DE60316853T2 - Verfahren zur Gewinnung von Sucralose mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Reinigen von Sucralose durch Anwendung einer ersten Reinigungsprozedur ohne Auskristallisation, gefolgt von drei oder mehreren aufeinanderfolgenden Kristallisationsschritten und Rückführung der aus dem jeweiligen Kristallisationsschritt zurückbleibenden Mutterlösung in den Kreislauf zu der Beschickung eines anderen Kristallisations- oder Reinigungsschrittes.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Sucralose, 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose ist ein Süßungsmittel mit einer Intensität der Süßkraft, die um einige hundertfach größer als die von Saccharose und ist von Saccharose durch Austausch der Hydroxyl-Gruppen in den Stellungen 4, 1' und 6' mit Chlor deriviert. Die Synthese von Sucralose ist eine technische Herausforderung auf Grund der Notwendigkeit, die speziellen Hydroxyl-Gruppen selektiv durch Chloratome zu ersetzen und gleichzeitig die anderen Hydroxyl-Gruppen zu erhalten, einschließlich einer hochreaktiven primären Hydroxyl-Gruppe. Es sind zahlreiche Vorgehensweisen für die Synthese entwickelt worden. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-4362869 ; 4826962 ; 4980463 ; und 5141860 . Allerdings liefern diese Vorgehensweisen typischerweise ein Produkt, das schwankende Mengen anderer chlorierter Zuckerverbindungen zusätzlich zu der Sucralose enthält. Obgleich sich große Anstrengungen auf die Synthese von Sucralose richteten, hat bisher die Isolation von Sucralose in hochreiner Form von diesem komplexen Gemisch von Kontaminanten relativ wenig Aufmerksamkeit gefunden. Erste veröffentlichte Arbeiten betrafen typischerweise das direkte Kristallisieren von Sucralose aus der Synthesemischung, ein Prozess, der ein Material mit hohen Verunreinigungsmengen liefert. Sucralose wird gelegentlich aus einem Synthesegemisch mit Hilfe der Silicagelchromatographie gereinigt. Siehe hierzu beispielsweise die US-P-5128248 . Diese Prozedur kann auf Grund ihrer Verwendung von Silicagel für eine kommerzielle Produktion mit großem Volumen an hochreiner Sucralose ungeeignet sein. Darüber hinaus hat man relativ geringe Aufmerksamkeit auf andere Vorgehensweisen zum Entfernen von halogenierten Zuckerverunreinigungen aus Sucralose gerichtet. Eine wirksame Entfernung dieser Verunreinigungen ist deshalb von Bedeutung, da sie selbst bei sehr geringen Konzentrationen einen nachteiligen Einfluss auf den Süßegrad, den Geschmack und die Geschmack modifizierenden Eigenschaften von Sucralose haben.
  • Ein besonderes Problem, durch das Ausbeute und Reinheit der Sucralose herabgesetzt werden, ist der Widerstand der Sucralose zur Kristallisation unter Bedingungen, die zu einer raschen Kristallisation von nicht substituierten Zuckern in relativ reiner Kristallform führen würden. Im Vergleich zu Saccharoselösungen kristallisieren gesättigte Lösungen von Sucralose relativ langsam trotz der Einführung von Impfkristallen, wobei das Vorhandensein der verschiedenen Di-, Tri- und Tetrachlorsaccharose-Derivate die Erzeugung reiner Sucralosekristalle weiter behindert.
  • Ein zweites Problem in Verbindung mit der Sucralosereinigung ist die relativ große Menge an Sucralose, die in der Lösung nach der Kristallisation der Sucralose zurückbleibt und die die Gesamtausbeute vermindert. Diese auf dem Fachgebiet als "Mutterlösung" oder "Recrop" bekannte Lösung enthält eine oder mehrere unerwünschte Verunreinigungen. Eine einfache mathematische Berechnung veranschaulicht die geringe Ausbeute, die durch Reinigung auf Basis wiederholter Kristallisationen erhalten wird, wenn die Rückgewinnung von Material aus den Mutterlösungen nicht berücksichtigt wird. Wenn beispielsweise 60% des Materials in jedem Kristallisationsschritt als Kristalle gewonnen werden, würde die Gesamtausbeute von vier wiederholten Kristallisationen 0,6 × 0,6 × 0,6 × 0,6 oder weniger als 13% betragen.
  • Ein anderes Problem in Verbindung mit Reinheit und der Ausbeute von Sucralose betrifft die Bildung einer großen Reihe von verwandten chlorierten Kohlehydraten während der Sucralosesynthese, die während der Reinigung nur teilweise entfernt werden. Diese verwandten Verbindungen oder Verunreinigungen haben variierende Süßungsgrade und können mit den Geschmackssystemen der Lebensmittel- und Getränkeprodukte in nachteiliger Weise in Wechselwirkung treten. In verschiedenen umfassenden Quellen, wie beispielsweise dem "Fond and Drug Codex" der United States Pharmacopoeia und dem Joint Exper Committee und Food Additives haben technische Daten für Sucralose geliefert. Alle diese Institutionen lassen Verunreinigungen in Sucralose bis zu 2% zu. Einzelne können Differenzen in dem Süßegrad nachweisen, die sich aus Verunreinigungen ergeben, wenn die Verunreinigungsmenge bis herab von etwa 1% beträgt, wobei sogar noch geringere Verunreinigungsmengen den wahrzunehmenden Geschmack des komplexen Geschmacksystems beeinflussen können. Damit können chlorierte Kohlehydrate, die während der Sucralosesynthese erzeugt werden, einen entscheidenden Einfluss auf den Geschmack haben und die Qualität eines Endproduktes beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu kann die Entfernung von Verunreinigungen den Geschmack, die Süße und die Schmackhaftigkeit vorteilhaft beeinflussen.
  • Reine Sucralose kann hergestellt werden, indem geblockte oder teilweise geblockte Sucralose-Präkursoren gereinigt werden, die Präkursoren entblockt werden und anschließend Sucralose abgetrennt wird. Eine andere Vorgehensweise besteht darin, die reine Sucralose zu entblocken und anschließend zu reinigen und die Sucralose abzutrennen. Eine andere Vorgehensweise besteht darin, die geblockten oder teilweise geblockten Sucralose-Präkursoren teilweise zu reinigen, die Präkursoren zu entblocken und anschließend zu reinigen und die Sucralose abzutrennen. Daher ist die Reinigung dieser Präkursorverbindungen zur Erhöhung der Gesamtausbeute der nachfolgenden Reaktionsschnitte erforderlich.
  • Sucralose und die geblockten oder teilweise geblockten Sucralose-Präkursoren können mit Hilfe der Kristallisation gereinigt werden, mit Hilfe der Flüssig-Flüssig-Extraktion oder mit Hilfe der Chromatographie. Zur Erhöhung der Reinheit lassen sich die Rekristallisation, die Reextraktion und ferner die Chromatographie anwenden. Im Gegensatz zur Saccharose und den meisten Kohlenhydraten erzeugt die Kristallisation von Sucralose und den geblockten oder teilweise geblockten Sucralose-Präkursoren aus rohen Lösungen, die andere chlorierte Kohlenhydrate und geblockte oder teilweise geblockte chlorierte Kohlenhydrate enthalten, Kristalle, die erhebliche Mengen dieser anderen Verbindungen enthalten. Dieses steht in einem deutlichen Gegensatz zur Kristallisation von Saccharose, die zu relativ reinen Kristallen führt. In allen Fällen trägt die Gewinnung an Sucralose und geblockten oder teilweise geblockten Sucralose-Präkursoren im Prozess der Kristallisation weniger als 100% und noch typischer etwa 50%, was zu einem erheblichen Verlust an Sucralose während der Reinigung führt.
  • Es sind zahlreiche Methoden im Zusammenhang mit der Sucraloseextraktion entwickelt worden. Beispielsweise betrifft die US-P-4343934 die Kristallisation von Sucralose aus einer wässrigen Lösung, gefolgt von zwei Zyklen des Erhitzens der zurückbleibenden Mutterlösung, des Anreichern, der Zugabe von Impfkristallen und des Kühlen. Die drei Zyklen der Kristallisation lieferten eine Gesamtausbeute von 76,6%. Die US-P-4362869 zeigt 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-panta-acetat (TOSPA) als ein Präkursor von Sucralose in einem der Synthesewege, liefert jedoch keine Angabe über Verunreinigungen oder rückgeführte Mutterlösungen.
  • Die US-P-4380476 bezieht sich auf ein Verfahren, worin TOSPA durch drei aufeinanderfolgende Kristallisationen gereinigt wird, gefolgt von einer Deacylierung, um Sucralose zu liefern, wonach eine einzelne Kristallisation von Sucralose aus dem Produktstrom folgt. Es gelangt keine extraktive Vorkristallisation zur Anwendung und es wird keine Rückführung der Mutterlösung in den Kreislauf eingesetzt. Dieser Prozess erreicht vermutlich eine Reinheit von 99%, wobei die Ausbeute dieses Prozesses doch sehr gering ist (5%).
  • Die US-P-4405654 betrifft Synthesewege zur synthetischen Darstellung verschiedener Halogensaccharose-Derivate. Die Verbindungen werden mit Hilfe der Ionenaustauschchromatographie oder durch Kristallisation abgetrennt, wie beispielsweise Dieethylether, Ethylacetat und Benzin.
  • Die US-P-4980463 bezieht sich auf verschiedene Prozesse zum Reinigen von Sucralose-6-benzoat als einen Präkursor der Sucralose in einigen Synthesewegen, einschließlich die Kristallisation mit anschließender Umkristallisation. Ebenfalls wird eine extraktive Kristallisation gezeigt, bei der eine Extraktion und eine erste Kristallisation in einem einzigen Schritt kombiniert werden. Die US-P-5298611 bezieht sich auf einen extraktiven Reinigungsprozess während der Kristallisation des Sucralosepentaesters. Bei dieser Prozedur liegt der Sucralosepentaester in einem ungereinigten Reaktionsgemisch in einem Lösemittel vor, wie beispielsweise Toluol. Zur Erzeugung einer zweiphasigen Mischung wird Wasser zugegeben, die dann zur Kristallisation des Sucralosepentaesters gekühlt wird. Die Pentaester-Form wird sodann gereinigt und durch Hydrolyse des Esters Sucralose in relativ reiner Form gewonnen. Das Wasser liefert eine zweite Phase, in die hinein polare Substanzen extrahiert werden, was zur Erzeugung reinerer Kristalle von Sucralosepentaester führt.
