке на патент США. Таким же образом в схеме может быть использована разнообразная аппаратура для экстракции, варьируемая от смесителей-отстойников периодического действия до непрерывных многостадийных экстракторов противоточного типа, которая также описана в указанной выше в качестве ссылки предварительной заявке. И, наконец, специалисту в данной области должно быть очевидно, что для выполнения экстракции могут быть использованы несколько физических устройств.

Кроме того, препараты сукралозы, полученные способами настоящего изобретения, могут быть введены в различные продукты. Такие продукты включают, но не ограничиваются перечисленным, напитки, комбинацию подслащивающих веществ, потребительские продукты, продукты подслащивающих веществ, сердцевины таблеток (патент США № 6277409), фармацевтические композиции (патенты США №№ 6258381; 5817340; 5593696), быстро абсорбированные жидкие композиции (патент США № 6211246), стабильные вспененные композиции (патент США № 6090401), нить для чистки межзубных промежутков (патент США № 6080481), быстро дезинтегрирующиеся фармацевтические дозированные формы (патент США № 5876759), концентраты напитков для медицинских целей (патент США № 5674522), водные фармацевтические суспензии (патенты США №№ 5658919; 5621005; 5409907; 5374659; 5272137), плодово-ягодные пастообразные продукты (патенты США №№ 5397588; 5270071), жидкие концентрированные композиции (патент США № 5384311) и стабилизированные растворы сорбиновой кислоты (патент США № 5354902).

Сукралоза может быть использована также для улучшения вкусовых качеств потребительского продукта или напитка. Сукралоза может быть добавлена к любому напитку или потребительскому продукту, такому как, например, мороженое, безалкогольные напитки или кофе, для улучшения вкусовых качеств. Сукралозу применяют для потребительского продукта или напитка, например, разбрызгиванием или подсыпкой на или в потребительский продукт или напиток. Более определенно, потребительский продукт и сукралозу можно комбинировать и/или смешать.

Сукралоза может быть введена в напиток или потребительский продукт до уровня, достаточного для улучшения вкуса или вкусовых характеристик напитка или потребительского продукта. Далее, сукралоза может быть введена в напиток или потребительский продукт до уровня, который значительно не влияет на характеристики сладости напитка или потребительского продукта. В частности, сукралоза может присутствовать в напитке или потребительском продукте в количестве приблизительно от 3 частей на миллион до приблизительно 0,1% в одном варианте осуществления, в количестве приблизительно от 5 частей на миллион до приблизительно 1000 частей на миллион в другом варианте осуществления или в количестве приблизительно от 10 частей на миллион до приблизительно 500 частей на миллион еще в одном варианте осуществления.

ПРИМЕРЫ

Считается, что специалист в данной области, применяя предыдущее описание без дальнейшего усовершенствования, может использовать настоящее изобретение в наибольшей степени. Нижеследующие примеры являются только иллюстративными и не ограничивают оставшуюся часть описания никоим образом.

Пример 1

Экстракцию сочетали с кристаллизацией и хроматографией для получения сукралозы высокой чистоты. Промежуточные потоки с более низкой чистотой возвращали на более ранние стадии процесса для повышения эффективности в отношении выхода и чистоты. Первоначальная стадия экстракции давала выгружаемую водную фазу и фазу растворителя, пропускаемую далее для кристаллизации. Некристаллическую часть первой кристаллизации сначала переносили к водной среде и снова очищали посредством хроматографии и возвращали к исходному сырью для системы экстракции, тем самым удаляя нежелательные материалы. Подобным же образом при первоначальной водной кристаллизации некристаллизованную часть возвращали к той же самой системе экстракции. При последующих кристаллизациях их некристаллизованные маточные растворы возвращали к предшествующему кристаллизатору. Эта общая схема показана на фиг.7.