  • Die US-P-5498709 betrifft ein Verfahren, worin ein rohes Sucralose-Reaktionsgemisch mit Ethylacetat in einem ROBATEL-Gegenstromextraktor extrahiert wird. Die Ethylacetat-Lösung von Sucralose wird sodann zu einem Sirup eingeengt, in Wasser aufgelöst, mit einem Entfärbungsmittel behandelt und wiederum zu einem Sirup eingeengt und in Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit Sucralosekristallen beimpft, wobei man die Kristallisation über mehrere Tage laufen läßt.
  • Die US-P-5530106 betrifft ein Verfahren, worin Sucralose-6-acetat in einem Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (unter Anwendung einer Chargenextraktion oder unter Anwendung von Prozessen der Gegenstromextraktion) extrahiert und anschließend kristallisiert, nachdem sie mit der Mutterlösung einer zweiten Kristallisation einer vorangegangenen Charge und der zweiten Ernte an Feststoff aus der vorangegangenen Charge vereint wurde. In einem zweiten Kristallisationsschritt wird das kristallisierte Sucralose-6-acetat mit der Mutterlösung aus der dritten Kristallisation einer vorangegangenen Charge vereint und aus einer Mischung von Wasser und Ethylacetat kristallisiert. Eine dritte Kristallisation wird ausgeführt, indem das zweifach kristallisierte Material in einer Mischung von Wasser und Ethylacetat aufgelöst wird. Dieses dreifach kristallisierte Material wird sodann deacetyliert und gereinigt, um Sucralose zu ergeben.
  • Die GB-P-2065646 bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von kristalliner 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose durch Kühlen einer beimpften, gesättigten wässrigen Lösung von 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose und Aufnehmen des kristallisierten Materials.
  • Die CA-P-2205535 bezieht sich auf 6-O-Benzoyl-4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-tetraacetat, das aus einem Verfahren erhalten werden kann, das die Schritte umfasst: Gewinnen von 6-O-Benzoyl-4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose aus einem Reaktionsmedium, worin ein tertiäres Amid einbezogen ist; Peracetylieren unter Erzeugung von 6-O-Benzoyl-4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-tetraacetat und anschließend das 6-O-Benzoyl-4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-tetraacetat auskristallisieren.
  • Wingard et al. (J. Liqu. Chrom. (1978) 1(6), 775–82, 1978) beziehen sich auf ein Verfahren für die Reinigung von Mengen von 100 Milligramm wasserlöslicher synthetischer Kohlenhydrate unter Anwendung der Säulenchromatographie.
  • Die vorstehend ausgeführte Diskussion ergibt einen weiter bestehenden Bedarf nach einem Sucralose-Reinigungsprozess, mit dem Sucralose-Zusammensetzungen erhöhter Reinheit erzeugt werden und mit dem außerdem der Gesamtverlust an Sucralose während des Reinigungsprozesses auf ein Minimum herabgesetzt wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Sucralose hoher Reinheit bei hoher Ausbeute. Bevorzugte Merkmale des Verfahrens sind in den Ansprüchen 2 bis 6 festgelegt.
  • Mindestens ein Teil der Mutterlösung aus einem oder mehreren Kristallisationsschritten wird zu einem vorangegangenen Kristallisationsschritt oder zu dem Extraktionsschritt ohne Auskristallisation in den Kreislauf zurückgeführt. Eine bedeutende Entdeckung besteht darin, dass das Zurückführen der Mutterlösung in den Kreislauf zu einem vorangegangenen Kristallisationsschritt eine deutliche Verbesserung der Ausbeute gewährt und den Wirkungsgrad des Prozesses der Umkristallisation verbessert. Dieses ist der Fall, da die Mutterlösung in jeder aufeinanderfolgenden Kristallisation in der Regel geringere Mengen an Verunreinigungen hat, als die in den vorangegangenen Kristallisationen eingesetzten Lösungen, was zu höheren Kristallisationsgeschwindigkeiten und der Erzeugung von Kristallen führt, die reiner sind, als man sie früher erhalten hätte.
  • Zusätzlich entfernt der anfänglich eingesetzte Extraktionsschritt ohne Auskristallisation andere Verunreinigungen als solche, die mit Hilfe der Kristallisation entfernt werden. Damit liefert die Rückführung von Mutterlösungen aus den Kristallisationen in den Kreislauf zu dem Extraktionsschritt ohne Auskristallisation ein Mittel zur wirksamen Verbesserung der Reinheit von Sucralose. Die Kombination dieser zwei Prozeduren liefert Sucralose-Zusammensetzungen größerer Reinheit, als sie früher erzielt worden sind.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Verfahren, um aus eine Ausgangsmischung Sucralose zu gewinnen, die 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose, andere chlorierte Saccharose-Nebenprodukte und gegebenenfals geblockte oder teilgeblockte, chlorierte Saccharose-Nebenprodukte aufweist, welches Verfahren die Schritte der Ausführung eines Extraktionsschrittes ohne Kristallisation an der Ausgangsmischung umfasst, um eine 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-Zusammensetzung erhöhter Reinheit zu erhalten; Auskristallisieren der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-Zusammensetzung erhöhter Reinheit, um 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose und eine Mutterlösung zu erhalten; Ausführen mindestens dreier zusätzlicher, aufeinanderfolgender Kristallisationen der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose, um eine weitgehend reine 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose und zusätzliche Mutterlösung zu erhalten; sowie Umwandeln der weitgehend reinen 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose zu weitgehend reiner Sucralose. In der vorliegenden Ausführungsform kann der Schritt des Auskristallisierens mindestens dreimal, dreimal, viermal, fünfmal oder mehr als fünfmal ausgeführt werden. Darüberhinaus kann der Schritt mehr als einmalig ausgeführt werden, wenn der Schritt des Auskristallisierens mindestens dreimal ausgeführt wird, und kann ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Flüssig-Flüssig-Extraktion, Chromatographie und Ausfällung, gefolgt von einer Lösemittel-Wäsche. In der vorliegenden Ausführungsform werden Mutterlösungen von einem oder mehreren ausführenden Schritten oder Schritten des Auskristallisierens zu einem vorangegangenem ausführenden Schritt oder Schritt des Auskristallisierens in den Kreislauf zurückgeführt.
  • Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden an Hand der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich.
  • In der folgenden detaillierten Beschreibung wird ein Verfahren nicht gemäß der Erfindung unter Bezugnahmen auf Sucralose beschrieben. Jedoch, wird es Fachleuten eindeutig erscheinen, dass die selben Techniken auf das erfindungsmassige Verfahren angewendet werden können.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Es zeigen:
  • 1 eine Übersichtstabelle, die den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Gewinnung von Sucralose in Verbindung mit verschiedenen Kristallisationsprozessen zeigt;
  • 2 eine Übersichtstabelle, die den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Gewinnung von Sucralose in Verbindung mit verschiedenen Kristallisationsprozessen zeigt;
  • 3a und 3b eine Übersichtstabelle, die den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Gewinnung von Sucralose in Verbindung mit verschiedenen Kristallisationsprozessen zeigen;
  • 4 ein Fließschema eines Mutterlösungsgewinnungsverfahrens der Eindickung, gefolgt von einer Umkristallisation;
  • 5 ein Fließschema für ein Verfahren, worin Mutterlösungen von mehrfachen Kristallisationsschritten vor der Eindickung und der Umkristallisation vereint werden;
  • 6 ein Fließschema einer Mutterlösungsgewinnungsmethode mit mehrfachem Ernten, worin die Mutterlösung aufeinanderfolgenden Verfahrensschritten der Eindickung und Kristallisation unterworfen wird;
  • 7 ein Fließschema mehrerer bevorzugter Vorgehensweisen für die Gewinnung von Sucralose oder teilweise geblockten Sucralose-Präkursoren;
  • 8 ein Fließschema für ein Verfahren zum Reinigen eines acylierten oder auf andere Weise substituierten Sucralose-Präkursors durch Kristallisation mit Rückführung der Mutterlösung in den Kreislauf, gefolgt von einer Entfernung der blockierenden Gruppe und einer zusätzlichen Kristallisation;
  • 9 eine Übersichtstabelle einer Analyse der gereinigten Sucralose der vorliegenden Erfindung;
  • 10a eine graphische Darstellung des Einflusses von Verunreinigungen auf die Gewinnung von Sucralose durch Kristallisation;
  • 10b eine graphische Darstellung von Sucralose, die in Mutterlösung gehalten wird im Vergleich zum Verunreinigungsgrad;
  • 10c eine graphische Darstellung der Ausbeute an Sucralose im Vergleich zum Verunreinigungsgrad.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Es ist davon auszugehen, dass die vorliegende Erfindung durch die hierin beschriebenen speziellen Methoden, Protokolle, Lösungsmittel und Reagentien usw. nicht beschränkt wird, da diese variieren können. Ebenfalls gilt als selbstverständlich, dass die hierin verwendete Terminologie ausschließlich zum Zwecke der Beschreibung spezieller Ausführungsformen verwendet wird und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken soll. Es muss hinzugefügt werden, dass, sofern der Zusammenbang nicht anderes eindeutig festlegt, die hierin und in den beigefügten Ansprüchen verwendeten Singularformen "ein, einer, eines" und "der, die, das" die Pluralformen einschließen. So ist beispielsweise die Bezugnahme auf "ein Lösemittel" eine Bezeichnung für ein oder mehrere Lösemittel und schließt Äquivalente davon ein, wie sie in der Fachwelt usw. bekannt sind.
  • Sofern nicht anders festgelegt ist, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, die gleichen Bedeutungen, wie sie üblicherweise von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem die vorliegende Erfindung gehört, verstanden werden. Beschrieben werden bevorzugte Verfahren, Vorrichtungen und Materialien, obgleich in der Praxis und beim Prüfen der vorliegenden Erfindung alle beliebigen Verfahren und Materialien verwendet werden können, die den beschriebenen ähnlich oder gleichwertig sind.
  • DEFINITIONEN
  • Chargenbetrieb: Wie hierin verwendet, wird damit eine Prozedur beschrieben, bei der eine feste Menge von Materialien einem Prozess zugeführt wird und die aus dieser festen Menge der eingangs erhaltenen Produkte vor der Zugabe von weiterem Ausgangsmaterial gewonnen werden.
  • Getränke: Wie hierin verwendet, ist jedes beliebige kohlensäurefreies oder mit Kohlensäure versetztes Getränk einbezogen, wie beispielsweise Cola, Diätcola, Selter, Diätselter, Saftcocktail "Wurzelbier", "Birkenbier", jeder beliebige Brunnen, moussierendes Wasser, Tonicwasser, Sportgetränk oder Clubsoda. In das Getränk kann auch jedes alkoholfreie oder alkoholische Getränk einbezogen sein, wie beispielsweise jedes beliebige Bier und einschließlich Ale, Pilsner, Lager oder Abkömmlinge davon, Malzbier, Rotwein, Weißwein, Weinmousse, alkoholisierter Wein, Wein-Cooler, Weinschorle, jeder beliebige vorgefertigte Mischcocktail und einschließlich Margarita-Mix, Sour-Mix oder Daiquiri-Mix, jedes beliebige fermentierte Frucht- oder Teegetränk, harte Liköre und jedes beliebige aromatisierte alkoholische Getränkt, wie beispielsweise Weinbrand, Schnaps, Bittergetränke oder Likör. In die Getränke einbezogen kann jedes Molkereiprodukt sein, Milch- oder Sahneprodukt oder jeder beliebige Molkerei-, Sahne-, oder Milchersatzstoff, wie beispielsweise Halb und Halb, sahnefreie Creme, Sahnepulver, aromatisierte Sahne, Sojamilchprodukt und Lactose freies Milchprodukt. Ebenfalls kann in die Getränke jeder beliebiger Fruchtsaft oder Gemüsesaft einbezogen sein, konzentriert oder in Pulverform und in jeder beliebigen Kombination von Obst- und Gemüsesäften, oder andere Getränke. Ebenfalls kann in das Getränk Kaffee einbezogen sein, jedes beliebige Kaffeegetränk, jeder beliebige mit Kaffee aromatisierte Saft, Tee, Eistee und Kakao sowie jede beliebige Kombination der vorgenannten.
  • Blockierte Sucralose: Wie hierin verwendet, bezieht sich dieses auf Sucralose-Moleküle, an denen einige oder alle verbleibenden Hydroxyl-Gruppen durch Veresterung oder andere Maßnahmen geblockt sind.
  • Kombinierte Süßungsmittel: Wie hierin verwendet, ist jede beliebige Kombination oder Änderung von Süßungsmitteln einbezogen, einschließlich Kombinationen von Sucralose, Saccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Cyclamat, Alitam, Steviosid, Glucose, Fructose, Lävulose, Maltose, Lactose, jeder beliebige Zuckeralkohol, Sorbit, Xylit und Mannit.
  • Produkte für den Verzehr und Verbrauch: Wie hierin verwendet, sind Obsterzeugnisse einbezogen, wie beispielsweise Apfelsaft, Konfitüren, Gelees, Marmeladen, Frucht-Snacks, Fruchtbutter und Obstaufstriche. Produkte für den Verzehr und Verbrauch können ebenso alle beliebigen Molkerei-, Milch- oder Sahneerzeugnisse umfassen, wie beispielsweise Käse, Eiscreme und Joghurt. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Backwaren, wie beispielsweise Brote, Doughnuts, Kuchen, Käsegebäck, Teegebäck, Pasteten, Kuchenbrötchen, Plätzchen, kleine Butterkuchen, Kräcker, Hefeteigsemmeln und Waffeln. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Getreideprodukte, wie beispielsweise kaltlösliche Getreideprodukte, Haferschrot, heiß zuzubereitende Frühstücksgetreidemischungen, Kornmischungen, Hafermehl und Mischgetränke. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Zutaten, wie beispielsweise Butter, Erdnussbutter, Schlagsahne, Sauerrahm, Barbecuesauce, Chili, Sirup, Bratensoße, Mayonnaise, Oliven, Würzmittel, Appetitshappen, Mixedpickles, Saucen, Snack-Saucen, Ketschup, Salsa, Senf, Salatdressings und eingelegte Pfeffersorten. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Snackfoods, wie beispielsweise Pudding, Knabberriegel, Bonbons, Schokoladenerzeugnisse, Lollipops, Fruchtkaugummi, Marshmallows, Kaugummi, Bubblegum, Gummibärchen, Toffee, Tortenfüllungen, Sirupe, Gel-Snacks, Pfefferminzplätzchen, Popkorn, Chips und Brezeln. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Fleischwaren, wie beispielsweise HotDogs, Fischkonserven, Saucen, fertige Fleischgerichte, Fleischkonserven, Trockenfleisch und Frühstücksfleisch. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Suppen, Consommé und Bouillon. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Dentalprodukte, wie beispielsweise Zahnpaste, Zahnseiden, Mundwasser, Gebiss-Haftkleber, Zahnweiß, Fluoridbehandlungen und Gele zur Mundpflege. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Kosmetikartikel, wie beispielsweise Lippenstift, Lippenbalsam, Lippenglanz und Vaseline. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen therapeutische Mittel, wie beispielsweise nikotinfreier Schnupftabak, Tabakersatz, pharmazeutische Tabakaustauschstoffe, pharmazeutische Zusammensetzungen, Kautabletten, Hustensirupe, Mundsprays, Lutschpastillen, Hustentropfen, antibakterielle Produkte, Tablettenummantelungen, Gelkapseln, lösliche Faserpräparate, Antazide, Tablettenkerne, rasch absorbierbare flüssige Zusammensetzungen, stabile Schaumzusammensetzungen, rasch zerfallende pharmazeutische Darbietungsformen, Getränkekonzentrate für medizinische Zwecke, wässrige pharmazeutische Suspensionen, flüssige Konzentratzusammensetzungen und stabilisierte Sorbinsäure-Lösungen. Produkte für den Verzehr und Verbrauch umfassen Mahlzeiten-Ersatzriegel, Mahlzeiten-Ersatzshakes, Diätergänzungen, Proteinmischungen, Proteinegel, Riegel für die Kohlenhydratregulierung, Mahlzeitergänzungen, Elektrolytlösungen, Molkeproteinprodukte, Modifikatoren für die Stoffwechselfunktion, appetitregelnde Getränke und Echinacea-Sprays. Produkte für den Verzehr und Verbrauch schließen Lebensmittel ein, wie beispielsweise Babynahrung. Produkte für den Verzehr und Verbrauch schließen Tabakerzeugnisse ein, wie beispielsweise Pfeifentabak, Zigarettentabak und Kautabak.
  • Kontinuierliche Verfahrensschritte: Wie hierin verwendet, sind Prozeduren einbezogen, mit denen das Produkt aus dem Prozess entfernt werden kann, während gleichzeitig Ausgangsmaterial zugeführt wird; die Entfernung von Produkt oder die Zugabe von Ausgangsmaterial können schrittweise, diskontinuierlich oder mit einer konstanten Geschwindigkeit erfolgen. Wie der Fachmann auf dem Gebiet mühelos erkennt, sind die Begriffe "Chargenbetrieb" und "kontinuierlicher Betrieb" etwas willkürlich gewählt, und es sind zahlreiche dazwischen liegende Verfahrensschritte zwischen dem chargenweisen Verfahrensschritten und rein kontinuierlichen Prozessen möglich. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung lassen sich ohne weiteres über den gesamten Bereich der möglichen Verfahrensweisen praktizieren.
  • Roh-Sucralose: Wie hierin verwendet, ist damit Sucralose gemischt mit anderen chlorierten Zuckerstoffen einbezogen, sowie Sucralose und andere chlorierte Zuckerstoffe, von denen einige oder alle Hydroxyl-Gruppen, die nach der Chlorierung zurückbleiben, durch Umesterung oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Maßnahmen geblockt sein können.
  • Kristallisation: Wie hierin verwendet, sind Prozesse einbezogen, in denen eine Lösung in Bezug auf eine aufgelöste Komponente gesättigt oder übersättigt angesetzt wird und die Erzeugung von Kristallen dieser Komponente erzielt wird. Die Einleitung der Kristallbildung kann spontan erfolgen oder kann die Zugabe von Impfkristallen erfordern. Wie hierin verwendet, beschreibt "Kristallisation" auch die Situation, in der ein festes oder flüssiges Material in einem Lösemittel aufgelöst wird, um eine Lösung zu ergeben, die dann in einen gesättigten oder übersättigten Zustand gebracht wird, um so Kristalle zu erhalten. Ebenfalls in den Begriff der Kristallisation einbezogen sind die Hilfsprozesse des Waschens der Kristalle mit einem oder mehreren Lösemitteln, des Trocknen der Kristalle und des Erntens des auf diese Weise erhaltenen fertigen Produktes.
  • Extraktionsprozess: Wie hierin verwendet, sind Prozeduren eingeschlossen, die an einer Mutterlösung zur Entfernung von Verunreinigungen aus der Mutterlösung ausgeführt werden können. Der spezielle betrieb läßt sich aus einer beliebigen Reihe von solchen auswählen, die zum Entfernen unerwünschter Verunreinigungen geeignet sind. In diese Prozesse können einbezogen sein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Destillation, Flüssig-Flüssig-Extraktion, Chromatographie und Derivatisierung, gefolgt von einer Entfernung des derivatisierten Materials.
  • Verunreinigung: Wie hierin verwendet sind andere Verbindungen als Sucralose einbezogen und Produkte einer beliebigen Reihe von Prozessen zum synthetischen Darstellen von Sucralose, bei denen es sich nicht um Sucralose handelt. Verunreinigungen schließen alle beliebigen Monochlor-, Dichlor-, Tetrachlor- und Pentachlor-Derivate von Saccharose ein und alle beliebigen Disaccharide, die von der Saccharose deriviert sind, sowie jedes beliebige Trichlor-Derivat, bei dem es sich nicht um Sucralose selbst handelt unabhängig davon, ob es in freier Form vorliegt oder in Form von Estern von Carbonsäuren. "Verunreinigung" schließt alle beliebigen halogenierten Zucker-Derivate in den Tabellen 1 bis 4 ein, wie beispielsweise: Dichlorsaccharoseacetat, 6,1',6'-Trichlorsaccharose, 4,6,6'-Trichlorsaccharose, 4,1',4',6'-Tetrachlorgalactotagatose, 4,1',6'-Trichlorgalactosaccharose-6-acetat, und 4,6,1',6'-Tetrachlorgalactosaccharose, 4,1'-Dichlorgalactosaccharose, 3',6'-Dichloranhydrosaccharose, 4,6'-Dichlorgalactosaccharose, 1',6'-Dichlorsaccharose, 6,6'-Dichlorsaccharose, und 4,1',6'-Trichlorsaccharose, 4,6,6'-Trichlorgalactosaccharose, 4,1',5'-Trichlorgalactosaccharose-6-acetat und 4,6,6'-Trichlorgalactosaccharose. Einbezogen sind alle organischen und anorganischen Salze, Kohlenhydrat oder acylierte Sucralose.