Экстракция

Потоки исходного сырья из предыдущих стадий способа (например, синтетического способа), хроматографическую очистку с имитированным движущимся слоем (SMB) и второй (первый водный) кристаллизатор сочетали для получения одного сырьевого потока. Его концентрировали до 2-6% растворенных углеводов и направляли к жидкостно-жидкостной экстракционной колонне (экстракционная колонна Karr с возвратно-поступательным движением, Koch, Inc., Kansas City, MO), в которой растворитель (этилацетат) двигался непрерывно снизу и водный углеводный поток направлялся сверху при скорости, составляющей одну треть (по массе) скорости растворителя. Сырье нагревали до 50°С для подавления образования эмульсии. В колонке применяли перемешивание при скорости, которая обеспечивает адекватное смешивание. Поток этилацетата из колонки, содержащий сукралозу, возвращали. Водный поток, содержащий органические и неорганические примеси, выгружали.

Кристаллизация

Первый кристаллизатор - кристаллизация из этилацетата

Поток этилацетата был насыщен водой. Его обезвоживали направлением на верх дистилляционной колонки Вигре наверху первого кристаллизатора. Кристаллизатор выдерживали в условиях вакуума, он содержал углевод, растворенный в этилацетате. Воду в основном удаляли в этой стадии (конечные уровни 0,1-2%). Удаление воды снижало растворимость углевода, обеспечивая стимул для кристаллизации, когда растворитель перегоняли в вакууме. Температуру кристаллизатора поддерживали циркуляцией суспензии кристаллов через теплообменник центробежным или диафрагменным насосом обратно в кристаллизатор, тем самым дополнительно обеспечивая смешивание. Температуру суспензии кристаллов регулировали минимально до 39°С регулированием вакуума. Скорость дистилляции поддерживали регулированием температуры среды, нагревающей теплообменник. Температуру среды нагревания варьировали между 42° и 65°С. Верхняя половина кристаллизатора имела диаметр в два раза больше диаметра нижней половины, причем две части соединялись конической секцией, способствующей эффективной циркуляции. Скорость подачи исходного сырья была такой, чтобы поддерживать среднее время пребывания между 2 и 14 часами. Более продолжительное время пребывания имеет тенденцию повышать выход, но с соответствующим снижением производительности сосуда. Суспензии удаляли временным отклонением выходного отверстия циркуляционного насоса к корзиночной центрифуге с открытым верхом для сбора кристаллов. Осадок на центрифуге необязательно промывали охлажденным этилацетатом, содержащим меньше, чем 0,1% воды.

Маточный раствор превращали дистилляцией в роторном испарителе в водную смесь без органического растворителя с концентрацией углевода 22% (измерение brix), которую фильтровали и очищали хроматографией на последовательно соединенных двух системах SMB для удаления неэкстрагируемых примесей, как показано в патенте США № 5977349. Продукт первой системы SMB снова концентрировали при помощи роторного испарителя до содержания твердых веществ 18% и очищали на второй SMB. Продукт после хроматографической очистки снова концентрировали до 30% при помощи роторного испарителя и возвращали к ранее указанному исходному сырью для экстракции.

Вторая кристаллизация - водная

Осадок из первого кристаллизатора растворяли до концентрации 30% в воде при 45-50°С или, необязательно, маточном растворе из третьего кристаллизатора. Этот сосуд для растворения представлял собой круглодонную колбу с перемешиванием и рубашкой. Раствор направляли во второй кристаллизатор, имеющий форму, похожую на форму первого, но без колонки обезвоживания. Объем сосуда для растворения был 9 литров вместо 13 литров и самый больший диаметр верхней секции был только на 50% больше, чем меньший диаметр нижней секции. Температуру суспензии опять поддерживали на уровне 39°С. Небольшой диафрагменный или центробежный насос использовали для поддержания непрерывной циркуляции через трубчатый теплообменник, температуру которого регулировали для регулирования скорости дистилляции. Температуру нагревающей среды поддерживали ниже 65°С, обычно при или ниже 56°С. Среднее время пребывания варьировало между приблизительно 3 и приблизительно 12 часами. Центрифугирование снова проводили отведением потока рециркуляции на корзиночную центрифугу с промежутками. Осадки центрифуги либо не промывали, либо необязательно промывали холодной водой. Маточный раствор объединяли регулируемым образом со свежим исходным сырьем и хроматографически очищенным материалом для ранее указанного экстрактора.