  • Rückführung einer Mutterlösung in den Kreislauf: Wie hierin verwendet, bezieht sich dieses auf die Praxis der Zuführung von Mutterlösung zu einer anderen Sucralose-Lösung vor oder während ihrer Kristallisation. Die Mutterlösung läßt sich weiter vor der Rückführung in den Kreislauf anreichern oder reinigen. Die Rückgewinnung eines wesentlichen Teils der in dieser Mutterlösung verbleibenden Sucralose kann entscheidend dafür sein, eine wirtschaftlich akzeptable Prozessausbeute zu erzielen.
  • Lösemittel: Wie hierin verwendet, schließt dieses eine Flüssigkeit ein, die eine andere Substanz auflösen kann.
  • Süßungsmittelprodukt: Wie hierin verwendet, schließt dieses jedes beliebige Produkt ein, das irgendeine Kombination oder Permutation von Sucralose und/oder beliebigen anderen Süßungsmitteln aufweist, einschließlich Saccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Cyclamat, Alitam, Steviosid, Glucose, Saccharose, Fructose, Saccharose, Lävulose, Maltose, Lactose, jeder beliebige Alkohol, Sorbit, Xylit und Mannit.
  • EXTRAKTIONSVERFAHREN UND RESULTIERENDE SUCRALOSE-PRODUKTE
  • Eine der entscheidenden Herausforderungen in der kommerziellen Erzeugung von Sucralose hoher Reinheit ist die geringe Ausbeute in Verbindung mit der nachfolgenden Kristallisation und Umkristallisation von Sucralose. Da die durch Kristallisation erhaltene Sucralose in zunehmendem Maße reiner wird enthält die restliche Mutterlösung einen zunehmenden Anteil an Sucralose und einen abnehmenden Anteil an chlorierten Kohlenhydrat-Verunreinigungen. Daher ist es wünschenswert, den wesentlichen Anteil der in den verschiedenen Mutterlösungen vorhandenen Sucralose zu gewinnen, ohne die Reinheit des Fertigproduktes zu verringern. Das nachfolgend beschriebene Verfahren sucht nach einer Lösung der traditionellen Probleme in Verbindung mit der Sucralose-Extraktion und/oder -Reinigung, indem eine Anfangsextraktion ohne Kristallisation mit anderen Prozessen kombiniert wird, wie beispielsweise kristalline Extraktion und Rückührung der Mutterlösung in den Kreislauf. Diese Schritte oder Prozesse lassen sich in einer beliebigen Reihenfolge kombinieren und beliebige Male wiederholen. Die kristalline Extraktion wird vorzugsweise mindestens dreimal ausgeführt.
  • Einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung umfasst Verfahren zur wirksamen Rückgewinnung der in den Mutterlösungen vorliegenden Sucralose, während gleichzeitig die Wiedereinführung von Verunreinigungen aus den Mutterlösungen in das fertige gereinigte Sucralose-Produkt begrenzt wird. In den hierin beschriebenen Verfahren kann die typische chlorierte Saccharose-Mischung eine Mischung von Verbindungen enthalten, wie sie beispielsweise in der US-P-5977349 beschrieben wurden. Die Vertreter der in dieser chlorierten Mischung vorliegenden Verbindungen können entsprechend den zur Anwendung gelangenden Synthesewegen und den speziellen Bedingungen der Synthese variieren. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Mengen an Sucralose und mehrere Verunreinigungen in einem repräsentativen Material, das mit Hilfe der Syntheseprozedur erhalten wurde, die der in der genannten Offenbarung beschriebenen Reinigungsprozedur vorangehen kann. Derartige Prozeduren sind leicht verfügbar und in der Fachwelt bekannt. So lassen sich effektiv insbesondere die extraktiven Verfahren einsetzen, die in der gleichzeitig hiermit eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung unter dem Titel "Extractive Methods for Purifying Sucralose" offenbart wurden. Diese Erfindung ist im Großen und Ganzen anwendbar und nicht durch das spezielle Profil von Verunreinigungen beschränkt, die aus einem Syntheseweg resultieren. Allgemein kann Sucralose mindestens 40 Gew.% aller Saccharose-Derivate in der Zusammensetzung der Roh-Sucralose aufweisen. Die chlorierte Mischung kann ein festes Material sein oder kann eine Lösung in Wasser oder einem anderen akzeptablen Lösemittel sein. Sofern die chlorierte Mischung in einem festen Zustand vorliegt, wird sie bevorzugt vor ihrer Reinigung in dem hierin beschriebenen Verfahren in eine Lösung umgewandelt. TABELLE 1: REPRÄSENTATIVE ZUSAMMENSETZUNG VON ROH-SUCRALOSE
    Komponente Zusammensetzung (Gew.% der Lösung)
    Sucralose 3,252
    4,1'-Dichlorgalactosaccharose 0,138
    3',6'-Anhydrogalactosaccharose 0,165
    4,6'-Dichlorgalactosaccharose 1,115
    1',6'-Dichlorsaccharose 0,394
    6,6'-Dichlorsaccharose 0,075
    4,1',6'-Trichlorsaccharose 0,079
    6,1',6'-Trichlorgalactosaccharose 0,302
    4.6,6'-Trichlorsaccharose 0,273
    4,1',4',6'-Tetrachlorgalactotagatose 0,110
    4,1',6'-Trichlorgalactosaccharose-6-acetat 0,030
    4,6,1',6'-Tetrachlorgalactosaccharose 0,410
  • In einem der Aspekte des Verfahrens wird nach der Entfernung von Verunreinigungen gesucht, die die Kristallisation im Verlaufe der Sucralose-Reinigung durch einen Extraktionsschritt ohne Kristallisation, durch Kristallisationsextraktion und durch Rückführung von Mutterlösung in den Kreislauf und umgekehrt stört. Wie nachfolgend detailliert beschrieben, kann die Anwendung von mehrfachen Kristallisationen, die begleitet wird von Rückführungsschritten der Mutterlösung in den Kreislauf eine Sucralose-Zusammensetzung erzeugen, die reiner ist alle bisher veröffentlichten Zusammensetzungen, während gleichzeitig die für einen kommerziellen Prozess entscheidende hohe Gesamtausbeute bewahrt wird.
  • Die einzelnen, in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Prozessschritte können im Allgemeinen als chargenweise Verfahrensschritte oder kontinuierliche Verfahrensschritte ausgeführt werden und können einen oder mehrere Extraktion- und/oder Kristallisationsschritte einschließen. Durch das Kombinieren von Extraktion und Kristallisation lassen sich unerwünschte chlorierte Kohlenhydrate und unerwünschte geblockte oder teilweise geblockte chlorierte Kohlenhydrate unter Erhöhung der Reinheit der Sucralose entfernen. Die Kombination von Extraktion mit Kristallisation kann auch eine hohe Rückgewinnung von Sucralose liefern.
  • REINIGUNG OHNE KRISTALLISATION
  • Das Verfahren kann umfassen: eine erste Reinigung ohne Kristallisation einer Lösung von Roh-Sucralose zur Verringerung der Menge an Verunreinigungen in der Lösung umfassen. Beispielsweise kann in diesem Aspekt des Verfahrens die Flüssig-Flüssig-Extraktion angewendet werden. Es können auch andere Alternativen zur Anwendung gelangen, einschließlich Chromatographie, Ausfällung mit oder ohne ein Anti-Lösemittel gefolgt von einem Waschprozess oder die Erzeugung von Derivaten gefolgt von einer Extraktion oder Destillation, wie sie in den US-P-4980463 ; 5034551 ; 5498709 ; 5530106 offenbart wurden sowie in der vorläufigen US-Patentanmeldung unter dem Titel "Extractive Methods for Sucralose".
  • In der Vorgehensweise einer Flüssig-Flüssig-Extraktion läßt sich eine große Reihe von Extraktionslösemitteln verwenden, einschließlich die folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: n-Pentan, n-Hexan, Freon®TF, n-Heptan, Diethylether, 1,1,1-Trichlorethan, n-Dodecan, Lackbenzin, Terpentin, Cyclohexan, Amylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Xylol, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform, Trichlorethylen, Cellosolve®-Acetat, Methylethylketon, Aceton, Diacetonalkohol, Dichlorethan, Dichlormethan, Butylcellusolve®, Pyridin, Cellusolve®, Morpholin, Dimethylformamid, n-Propanol, Ethanol, Dimthylsulfoxid, n-Butanol, Methanol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin und Wasser. Die Lösemittel ermöglichen vorzugsweise die Erzeugung zweier separater Phasen, die bevorzugt unterschiedliche Löslichkeiten für Sucralose zeigen können, sowie andere unerwünschte chlorierte Kohlenhydrate. In einem speziellen Verfahren kann für die Extraktion ein System mit Ethylacetat und Wasser verwendet werden. Diese Lösemittelkombination kann eine gute Extraktion zusätzlich zu den geringen Kosten und günstigen Sicherheitsprofilen der verwendeten Lösemittel liefern. Es kann eine große Reihe von Extraktionsanlagen in dieser Vorgehensweise zur Anwendung gelangen, die von Mischer-Abscheidern bis zu kontinuierlichen mehrstufigen Gegenstromextraktionsanlagen reicht. In einem bevorzugten Verfahren kann das Verhältnis von Ethylacetat zu Wasser etwa 3:1 betragen.
  • 1 zeigt den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Gewinnung in der jeweiligen Kristallisation und den Gesamtertrag und speziell den Gesamteinfluss von Spülverunreinigungen vor der Kristallisation. Um eine hohe Ausbeute und geringe Verunreinigungen zu erzielen, können Verunreinigungen vor der Kristallisation ausgeschlämmt werden.
  • Bezug nehmend auf 1 werden dem System (Spalte C, Zeile 11) 45,4 kg (100 Pound) Sucralose zusammen mit 45,4 kg (100 Pound) Verunreinigungen (Spalte C, Zeile 31) zugeführt. Die Mutterlösung wird aus dem System ausgewaschen. Vor der ersten Kristallisation werden kleine Verunreinigungen ausgewaschen.
  • Nach der ersten Kristallisation werden 20,4 kg (45 Pound) Kristalle erzeugt (Spalte C, Zeile 14) zusammen mit 37,6 kg (83 Pound) Mutterlösung (Spalte C, Zeile 15). Die Mutterlösung wird aus dem System ausgewaschen.
  • Anschließend werden die Kristalle aus der ersten Kristallisation umkristallisiert. Die Gesamtbeschickung zu dem Umkristallisierer beträgt 20,4 kg (45 Pound) (Spalte C, Zeile 17), die durch die erste Kristallisation erzeugt wurden. Die Umkristallisation liefert 7,71 kg (17 Pound) Sucralose-Kristalle (Spalte C, Zeile 18) und 12,7 kg (28 Pound) Mutterlösung (Spalte C, Zeile 19). Die Mutterlösung wird in den Kreislauf zurückgeführt und die gesamte Beschickung des Systems im stationären Gleichgewicht beträgt 58,1 kg (128 Pound) (Spalte C, Zeile 13). Dieser gesamte Prozess liefert 7,71 kg (17 Pound) Sucralose oder 17% der Beschickung des Systems (Spalte C, Zeile 28).
  • Der gleiche Prozess wurde auch auf die Entfernung von Verunreinigungen in 1 analysiert. Wie bereits angegeben waren zu Beginn in dem System 45,4 kg (100 Pound) Verunreinigungen vorhanden (Spalte C, Zeile 31). Vor der Kristallisation wurden keine Verunreinigungen ausgewaschen. Nach der ersten Kristallisation gab es 4,99 kg (11 Pound) Verunreinigungen, die in den Kristallen zurückgeblieben waren (Spalte C, Zeile 35) und 44,9 kg (99 Pound) Mutterlösung (Spalte C, Zeile 35). Die Mutterlösung wurde aus dem System ausgewaschen.
  • Als Nächstes wurden Kristalle und Verunreinigungen aus der ersten Kristallisation umkristallisiert. Die Gesamtbeschickung zum System betrug 4,99 kg (11 Pound) Kristalle und Verunreinigungen (Spalte C, Zeile 37), die mit der ersten Kristallisation erzeugt wurden. Die Umkristallisation liefert 1 Pound Verunreinigung in den Kristallen (Spalte C, Zeile 38) und 4,54 kg (10 Pound) Mutterlösung (Spalte C, Zeile 39). Die Mutterlösung wird in den Kreislauf zurückgeführt und die Gesamtbeschickung beträgt 49,9 kg (110 Pound) (Spalte C, Zeile 33). Die gesamte Entfernung von Verunreinigungen betrug 98,90% (Spalte C, Zeile 48). Damit ist die ausbeute an Sucralose sehr gering, obgleich die meisten Verunreinigungen aus der ersten Beschickung entfernt wurden.
  • Wenn im Gegensatz dazu die Verunreinigungen vor der ersten Kristallisation ausgewaschen wurden, läßt sich die Sucralose-Ausbeute erhöhen. Wiederum Bezug nehmend auf 1, Spalte D, kann die eine Hälfte der Verunreinigungen aus dem System mit Hilfe einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Extraktionsverfahren ausgewaschen werden. In diesem Beispiel werden 45,4 kg (100 Pound) Sucralose dem System zugeführt (Spalte D, Zeile 11) und dem System 22,7 kg (50 Pound) Verunreinigungen zugeführt (Spalte D, Zeile 31).
  • Nach der ersten Kristallisation wurden 25,9 kg (57 Pound) Kristalle erzeugt (Spalte D, Zeile 14) und 33,6 kg (74 Pound) Mutterlösung erzeugt (Spalte D, Zeile 15). Die Mutterlösung wurde aus dem System ausgewaschen.
  • Danach wurden Kristalle aus der ersten Kristallisation umkristallisiert. Die Gesamtbeschickung zu dem Umkristallisierer betrug 25,9 kg (57 Pound) (Spalte D, Zeile 17), die durch die erste Kristallisation erzeugt wurden. Die Umkristallisation liefert 11,8 kg (26 Pound) Sucralose-Kristalle (Spalte D, Zeile 18) und 14,1 kg (31 Pound) Mutterlösung (spalte D, Zeile 19). Die Mutterlösung wird in den Kreislauf zurückgeführt, wobei die Gesamtbeschickung 59,4 kg (131 Pound) (Spalte D, Zeile 13) betrug. Der Gesamtprozess liefert 11,8 kg (26 Pound) Sucralose oder 26% der Beschickung des Systems (Spalte C, Zeile 28), was eine deutlich höhere Ausbeute bedeutet, als wenn Verunreinigungen nicht vor der Kristallisation ausgewaschen worden wären, und eine Verbesserung von 155% gegenüber dem Prozess ohne Auswaschen der Verunreinigungen liefert (Spalte D, Zeile 29).
  • Der gleiche Prozess wurde auch auf Entfernung der Verunreinigungen in 1 analysiert. Wie bereits angegeben, waren 45,4 kg (100 Pound) Verunreinigungen in dem System zu Anfang vorhanden. Die eine Hälfte der Verunreinigungen kann vor der Kristallisation ausgewaschen werden, so dass 22,7 kg (50 Pound) Verunreinigungen zurückbleiben (Spalte D, Zeile 31). Nach der ersten Kristallisation gab es 2,27 kg (5 Pound) Verunreinigungen, die in den Kristallen zurückblieben (Spalte D, Zeile 34) und 22,2 kg (49 Pound) Mutterlösung (Spalte D, Zeile 35). Die Mutterlösung wurde aus dem System ausgewaschen.
  • Anschließend wurden die Kristalle und Verunreinigungen aus der ersten Kristallisation umkristallisiert. Die Gesamtbeschickung zu dem System betrug 2,27 kg (5 Pound) Kristalle und Verunreinigungen (Spalte D, Zeile 37), die in der ersten Kristallisation erzeugt wurden. Die Umkristallisation liefert 45,4 g (1 Pound) Verunreinigungen in den Kristallen (Spalte D, Zeile 38) und 2,27 kg (5 Pound) Mutterlösung (Spalte D, Zeile 39). Die Mutterlösung wird in den Kreislauf zurückgeführt und die Gesamtbeschickung beträgt 24,9 kg (55 Pound) (Spalte D, Zeile 33). Die Entfernung der gesamten Verunreinigungen betrug 98,90% (Spalte D, Zeile 48). Obgleich der prozentuale Anteil der entfernten Verunreinigungen der gleiche war, wie die nicht vor der Kristallisation entfernten Verunreinigungen, war die Sucralose-Ausbeute sehr viel größer. Dieser Effekt ist ausgeprägter bei weiteren Kristallisationsschritten wie in 1, Spalten E, F und G, gezeigt wird.
  • In Spalte E wurden keine Verunreinigungen vor der Kristallisation ausgewaschen und die Beschickung zu Beginn kristallisiert und die resultierende Mutterlösung wie vorstehend beschrieben ausgewaschen. Der ersten Kristallisation folgten drei weitere Umkristallisationen, bei denen die resultierende Mutterlösung in den Kreislauf zurückgeführt wurde. Dieser Prozess lieferte eine Rückgewinnung von Sucralose von 9% (Spalte E, Zeile 28) und ergab eine Entfernung der Gesamtverunreinigungen von 99,99% (Spalte E, Zeile 48). Der in Spalte F angewendete Prozess ist der gleiche wie in Spalte E, mit der Ausnahme, dass die eine Hälfte der Verunreinigungen vor jeglicher Kristallisation entfernt worden war. Dieser Prozess liefert eine Rückgewinnung an Sucralose von 17% (Spalte F, Zeile 28) und eine Entfernung der gesamten Verunreinigungen von 99,99% (Spalte F, Zeile 48), was eine Verbesserung 186% gegenüber dem Prozess ohne ein Auswaschen der Verunreinigungen darstellt (Spalte F, Zeile 29).
  • Darüber hinaus ist die Rückgewinnung von Sucralose sogar noch größer (Spalte G), wenn 75% der Verunreinigungen vor jeglichem Kristallisationsschritt ausgewaschen werden. Eine Entfernung von 75% der Verunreinigungen durch Extraktion vor der Kristallisation liefert eine Rückgewinnung an Sucralose von 25% (Spalte G, Zeile 28) und eine Gesamtentfernung von Verunreinigungen von 99,99% (Spalte G, Zeile 48). Diese Analyse zeigt, dass eine Verbesserung der Gesamtrückgewinnung von Sucralose durch Auswaschen von Verunreinigungen vor der Kristallisation bewirkt werden kann.
  • REINIGUNG DURCH KRISTALLISATION
  • Die Reinigung von Sucralose durch Kristallisation kann ein iterativer Prozess unter Einbeziehung der Herstellung einer gesättigten oder übersättigten Lösung von Sucralose sein, Exponieren der Lösung unter Bedingungen, die eine Kristallisation zulassen (worin die Zugabe von Impfkristallen einbezogen sein kann), Ernten der auf diese Weise erhaltenen Kristalle, sodann Wiederauflösen dieser Kristalle gefolgt von einem Anreichern, um die Lösung in einen gesättigten oder übersättigten Zustand zu bringen, und die Kristallbildung abwarten. In einem der Verfahren kann jeder Kristallisationsschritt die Reinheit der Sucralose um etwa das Zwei- bis Fünffache von dem des Ausgangsmaterials für diesen Schritt verbessern.
  • 2 zeigt, dass eine Erhöhung der Zahl der Kristallisationen die Wirkung einer Extraktion ohne Kristallisation (d. h. die Reinigung von Verunreinigungen) nicht aufhebt und nicht verringert. Beispielsweise wurde in dem Prozess, der zur Erzeugung der Daten in 2 genutzt wurde, die Beschickung zu dem System einmalig kristallisiert, drei oder mehrere Male umkristallisiert, gefolgt von einer Umkristallisation der Mutterlösung für insgesamt fünf Kristallisationen. So liegen praktisch drei, vier, fünf oder mehr als fünf aufeinanderfolgende oder nicht aufeinanderfolgende Kristallisationen im Schutzumfang der Verfahren der vorliegenden Erfindung. Der zur Anwendung gelangende Grundprozess war der gleiche Prozess, wie in 1 angewendet wurde mit der Ausnahme, dass eine Kristallisation der Mutterlösung ausgeführt wurde. Allerdings ist die Wirkung der Extraktion ohne Kristallisation immer noch ausgeprägt. Insbesondere trägt die Gesamtgewinnung von Sucralose 27% bei insgesamt fünf Kristallisationen, wenn keine Verunreinigungen durch eine Extraktion ohne Kristallisation ausgewaschen wurden (Spalte D, Zeile 32). Wenn 50% der Verunreinigungen unter Anwendung der Extraktion ohne Kristallisation vor der Kristallisation ausgewaschen wurden, erhöhte sich die Gesamtrückgewinnung von Sucralose auf 39% (Spalte E, Zeile 32). Wenn ferner 75% der Verunreinigungen vor der Kristallisation extrahiert wurden, betrug die Gesamtgewinnung an Sucralose 48% (Spalte F, Zeile 32).