Третья и четвертая кристаллизации - водные

Осадок из второго кристаллизатора растворяли до концентрации 30% при 45-50°С в воде или маточном растворе из четвертого кристаллизатора. Этот сосуд для растворения представлял собой круглодонную колбу с перемешиванием и рубашкой. Раствор направляли в третий кристаллизатор, имеющий форму, схожую с формой второго. Объем сосуда для растворения был 9 литров и самый больший диаметр верхней секции был только на 50% больше, чем меньший диаметр нижней секции. Температуру суспензии снова поддерживают на уровне 39°С. Небольшой диафрагменный или центробежный насос использовали для поддержания непрерывной циркуляции через трубчатый теплообменник, температуру которого регулировали для регулирования скорости дистилляции. Температуру нагревающей среды поддерживали ниже 65°С, обычно при или ниже 56°С. Среднее время пребывания варьировали между приблизительно 3 и приблизительно 12 часами. Центрифугирование снова проводили отведением потока рециркуляции в корзиночную центрифугу с промежутками. Осадки центрифуги либо не промывали, либо промывали холодной водой. Маточный раствор возвращали к сосуду для растворения перед вторым кристаллизатором и использовали для растворения осадка из первого кристаллизатора.

Четвертый кристаллизатор имел объем 3 литра и представлял собой общепринятую круглодонную колбу. Осадки центрифуги из третьего кристаллизатора растворяли в воде приблизительно при 45-50°С. Этот сосуд для растворения имел мешалку и рубашку для поддержания температуры. Растворенную сукралозу направляли в четвертый кристаллизатор непрерывным образом для поддержания постоянного уровня в кристаллизаторе. Суспензию кристаллов снова циркулировали центробежным или диафрагменным насосом через трубчатый теплообменник с температурой нагревающей среды, используемой для поддержания постоянной скорости дистилляции. Температуру регулировали до 39°С регулированием вакуума. Суспензии периодически отводили к корзиночной центрифуге с открытым верхом и либо не промывали, либо необязательно промывали небольшим количеством холодной чистой воды. Маточный раствор возвращали к сосуду для растворения, используемому для растворения осадка из второго кристаллизатора, и использования раствора для добавления к третьему кристаллизатору.

Сушка

Кристаллы сукралозы осадка, обычно содержащего от 5-9% воды до меньше, чем 2% воды, из четвертого кристаллизатора сушили при помощи осушителя в виде псевдоожиженного слоя. Чистота и выходы при различных стадиях процесса очистки описаны ниже в таблице 2.

Таблица 2
Стадия процесса	Компонент или поток	Средние загрузки	Профиль углеводов (% сукралозы)
Свежее сырье из установки синтеза			65,3%
Возвратный продукт SMB		22,0%	78,7%±2,0%
Экстрактор стадии Е-2 12	Общее выделение	99,5%±0,1%	91,3%±0,8%
Концентрат EV-5 E-2		7,3%	91,3%±0,8%
Первая кристаллизация	Выход	84,2%±2,7%
	Концентрация суспензии	33,8%±2,9%
	Анализ твердых веществ	79,3%±5,5%	95,8%±0,5%
	Анализ маточного раствора (возврат к SMB)	7,3%±1,2%	72,2%±2,6%
Вторая кристаллизация	Выход	50,5%±3,9%
	Концентрация суспензии	51,0%±2,7%
	Анализ твердых веществ	89,5%±3,2%	99,6%±0,3%
	Анализ маточного раствора (возврат в экстрактор)	36,2%±1,2%	93,7%±0,7%
Третья кристаллизация	Выход	48,4%±5,9%
	Концентрация суспензии	46,3%±2,9%
	Анализ твердых веществ	92,2%±2,4%	99,90%±0,04%
	Анализ маточного раствора	32,4%±3,8%	99,11%±0,39%
Четвертая кристаллизация	Выход	49,4%±5,7%
	Концентрация суспензии	46,0%±2,8%
	Анализ твердых веществ	90,5%±2,8%	99,97%±0,01%
	Анализ маточного раствора (возврат в экстрактор)	31,4%±2,4%	Не проводили
Сушка твердых веществ из последней кристаллизации	Потеря при сушке	6,8%±0,7%