  • 3a und 3b zeigen den gleichen Trend. Bezug nehmend auf 3a ist die Zahl der Kristallisationen erhöht. Wie in 2 wurde die Beschickung des Systems einmal kristallisiert, jedoch wurde anschließend die Beschickung fünf weitere Male umkristallisiert und die Mutterlösung ebenfalls mit einer Summe von sieben Kristallisationen umkristallisiert. Wie zuvor zeigt sich immer noch die Wirkung der Extraktion ohne Kristallisation. Allerdings ist die Wirkung der anfänglichen Extraktion ohne Kristallisation immer noch ausgeprägt. Insbesondere beträgt die Gesamtrückgewinnung von Sucralose 18% bei insgesamt sieben Kristallisationen wenn keine Verunreinigungen durch eine Extraktion ohne Kristallisation ausgewaschen wurden (Spalte J, Zeile 47). Wenn 50% der Verunreinigungen unter Anwendung der Extraktion ohne Kristallisation vor der Kristallisation ausgewaschen wurden, nahm die Gesamtrückgewinnung an Sucralose um 32% zu (Spalte K, Zeile 47), was eine Verbesserung von 180% gegenüber dem Prozess ohne eine Entfernung von Verunreinigungen bedeutet (Spalte K, Zeile 48).
  • ERHÖHUNG DER AUSBEUTE DURCH RÜCKFÜHRUNG VON MUTTERLÖSUNG IN DEN KREISLAUF
  • Die Wirksamkeit eines Extraktionsschrittes ohne Kristallisation zur Verbesserung der Gesamtausbeute kann durch Rückführen der Mutterlösungen in den Kreislauf aus einem oder mehreren nachfolgenden Kristallisationsschritten zu der Beschickungslösung für den Extraktionsschritt verbessert werden. Diese Mutterlösungen können die nach der Kristallisation verbleibenden Verunreinigungen erhöhen und die Rückführung dieser Lösungen zu der Extraktionsphase kann eine wirksame Entfernung dieser Verunreinigungen ohne Beeinträchtigung der Gesamtrückgewinnung ermöglichen.
  • Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird mühelos erkennen, dass die Gesamtausbeute der Sucralose und die Reinheit der erhaltenen Sucralose durch sorgfältige Bemessung der Strömungsfolge beim Rückführen der Mutterlösungen in den Kreislauf beeinflusst werden kann. Beispielsweise kann eine Mutterlösung mit relativ hoher Verunreinigungsmenge am wirksamsten bearbeitet werden, indem die Mutterlösung in den Ausgangsstrom für die anfängliche Extraktion ohne Kristallisation zurückgeführt wird. Zusätzlich kann eine Mutterlösung mit hohen Verunreinigungsmengen auch direkt einer Extraktion ohne Kristallisation unterworfen werden, ohne dass sie mit einem anderen Beschickungsstrom vereint werden muss. Alternativ kann eine Mutterlösung mit geringer Verunreinigungsmenge einem vorgeschalteten Kristallisationsschritt zugeführt werden, wo die relativ geringe Verunreinigungsmenge weder die Kristallisationsgeschwindigkeit noch die Reinheit der erzeugten Kristalle beeinträchtigen kann (tatsächlich lassen sich, wenn die Verunreinigungsmenge der Mutterlösung kleiner ist als diejenige der Beschickungslösung, der sie zugegeben wird, die Kristallisationsgeschwindigkeit und die Reinheit der erhaltenen Kristalle verbessern).
  • In einem der Aspekte der vorliegenden Erfindung kann die Gewinnung von Sucralose verbessert werden, indem die Mutterlösung, die aus einem Kristallisationsschritt nach Entfernen der Kristalle zurückbleibt, eingedickt und umkristallisiert wird. Diese kann bei jedem Kristallisationsschritt oder Umkristallisationsschritt erfolgen. Die Mutterlösung aus dem ersten Schritt bleibt ein Problem, kann jedoch durch Eindicken behandelt werden und kann, wenn es die Verunreinigungen zulassen, einer Umkristallisation unterzogen werden. Die Sucralose, die in der Mutterlösung zurückbleibt, nachdem die Kristallisation fertiggestellt worden ist, kann am wirksamsten Wiedergewonnen werden, indem die Mutterlösung zu dem ersten Extraktionsschritt ohne Kristallisation in den Kreislauf zuruckgeführt wird.
  • Bezug nehmend auf 4 wird ein typisches Fließschema für die Gewinnung der Mutterlösung gezeigt. Als Erstes kann eine Lösung roher Sucralose 100 dem ersten Kristallisationsapparat 150 zugeführt werden. Nach der Kristallisation können die Kristalle 200 und die zurückbleibende Mutterlösung 300 getrennt werden. Die abgetrennte Mutterlösung 300 kann mit Hilfe eines Eindickers 350 für Mutterlösung eingedickt werden und der resultierende Strom 400 einem zweiten Kristallisationsapparat 450 zugeführt werden. Die Kristalle 500 aus dem zweiten Kristallisationsapparat 450 können sodann mit denen aus dem ersten Kristallisationsapparat 150 zur Erzeugung von Gesamtprodukt 600 gemischt werden. Der Strom 700 der Mutterlösung von dem zweiten Kristallisationsapparat 450 kann die Nettoreinigung der Verunreinigung aus dem System sein. Da die Kristalle 500 von einer Mutterlösung mit einem höheren Verunreinigungsgrad aus dem ersten Kristallisationsapparat stammen, können sie eine geringere Reinheit haben als die Kristalle 200.
  • 5 zeigt eine andere Ausführungsform, in der ein vereinter Strom sämtlicher Mutterlösungen aus den verschiedenen Schritten genutzt wird. Es kann rohe Sucralose 800 dem ersten Kristallisationsapparat 850 zugeführt werden. Nach der Kristallisation können die Kristalle 900 und die zurückbleibende Mutterlösung 1000 getrennt werden. Sodann können die Kristalle 900 dem ersten Umkristallisierer 950 zugeführt werden. Nach der Umkristallisation können die Kristalle 1200 und die zurückbleibende Mutterlösung 1100 getrennt werden. Mit Hilfe des Konzentrationsapparates für Mutterlösung 1150 können die Mutterlösungen 1000 und 1100 eingedickt werden und der resultierende Strom 1300 einem zweiten Kristallisationsapparat 1350 zugeführt werden. Die Kristalle 1400 von dem zweiten Kristallisationsapparat 1350 können mit Kristallen 1200 aus dem ersten Umkristallisierer 950 als Gesamtprodukt 1600 gemischt werden. Der Strom 1500, die Mutterlösung von dem zweiten Kristallisationsapparat 1350, kann die Nettoreinigung der Verunreinigung von dem System sein. Da die Kristalle 1400 von einer Mutterlösung mit höherem Verunreinigungsgrad als dem ersten Umkristallisierer kommen, können sie eine geringere Reinheit als der Strom 1300 haben. In ähnlicher Weise können die Kristalle 1200 reiner sein als der Strom 900, da sie von einem reineren Ausgangsmaterial kommen.
  • 6 zeigt ein Beispiel, worin die Mutterlösung einer Mehrfachernte zurückgewonnen werden kann, d. h. Eindickung und Umkristallisation mehrfacher Mutterlösungen aus vorangegangenen Eindickungen und Umkristallisationen der Mutterlösung. In dieser Darstellung kann rohe Sucralose 1800 einem ersten Kristallisationsapparat 1850 zugeführt werden. Nach der Kristallisation können die Kristalle 1900 und die zurückbleibende Mutterlösung 2000 getrennt werden. Die Mutterlösung 2000 kann in einem Eindicker für Mutterlösung 2050 eingedickt und der resultierende Strom 2100 zum zweiten Kristallisationsapparat 2150 zugeführt werden. Nach der Kristallisation kann die Mutterlösung 2300 aus dem zweiten Kristallisationsapparat 2150 mit Hilfe des Konzentrationsapparates für Mutterlösung 2350 in den Strom 2400 eingedickt werden, der dem dritten Kristallisationsapparat 2450 zugeführt werden kann. Die Kristalle 2200 aus dem zweiten Kristallisationsapparat 2150 und die Kristalle 2500 aus dem dritten Kristallisationsapparat 2450 können mit den Kristallen 1900 aus dem ersten Kristallisationsapparat 1850 als Gesamtprodukt 2600 gemischt werden. Der Strom 2700, die Mutterlösung am dem dritten Kristallisationsapparat 2450, kann die Nettoreinigung der Verunreinigung am dem System sein.
  • 7 zeigt eine anderes Schema zum Kombinieren von Flüssig-Flüssig-Extraktion, extraktive Kristallisation und der Rückführung von Mutterlösungen in den Kreislauf. Bei dieser Vorgehensweise kann rohe Sucralose 2900 einem Extraktionsapparat für die Flüssig-Flüssig-Extraktion 2950 zugeführt werden. Derartige Extraktionsapparate und extraktive Verfahren sind dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt und wurden detailliert vorstehen beschrieben. Im typischen Fall kann Sucralose weniger als oder etwa 50% der chlorierten Kohlenhydrate in einem Strom von roher Sucralose ausmachen. In diesem verfahren braucht der resultierende Strom 3100 nicht die erforderliche Reinheit des Sucralose-Endproduktes zu erreichen, kann jedoch eine hohe Sucralose-Rückgewinnung gewähren, um so den Gesamtwirkungsgrad des Verfahrens aufrechtzuerhalten und eine bedeutende Verringerung der Verunreinigungen zu gewähren: Was speziell unerwünschte chlorierte Kohlenhydrate betrifft. Diese Vorgehensweise kann bedeutende Verbesserungen der potentiellen Ausbeute der resultierenden Reinigung gewähren. Unerwünschte Kohlenhydrate lassen sich in den Strom 3000 auswaschen. Vorzugsweise können auch Verunreinigungen von Nicht-Kohlenhydraten, die am den vorangegangenen Syntheseschritten zurückgeblieben sind, ausgewaschen werden.