Пример 2

Фиг. 10а-10с представляют данные, демонстрирующие влияние уровней примесей на кристаллизацию сукралозы. Фиг.10а представляет собой данные из аппаратуры кристаллизации непрерывного процесса, причем данные уровня примесей раствора в аппаратуре были нанесены на график в зависимости от уровня сукралозы, оставшейся в маточном растворе (т.е. сукралозы, которая не была превращена в кристаллическое состояние). Этот график показывает, что уровень сукралозы в маточном растворе повышается с увеличением уровня примесей, демонстрируя ингибирующее влияние примесей на кристаллизацию. Фиг.10b представляет собой другой анализ этих данных, снова показывающий, что повышение уровней примесей вызывало снижение кристаллизации сукралозы. Наконец, фиг.10с показывает влияние уровней примесей на выход сукралозы после кристаллизации. Повышение уровней примесей на протяжении диапазона 5%-14% (масса/масса раствора) оказывает значительное влияние на общий выход сукралозы после кристаллизации. Как обсуждалось подробно выше, фиг. 1, 2 и 3 представляют собой данные по влиянию удаления примесей на различных стадиях на общий выход и чистоту конечного продукта.

Пример 3

Очищенную сукралозу получают способом экстракции в системе растворитель-растворитель и последовательных перекристаллизаций, как показано в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Затем вкус образовавшейся композиции испытывают в напитке.

Растворы сукралозы получают добавлением кристаллической сукралозы к композиции модельного безалкогольного напитка, которая содержит 0,14% лимонной кислоты и 0,04% тринатрийфосфата. Эта композиция имеет рН 3,2. Композиции кристаллической сукралозы добавляют к композиции безалкогольного напитка, получая при этом конечные уровни сукралозы 100 частей на миллион (м.д.).

Группу оценщиков выбирают из общей популяции людей, и при наборе оценщиков не используют определенные демографические параметры. Образцы продукта получают и используют охлажденными. Образцы делят на индивидуальные порции для оценщиков. Порционные образцы предоставляют оценщикам смешанным образом (образцы идентифицируют только этикеткой с произвольными цифрами). Каждый оценщик получает три образца для определения вкуса (один образец, содержащий 100 м.д. сукралозы, и два образца, не содержащих сукралозу), причем оценщикам дают рандомизированную последовательность трех образцов, в которых нужно определить вкус. Таким образом, порядок определения вкуса является полностью рандомизированным. Оценщиков просят отобрать образец, который является другим по вкусу, зарегистрировать этот результат, зарегистрировать, почему они уверены в результате, и, наконец, зарегистрировать, почему непарный образец является другим. Между испытанием вкуса образцов оценщиков просят тщательно споласкивать полость рта препаратом очищенной воды и откусить кусочек обыкновенного крекера для очистки палитры вкусовых ощущений. Оценщикам нужно также подождать пять минут перед определением вкуса следующего образца.

Статистическую значимость точности оценок (т.е. способности оценщика определить образец, который отличается от двух других) определяют посредством использования статистической таблицы, которая коррелирует число правильных реакций с величиной р.

Оценщиков просят изложить причины идентификации непарного образца, и многие из пояснений, сделанных этими оценщиками, выбирающими верный образец, относятся к улучшенным вкусовым качествам непарного образца. Статистически значимое различие в отношении параметра вкусовых качеств обнаружено среди образцов, содержащих сукралозу, и образцов, не содержащих сукралозу, где р, предпочтительно, как найдено, меньше, чем или равно 0,05.

Пример 4

Очищенную сукралозу получают способом экстракции в системе растворитель-растворитель и последовательных перекристаллизаций, как показано в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Затем сукралозу используют для улучшения вкусовых качеств напитка или потребительского продукта.

Тридцать персон помещают в комнате на два часа со столом, содержащим два идентичных контейнера для обслуживания фруктовым соком, содержащим одинаковый объем жидкости (FJ1 и GJ2), два идентичных контейнера для обслуживания обычной кока-колой, содержащей одинаковый объем жидкости (С1 и С2), два идентичных контейнера для обслуживания диетической кока-колой, содержащей одинаковый объем жидкости (CF1 и CF2).

Первый контейнер для обслуживания из каждой пары контейнеров содержит напиток, содержащий 150 м.д. сукралозы; второй контейнер для обслуживания каждой пары содержит напиток без сукралозы. Объемы во всех контейнерах превышают объемы, которые, как предполагается, могут быть разумно израсходованы тридцатью персонами в пределах двухчасового периода времени. Перед комплектованием группы персон инструктировали, чтобы они потребляли (или не потребляли) напитки таким же образом, каким они могут потреблять напитки во время любого другого двухчасового периода времени.

После двухчасового периода времени определяли объемы жидкости, потребляемой из каждого контейнера. Измерения выражали в единицах «потребляемый объем/двухчасовой период времени». Испытанию подвергали три разные группы людей.

Средние измерения, относящиеся к фруктовому соку, показали, что FJ1 потребляли с большим расходом, чем FJ2. Средние измерения, относящиеся к кока-коле, показали, что С1 потребляли с большим расходом, чем С2. Средние измерения, относящиеся к диетической кока-коле, показали, что DС1 потребляли с большим расходом, чем DС2. Средние измерения, относящиеся к кофе, показали, что СF1 потребляли с большим расходом, чем СF2. Эти результаты убедительно свидетельствуют о предпочтительности напитков, содержащих композицию, улучшающую вкусовые качества.

Пример 5

Очищенную сукралозу получают способом экстракции в системе растворитель-растворитель и последовательных перекристаллизаций, как показано в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Затем сукралозу используют для улучшения вкусовых качеств потребительского продукта.

Сукралозу добавляют к одной группе (1G) из двух групп (G1 и G2) потребительского продукта, такого как мороженое, до достижения конечных уровней сукралозы 150 м.д.

Оценщиков выбирают из общей популяции людей, и при наборе оценщиков не используют определенные демографические параметры. Получают две группы образцов и используют их охлажденными. Образцы делят на индивидуальные порции для оценщиков. Порционные образцы предоставляют оценщикам смешанным образом (образцы идентифицируют только этикеткой с произвольными цифрами). Каждый оценщик получает два образца для определения вкуса, причем оценщикам дают рандомизированную последовательность двух образцов, в которой нужно определить вкус. Таким образом, порядок определения вкуса является полностью рандомизированным. В каждой группе двух образцов один образец из G1 и другой образец из G2. Оценщиков просят выбрать образец, который является лучшим по вкусу, зарегистрировать этот результат и отметить, почему они уверены в результате. Между испытанием вкуса образцов оценщиков просят тщательно споласкивать полость рта препаратом очищенной воды и откусить кусочек обыкновенного крекера для очистки палитры вкусового ощущения. Оценщикам нужно также подождать пять минут перед определением вкуса следующего образца.

Статистическую значимость точности оценки (т.е. способности оценщика определить образец, который является на вкус самым лучшим образцом) определяют посредством использования статистической таблицы, которая коррелирует число правильных реакций с величиной р.

Результаты показывают, что оценщики считали образцы, содержащие сукралозу, более вкусными, чем образцы, не содержащие сукралозу. Статистически значимое различие в отношении параметра вкусовых качеств обнаружено среди образцов, содержащих сукралозу, и образцов, не содержащих сукралозу, где р, предпочтительно, как найдено, меньше, чем или равно 0,05.

Пример 6

Очищенную сукралозу получают способом экстракции в системе растворитель-растворитель и последовательных перекристаллизаций, как показано в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Затем сукралозу используют для улучшения вкусовых качеств напитка.

Получают четыре партии диетического безалкогольного напитка: DSD1 (содержащий 0 м.д. сукралозы), DSD2 (содержащий 10 м.д. сукралозы), DSD3 (содержащий 50 м.д. сукралозы), и DSD4 (содержащий 100 м.д. сукралозы).

Группу оценщиков выбирают из общей популяции людей и при наборе оценщиков не используют определенные демографические параметры. Получают образцы из четырех партий и используют их охлажденными. Образцы делят на индивидуальные порции для оценщиков. Порционные образцы предоставляют оценщикам смешанным образом (образцы идентифицируют только этикеткой с произвольными цифрами). Каждый оценщик получает четыре образца для определения вкуса, причем оценщикам дают рандомизированную последовательность четырех образцов, в которых нужно определить вкус. Таким образом, порядок определения вкуса является полностью рандомизированным. В каждом наборе из четырех образцов один образец представляет собой DSD1, один образец представляет собой DSD2, один образец представляет собой DSD3 и один образец представляет собой DSD4. Оценщиков просят выбрать образец, который является лучшим по вкусу, зарегистрировать этот результат и отметить, почему они уверены в результате. Между испытанием вкуса образцов оценщиков просят тщательно споласкивать полость рта препаратом очищенной воды и откусить кусочек обыкновенного крекера для очистки палитры вкусовых ощущений. Оценщикам нужно также подождать пять минут перед определением вкуса следующего образца.