  • Bei den Kristallen 3200, 3300, 3400 und 3500 handelt es sich um Kristalle aus dem ersten Kristallisationsapparat 3150, dem ersten Umkristallisierer 3250, dem zweiten Umkristallisierer 3350 und dem dritten Umkristallisierer 3450. Die Ströme 3600, 3700 bzw. 3800 repräsentieren Mutterlösungen aus dem dritten Umkristallisierer 3450, am dem zweiten Umkristallisierer 3350 bzw. aus dem ersten Umkristallisierer 3250 und können in die Ströme zurückgeführt werden, die zur Verbesserung der Wiedergewinnung kristallisiert werden. Die Ströme 3900 repräsentieren die Nettoreinigung aus dem Kristallisationssystem. Es kann außerdem einen zusätzlichen Extraktionsapparat 3920 geben, der Verunreinigungen aus der Reinigung 3900 extrahiert. Sofern ein zweiter Extraktionsapparat 3920 zur Anwendung gelangt, können die Verunreinigungen 3940 extrahiert und ausgewaschen werden. Der resultierende reinere Strom kann auf dem Wege von 3950 zu dem ersten Kristallisationsapparat 3150 zurückgeführt werden oder kann wiederum durch den Extraktionsapparat 2950 auf dem Wege 3960 extrahiert werden.
  • Sofern die erste wahlweise Kristallisation der Mutterlösung zur Extraktion der Verunreinigung entsprechend der Darstellung in 7 zum Einsatz gelangt, kann die Gewinnung von Sucralose im Vergleich zur Umkristallisation ohne Rückführung der Mutterlösungen verbessert werden, wobei jedoch der Einfluss der Entfernung von Verunreinigungen der gleiche bleiben kann. Wiederum zeigen die 1, 2 und 3 die erhöhte Bedeutung der Entfernung von Verunreinigungen in der Vorkristallisation, wenn höhere Reinheitsgrade angestrebt werden. Es ist zu beachten, dass die Gewinnung der Sucralose weit über 100% verbessert werden kann, wenn Verunreinigungen vor der Kristallisation ausgewaschen werden.
  • Wiederum Bezug nehmend auf 7 kamt der Prozessstrom 3940 die Reinigung von der ersten wahlweisen Extraktion sein und der Strom 3950 als gereinigter erster Strom der Mutterlösung zurückgeführt werden. Dieser Effekt kann noch durch Rückführung von Mutterlösungen aus dem wahlweisen Extraktionsschritt, der dem Extraktionsschritt der Vorkristallisation vorgeschaltet ist verstärkt werden (Prozessstrom 3960 in 7). Die Rückführung der Mutterlösungen in den Kreislauf kann auf diese Weise eine wirksame Entfernung von Verunreinigungen am den Strömen ermöglichen, die die aufkonzentrierten Verunreinigungen aufweisen, ohne die Rückgewinnung zu beeinträchtigen.
  • Die gleiche Methode kann auf die Reinigung von Sucralose-Präkursoren gemäß der Erfindung angewendet werden sowie auf gemischte Prozesse (nicht gemäß der Erfindung), wo ein Teil der Reinigung in der Präkursorstufe erfolgt und ein Teil der Reinigung nach der letzten Reaktion zur Herstellung der Sucralose erfolgt. 8 zeigt ein noch anderes Schema. In diesem Verfahren können drei Kristallisationen vor der Umwandlung des Sucralose-Präkursors zu Sucralose angewendet werden, und es kann eine Umkristallisation der Umwandlung folgen.
  • Allerdings ist die Gesamtzahl der Kristallisationen und die Zahl, die vor und nach der Deacylierung ausgeführt wird, nicht entscheidend.
  • In 8 kann ein roher Sucralose-Präkursor 4000, wie beispielsweise acylierte Sucralose, einem Extraktionsapparat für die Flüssig-Flüssig-Extraktion 4050 zugeführt werden. In einem speziellen Verfahren kann ein Ethylacetat/Wasser-System für die Extraktion verwendet werden. Ein typischer roher Sucralose-Präkursor kann weniger als 50% der chlorierten Kohlenhydrate in einem rohen Sucralose-Präkursorstrom aufweisen. Unerwünschte Kohlenhydrate werden in den Strom 4100 ausgewaschen. Die extrahierte Lösung 4200 wird sodann in einem Kristallisationsapparat 4250 kristallisiert. Wie in der vorangegangenen Diskussion müssen die resultierenden Kristalle 4300 nicht den erforderlichen Grad der Reinheit des Sucralose-Präkursors erreichen. In ähnlicher Weise kann eine wesentliche Reduktion an anderen chlorierten Sucralose-Präkursoren mit minimalem Verlust des Sucralose-Präkursors bevorzugt sein.
  • Nach dem Extraktionsschritt kann ein mehrfaches Umkristallisationsschema oder ein beliebiges äquivalentes Schema mit rückgeführten Mutterlösungen angewendet werden, um den Sucralose-Präkursor weiter zu reinigen. Die Ströme 4300, 4400 und 4500 sind Kristalle von den jeweiligen nachfolgenden Kristallisationen und die Ströme 5000 und 5100 repräsentieren die Mutterlösungen am diesen Schritten, die in den Kreislauf zur Verbesserung der Gewinnung zurückgeführt werden. Strom 5200 kann die Nettoreinigung am dem Kristallisationssystem repräsentieren. Die Kristalle aus der letzten Kristallisation des Sucralose-Präkursors 4500 können einem Deacylierungsapparat 4550 zugeführt werden, um den teilweise gereinigten Sucralose-Präkursor zu Sucralose umzuwandeln. Der resultierende Strom 4600 kann sodann zur Erzeugung von Sucralose-Kristallen hoher Reinheit 4700 kristallisiert werden. In diesem Beispiel kann die Mutterlösung 4800 aus diesem Schritt mit Hilfe eines Reacylierungsapparates 4850, beispielsweise mit Hilfe der Methoden nach der US-P-5298611 reacyliert werden, um den Strom 4900 zu erzeugen, der in den Prozess rückgeführt werden kann, um rekristallisiert zu werden.
  • Die Reinigung der Sucralose läßt sich auch als ein Verhältnis von gereinigter Sucralose zu anderen Verunreinigungen oder anderen chlorierten Saccharose-Derivaten ausdrücken. 9 liefert eine beispielhafte Analyse der gereinigten Sucralose. In 9 sind die Chargenzahl, der eingestellte Assaywert und die verschiedenen Verunreinigungen gegeben, die sich als chlorierte Verunreinigungen und andere Verunreinigungen kategorisieren lassen. Der Glührückstand läßt sich als nicht verdampfte anorganische Substanz aus dem Essay definieren. Alle Verunreinigungen sind in Prozent angegeben. Es gibt zwei Spalten von Quotienten in der Tabelle. Der Quotient von Sucralose und den Gesamtverunreinigungen wurde durch Addition der einzelnen Werte in Verbindung mit jeder Verunreinigung der jeweiligen Charge berechnet und durch 100 dividiert und in das Ergebnis umgewandelt. Zur Berechnung des Verhältnisses von Sucralose zu den gesamten Verunreinigungen für die Charge SCN 412 werden beispielsweise die folgenden Werte addiert: Wasser (0,06), Glührückstand (0,01), 4,6'-Dichlorgalactosaccharose (0,01), 4,1'-Dichlorgalactosaccharose (0,01), 1',6'-Dichlorsaccharose (0,01), 3',6'-Anhydro-4,1-dichlorgalactosaccharose (0,01), 1',6'-Dichlorsaccharose (0,01), 3',6'-Anhydro-4,1-dichlorgalactosaccharose (0,01), 4,1',6'-Trichlorgalactosucralose-6-acetat (0,01), 6,1',6'-Trichlorsucralose (0,01) und unbekannte chlorierte Kohlenhydrate (0,01), dividiert durch 100 und sodann das Ergebnis invertiert. Wie nachfolgend gezeigt liegen die Quotienten von Verunreinigungen zu Sucralose in Bereichen von näherungsweise 500:1 (alle Verunreinigungen) bis näherungsweise 1400:1 (chlorierte Verunreinigungen), und speziell 556:1 bis 1428:1. Beachtenswert ist, dass viele der in der Tabelle aufgeführten Verunreinigungen mit weniger als 0,01 vorliegen. Dementsprechend wurden bei der Bestimmung der Quotienten diese Werte auf 0,01 gerundet. Daraus folgt, dass die tatsächlichen Verhältnisse von Sucralose zu Verunreinigungen je nach der Auflösung des Tests sehr viel größer sein können.
  • Es können auch andere Methoden zur Charakterisierung der gereinigten Sucralose-Zusammensetzungen angewendet werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise IR-Spektren oder kernmagnetische Resonanzspektren (NMR). Die IR-Spektren können zu der Bestimmung der Verunreinigungen verwendet werden, indem die gemessenen Infrarotspektren von Proben mit deren Phasenzusammensetzung in Beziehung gebracht werden, um so die Differenzen zwischen Spektren der Proben und Differenzen der Phasenzusammensetzung der Proben in Beziehung zu bringen und das Infrarotspektrum einer Probe unbekannter Phasenzusammensetzung zu erhalten und das Spektrum mit dem Eichmodell zu vergleichen, um so die Phase zu ermitteln.
  • Die NMR umfasst die Anwendung eines starken statischen Magnetfeldes, das zur Aufreihung von Atomen eingesetzt wird, deren Kerne eine ungerade Zahl von Protonen oder Neutronen haben. Ein zweites Magnetfeld, das als Impulstransverse zum statischen Magnetfeld angelegt wird, wird sodann genutzt, um Energie in diese Kerne zu pumpen und sie dazu zu bringen, relativ zum statischen Feld eine Präzession anzunehmen. Nach der Anregung kehren die Kerne allmählich zur Ausrichtung bei dem statischen Feld zurück und geben Energie in Form schwacher, jedoch detektierbarer freier Induktionsabfallsignale (FID) ab. Diese FID-Signale werden von einem Computer zur Erzeugung von Spektren genutzt, die die molekularen Komponenten einer Probe charakterisieren.
  • Eine große Reihe von Extraktionslösemitteln, die unterschiedliche Löslichkeiten für Sucralose und andere unerwünschte Verbindungen haben, schließen chlorierte Kohlenhydrate ein, die in dem Extraktionsapparat zur Flüssig-Flüssig-Extraktion verwendet werden können, wie sie beispielsweise in der vorgenannten vorläufigen US-Patentanmeldung beschrieben wurden. In ähnlicher Weise kann eine große Vielzahl von Extraktionsanlagen in dem Reaktionsschema eingesetzt werden, die von Chargen-Mischtrennbehältern bis zu kontinuierlichen mehrstufigen Gegenstrom-Extraktionsapparaten reichen, wie sie aber auch in der vorgenannten vorläufigen Patentanmeldung offenbart werden. Für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird es schließlich offensichtlich sein, dass verschiedene physikalische Vorrichtungen angewendet werden können, um die Extraktion zu erreichen.