Статистическую значимость точности оценки (т.е. способности оценщика определить образец, который является на вкус самым лучшим образцом) определяют посредством использования статистической таблицы, которая коррелирует число правильных реакций с величиной р.

Данные показывают, что оценщики рассматривают образцы, содержащие сукралозу (а именно, образцы из DSD2, DSD3 и DSD4), как более вкусные, чем образцы, которые не содержат сукралозу (а именно, образцы из DSD1). Статистически значимое различие в отношении параметра вкусовых качеств обнаружено среди образцов, содержащих сукралозу, и образцов, не содержащих сукралозу, где р, предпочтительно, как найдено, меньше, чем или равно 0,05.

Пример 7

Очищенную сукралозу получают способом экстракции в системе растворитель-растворитель и последовательных перекристаллизаций, как показано в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Затем испытывают влияние очищенной сукралозы на вкусовые качества напитка.

Растворы сукралозы получают добавлением кристаллической сукралозы к композиции модельного безалкогольного напитка, которая содержит 0,14% лимонной кислоты и 0,04% тринатрийфосфата. Эта композиция имеет рН 3,2. Композицию кристаллической сукралозы добавляют к композиции безалкогольного напитка до достижения конечных уровней сукралозы 10 м.д.

Получают также композицию модельного безалкогольного напитка без сукралозы.

Оценщиков выбирают из общей популяции людей, и при наборе оценщиков не используют определенные демографические параметры. Получают образцы продукта и используют их охлажденными. Образцы делят на индивидуальные порции для оценщиков. Порционные образцы предоставляют оценщикам смешанным образом (образцы идентифицируют только этикеткой с произвольными цифрами). Каждый оценщик получает три образца для определения вкуса, причем оценщикам дают рандомизированную последовательность трех образцов, в которой нужно определить вкус. Таким образом, порядок определения вкуса является полностью рандомизированным. В каждом наборе из трех образцов два являются идентичными в том, что они не содержат сукралозу, и один отличается в том, что он содержит сукралозу. Оценщиков просят выбрать образец, который является непохожим на другие, зарегистрировать этот результат, отметить, почему они уверены в результате, и, наконец, отметить, почему непарный образец является непохожим на другие. Между испытанием вкуса образцов оценщиков просят тщательно споласкивать полость рта препаратом очищенной воды и откусить кусочек обыкновенного крекера для очистки палитры вкусовых ощущений. Оценщикам нужно также подождать пять минут перед определением вкуса следующего образца.

Статистическую значимость точностей оценок (т.е. способности оценщика определить образец, который отличается от двух других) определяют посредством использования статистической таблицы, которая коррелирует число правильных реакций с величиной р.

Оценщиков просят указать причины идентификации непарного образца, и статистически значимое число пояснений, сделанных этими оценщиками, выбирающими верный образец, относится к улучшенным вкусовым качествам образца, содержащего сукралозу.

Данные показывают, что оценщики рассматривают образцы, содержащие сукралозу как более вкусные, чем образцы, которые не содержат сукралозу. Статистически значимое различие в отношении параметра вкусовых качеств найдено среди образцов, содержащих сукралозу, и образцов, не содержащих сукралозу, где р, предпочтительно, как найдено, меньше, чем или равно 0,05.

Хотя предыдущее описание данного изобретения было сфокусировано в основном на очистке сукралозы, специалисту в данной области должно быть очевидно, что такие же способы могут быть использованы для очистки предшественников сукралозы и для смешанных способов, в которых некоторая очистка имеет место в предыдущей стадии и дополнительная очистка имеет место после конечной реакции получения сукралозы. Кроме того, должно быть очевидно, что могут быть обработаны другие потоки маточных растворов, пока на практике применяют стадии, являющиеся ключевыми особенностями изобретения (многократные перекристаллизации для достижения высокой чистоты с рециркуляцией маточного раствора для повышения уровня выделения, которым предшествует технология некристаллизационной экстракции для удаления основной массы примесей с целью предотвращения ухудшения выделения продукта вследствие примесей).

Различные модификации и варианты описанных способов и систем изобретения, не выходящие за пределы объема и сущности изобретения, должны быть очевидны специалисту в данной области. Хотя изобретение было описано в связи с определенными вариантами осуществления, должно быть понятно, что заявляемое изобретение не должно быть чрезмерно ограничено такими определенными вариантами осуществления. В самом деле, различные модификации описанных способов для осуществления изобретения, которые являются очевидными для специалиста в промышленной химии или родственных областях, предназначаются для включения в объем нижеследующей формулы изобретения.

Claims (32)

1. Способ очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающий стадии

(a) некристаллизационной очистки исходного сырья, содержащего указанный неочищенный раствор сукралозы, с образованием раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты;

(b) кристаллизации указанного раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты с получением кристаллической сукралозы и маточного раствора;

(c) рециркуляции, по меньшей мере, части указанного маточного раствора к указанному исходному сырью стадии (а) и

(d) проведения, по меньшей мере, трех дополнительных последовательных стадий кристаллизации указанной кристаллической сукралозы.

2. Способ по п.1, где указанную стадию некристаллизационной очистки осуществляют с использованием методики, выбранной из группы, состоящей из экстракции жидкость-жидкость, экстрактивного осаждения, хроматографии, осаждения с последующим промыванием растворителем и образования производного с последующей экстракцией или дистилляцией.

3. Способ по п.1, где некристаллизационную стадию очистки проводят периодически и непрерывно.

4. Способ по п.1, где некристаллизационную стадию очистки осуществляют путем экстракции жидкость-жидкость с использованием этилацетата и воды.

5. Способ по п.1, где, по меньшей мере, часть указанного маточного раствора, по меньшей мере, из одной из указанных дополнительных процедур кристаллизации стадии (d) вводят в раствор исходного сырья одной или нескольких процедур более ранних стадий кристаллизации.

6. Способ по п.1, где указанный маточный раствор стадии (b) или указанную, по меньшей мере, часть указанного маточного раствора стадии (с) экстрагируют перед указанной стадией рециркуляции.

7. Способ по п.1, где указанную стадию некристаллизационной очистки осуществляют путем хроматографии.

8. Способ по п.1, где кристаллизацию проводят три раза.

9. Способ по п.1, где кристаллизацию проводят четыре раза.

10. Способ по п.1, где кристаллизацию проводят пять раз.

11. Способ по п.1, где кристаллизацию проводят более, чем пять раз.

12. Способ очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающий стадии

(a) кристаллизации указанного неочищенного раствора сукралозы с получением кристаллической сукралозы и первого маточного раствора;

(b) растворения указанной кристаллической сукралозы с получением раствора сукралозы и проведения процедуры кристаллизации раствора сукралозы с получением кристаллической сукралозы с более высокой степенью чистоты и дополнительного маточного раствора;

(c) проведения стадии (b), по меньшей мере, два дополнительных раза; и

(d) рециркуляции указанного маточного раствора, полученного из одной или нескольких указанных процедур кристаллизации, в один или несколько указанных растворов сукралозы, используемых в более ранних стадиях кристаллизации.

13. Способ очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающий стадии

(a) некристаллизационной очистки сырья, содержащего указанный неочищенный раствор сукралозы с образованием раствора сукралозы с повышенной степенью чистоты;

(b) кристаллизации указанного раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты с получением кристаллической сукралозы и первого маточного раствора;

(c) растворения указанной кристаллической сукралозы с получением раствора сукралозы с последующей кристаллизацией раствора сукралозы с получением кристаллической сукралозы с более высокой степенью чистоты и второго маточного раствора; и

(d) проведения стадии (с), по меньшей мере, два дополнительных раза с получением дополнительной очищенной сукралозы и, по меньшей мере, одного дополнительного маточного раствора, где один или несколько маточных растворов добавляют к сырью некристаллизационной стадии очистки.

14. Способ очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающий стадии

(а) некристаллизационной очистки сырья, содержащего указанный неочищенный раствор сукралозы с образованием раствора сукралозы с повышенной степенью чистоты;

(b) кристаллизации указанного раствора сукралозы с более высокой степенью чистоты с получением кристаллической сукралозы и первого маточного раствора;

(c) растворения указанной кристаллической сукралозы с получением раствора сукралозы с последующей кристаллизацией раствора сукралозы с получением кристаллической сукралозы с более высокой степенью чистоты и второго маточного раствора; и

(d) проведения стадии (с), по меньшей мере, два дополнительных раза с получением дополнительной очищенной сукралозы и, по меньшей мере, одного дополнительного маточного раствора, где маточный раствор, полученный на любой из указанных стадий кристаллизации рециркулируют к одной или нескольким более ранним стадиям кристаллизации.

15. Способ по п.13 или 14, где стадию растворения повторяют три раза.

16. Способ по п.13 или 14, где стадию растворения повторяют четыре раза.

17. Способ по п.13 или 14, где стадию растворения повторяют пять раз.

18. Способ по п.13 или 14, где стадию растворения повторяют более чем пять раз.

19. Способ по п.13 или 14, где одну или несколько стадий проводят периодически.

20. Способ по п.13 или 14, где одну или несколько стадий проводят непрерывно.

21. Способ очистки сукралозы из неочищенного раствора сукралозы, включающий стадии

(a) некристаллизационной очистки исходного сырья, содержащего указанный неочищенный раствор сукралозы, с получением раствора сукралозы с повышенной степенью чистоты;

(b) кристаллизации указанного раствора сукралозы с повышенной степенью чистоты с получением кристаллической сукралозы и маточного раствора;

(c) рециркуляции, по меньшей мере, части указанного маточного раствора к указанному исходному сырью, используемому в стадии (а); и

(d) проведения, по меньшей мере, трех последовательных процедур кристаллизаций указанной кристаллической сукралозы с получением конечной композиции кристаллической сукралозы, в которой количество других хлорированных сахаров составляет меньше, чем 0,2 мас.% композиции.

22. Способ по п.21, где указанную процедуру кристаллизации проводят три раза.

23. Способ по п.21, где указанную процедуру кристаллизации проводят четыре раза.

24. Способ по п.21, где указанную процедуру кристаллизации проводят пять раз.

25. Способ по п.21, где указанную процедуру кристаллизации проводят больше, чем пять раз.

26. Способ получения сукралозы из исходной смеси, содержащей 6-О-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозу, другие хлорированные сахарозные побочные продукты и, необязательно, защищенные или частично защищенные хлорированные сахарозные побочные продукты, включающий стадии

(a) некристаллизационной экстракции указанной исходной смеси с получением композиции 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с повышенной степенью чистоты;

(b) кристаллизации указанной композиции 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с повышенной степенью чистоты с получением 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы и маточного раствора;

(c) проведения, по меньшей мере, трех дополнительных последовательных кристаллизаций 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы с получением, по существу, чистой 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы и дополнительного маточного раствора; и

(d) превращения указанной, по существу, чистой 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы, по существу, в чистую сукралозу, где один или несколько указанных маточных растворов стадий (b) или (с) рециркулируют в одну или несколько указанных некристаллизационных стадий экстракции и указанных стадий кристаллизации.

27. Способ по п.26, где указанную некристаллизационную стадию экстракции осуществляют с использованием методики, выбранной из группы, состоящей из экстракции жидкость-жидкость, хроматографии и осаждения с последующим промыванием растворителем.

28. Способ по п.26 или 27, где указанную кристаллизацию 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы проводят три раза.

29. Способ по п.26 или 27, где указанную кристаллизацию 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы проводят четыре раза.

30. Способ по п.26 или 27, где указанную кристаллизацию 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы проводят пять раза.

31. Способ по п.26 или 27, где указанную кристаллизацию 6-O-ацил-4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахарозы проводят больше, чем пять раз.

32. Очищенная композиция сукралозы, полученная способом любого из пп.1-31.

Images