  • Die mit Hilfe der Methoden der vorliegenden Erfindung erhaltenen Sucralose-Präparate lassen sich zu einer Vielzahl von Produkten verarbeiten. Diese Produkte schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Getränke, kombinierte Süßungsmittel, Produkte zum Verzehr und Verbrauch, Süßstoffprodukte, Tablettenkerne ( US-P-6277409 ), pharmazeutische Zusammensetzungen ( US-P-6258381 ; 5817340 5593696 ), schnell absorbierbare flüssige Zusammensetzungen ( US-P-6211246 ), stabile Schaumzusammensetzungen ( US-P-6090401 ), Zahnseide ( US-P-6080481 ), rasch zerfallende pharmazeutische Dosierungsformen ( US-P-5876759 ), Getränkekonzentrate für medizinische Zwecke ( US-P-5674522 ), wässrige pharmazeutische Suspensionen ( US-P-5658919 ; 5621005 ; 5409907 ; 5374659 ; 5272137 ), Obstaufstriche ( US-P-5397588 ; 5270071 ), flüssige Konzentratzusammensetzungen ( US-P-5384311 ) sowie stabilisierte Sorbinsäure-Lösungen ( US-P-5354902 ).
  • Sucralose kann auch zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit eines Produktes zum Verzehr oder eines Getränkes verwendet werden. Sucralose kann jedem beliebigen Getränk oder Produkt zum Verzehr und Verbrauch zugegeben werden, wie beispielsweise Eiscreme, Softdrinks oder Kaffee, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern. Sucralose wird auf ein Produkt zum Verzehr oder Verbrauch oder auf ein Getränk beispielsweise aufgebracht, indem es auf oder in das Produkt zum Verzehr und Verbrauch oder das Getränk aufgesprüht oder aufgestäubt oder in dieses hineingebracht wird. Spezieller können das Produkt zum Verzehr und Verbrauch und Sucralose miteinander vereint und/oder vermengt werden.
  • Sucralose kann in das Getränk oder das Produkt zum Verzehr und Verbrauch bis zu einer ausreichenden Menge eingearbeitet werden, um die Merkmale von Geschmack und Aroma des Getränkes oder des Produktes zum Verzehr und Verbrauch zu verstärken. Darüber hinaus kann Sucralose in das Getränk oder des Produkt zum Verzehr und Verbrauch bis zu einer Menge eingearbeitet werden, die die Merkmale der Süße des Getränkes oder des Produktes zum Verzehr und Verbrauch nicht wesentlich beeinträchtigt. Insbesondere kann Sucralose in dem Getränk oder dem Produkt zum Verzehr und Verbrauch mit einer Menge von etwa 3 Teilen pro Million bis etwa 0,1% in einer Ausführungsform vorliegen, mit einer Menge von etwa 5 Teilen pro Million bis etwa 1.000 Teilen pro Million oder mit einer Menge von etwa 10 Teilen pro Million bis etwa 500 Teilen pro Million in einer noch anderen Ausführungsform.
  • BEISPIELE
  • Ohne weitere Ausarbeitung wird davon ausgegangen, dass der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet unter Anwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang nutzen kann. Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sind in keiner Weise für den Rest der Offenbarung einschränkend.
  • BEISPIEL 1
  • Die Extraktion wurde mit einer Kristallisation und Chromatographie verbunden, um Sucralose mit hoher Reinheit zu erzeugen. Intermediatströme geringerer Reinheit wurden in vorangegangene Schritte in dem Prozess zur Verbesserung der Ausbeute wie zur Erhöhung der Reinheit zurückgeführt. Ein erster Extraktionsschritt erzeugte eine verworfene wässrige Phase und führte eine Lösemittelphase weiter zur Kristallisation. Der nicht kristalline Anteil der ersten Kristallisation wurde zuerst in ein wässriges Medium gegeben und erneut über Chromatographie gereinigt und zu der Beschickung zum Extraktionssystem zurückgeführt, wodurch unerwünschte Materialien ausgewaschen wurden. In einer ersten wässrigen Kristallisation wurde in ähnlicher Weise ein nicht kristallisierter Anteil zum gleichen Extraktionssystem zurückgeführt. Nachfolgende Kristallisationen führten ihre nicht kristallisierten Mutterlösungen zu dem vorangegangenen Kristallisationsapparat zurück. Dieses allgemeine Schema ist in 7 veranschaulicht.
  • EXTRAKTION
  • Es wurden Beschickungsströme aus den vorangegangenen Schritten in dem Prozess (z. B. dem Syntheseprozess), der chromatographische Reinigung im simulierten Bewegtbett (SMB) und der zweite (erste wässrige) Kristallisationsapparat kombiniert, um ein einziges Aufgabematerial bereitzustellen. Dieses wurde auf 2 bis 6% aufgelöste Kohlenhydrate eingeengt und einer Flüssig-Flüssig-Extraktionssäule zugeführt (Schwingboden-Extraktionssäule nach Karr, Koch, Inc., Kansas City, MO), worin das Lösemittel (Ethylacetat) kontinuierlich vom Boden ablief und der wässrige Kohlenhydratstrom von oben mit einem Drittel der Beschickungsrate (bezogen auf Masse) des Lösemittels zugeführt wurde. Die Beschickung wurde bis 50°C erhitzt, um die Bildung einer Emulsion zu hemmen. Die Säule wurde mit einer Geschwindigkeit bewegt, die ein angemessenes Mischen gewährleistet. Der Ethylacetat-Abgang von der Säule enthielt Sucralose und wurde aufgehoben. Der wässrige Strom enthielt organische und anorganische Verunreinigungen und wurde verworfen.
  • KRISTALLISATION
  • ERSTER KRISTALLISATIONSAPPARAT – KRISTALLISATION AUS ETHYLACETAT
  • Der Ethylacetat-Abgang wurde mit Wasser gesättigt. Dieser wurde dehydratisiert, in den Kopf einer Vigreaux-Destillationssäule über den ersten Kristallisationsapparat zugeführt. Der Kristallisationsapparat wurde unter Vakuum gehalten und enthielt das in Ethylacetat aufgelöste Kohlenhydrat als gelösten Stoff. Das Wasser wurde zum großen Teil in diesem Schritt entfernt (abschließende Mengen 0,1 bis 2%). Die Entfernung des Wassers verringerte die Löslichkeit des Kohlenhydrates und lieferte den Impuls zur Kristallisation, wenn das Lösemittel unter Vakuum abdestilliert wurde. Die Temperatur des Kristallisationsapparates wurde aufrechterhalten, indem die kristalline Aufschlämmung durch einen Wärmeaustauscher mit Hilfe einer Zentrifugalpumpe oder Membranpumpe in den Kristallisationsapparat zurückgepumpt wurde, was für ein weiteres Mischen sorgte. Die kristalline Aufschlämmung wurde durch Einstellung des Vakuums auf ein Minimum von 39°C geregelt. Die Geschwindigkeit der Destillation wurde aufrechterhalten, indem die Temperatur des Heizmediums des Wärmeaustauschers entsprechend eingestellt wurde. Die Temperatur des Heizmediums schwankt zwischen 42° und 65°C. Die obere Hälfte des Kristallisationsapparates hatte den doppelten Durchmesser der unteren Hälfte, wobei die zwei Abschnitte über eine konische Sektion verbunden waren, was zu einer wirksamen Zirkulation beitrug. Die Beschickungsrate war so groß, dass eine mittlere Verweilzeit zwischen 2 und 14 Stunden aufrechterhalten wurde. Längere mittlere Verweilzeiten neigen zur Erhöhung der Ausbeute, allerdings mit einer entsprechenden Abnahme des Produktionsdurchsatzes des Behälters. Die Aufschlämmungen wurden abgezogen, indem der Ausgang der Umlaufpumpe kurzzeitig zur Aufnahme der Kristalle zu einer offenseitigen Trommelzentrifuge umgelenkt wurde. Der Kuchen auf der Zentrifuge wurde gegebenenfalls mit gekühltem Ethylacetat gewaschen, das weniger als 0,1% Wasser enthielt.
  • Die Mutterlösung wurde in einem Rotationsverdampfer durch Destillation zu einer von organischen Lösemitteln freien wässrigen Mischung mit einer Kohlenhydratkonzentration von 22% (Brix-Messung) umgewandelt, filtriert und chromatographisch auf zwei hintereinander geschalteten SMB-Systemen gereinigt, um nicht extrahierbare Verunreinigungen auszuwaschen, wie in der US-P-5977349 gezeigt wurde. Das Produkt des ersten SMB-Systems wurde über einen Rotationsverdampfer auf 18% Feststoffe aufkonzentriert und auf einem zweiten SMB gereinigt. Das Produkt aus der chromatographischen Reinigung wurde über einen Rotationsverdampfer auf 30% aufkonzentriert und zu der vorstehend erwähnten Extraktionsbeschickung zurückgeführt.
  • ZWEITE KRISTALLISATION – WÄSSRIG
  • Der Kuchen von dem ersten Kristallisationsapparat wurde zu einer Konzentration von 30% in Wasser bei 45° bis 50°C aufgelöst oder wahlweise Mutterlösung aus dem dritten Kristallisationsapparat. Dieses Auflösungsgefäß bestand aus einem bewegten Rundkolben mit Mantel. Dieses wurde zu einem zweiten Kristallisationsapparat geführt, der ähnlich konfiguriert war wie der erste Apparat, dem jedoch die dehydratisierende Säule fehlte. Das Fassungsvermögen des Auflösungsbehälters betrug 9 Liter anstatt 13 Liter und der größte Durchmesser der oberen Sektion war lediglich um 50% größer als die kleinere untere Sektion. Die Temperatur der Aufschlämmung wurde wiederum bei 39°C gehalten. Um eine kontinuierliche Zirkulation durch einen Röhrenwärmeaustauscher aufrechtzuerhalten, wurde eine kleine Membranpumpe oder Zentrifugalpumpe verwendet, wobei die Temperatur des Wärmeaustauschers zur Regelung der Destillationsgeschwindigkeit eingestellt wurde. Die Temperatur des Heizmediums wurde unterhalb von 65°C und typischerweise bei oder unterhalb von 56°C gehalten. Die mittlere Verweilzeit variierte zwischen etwa 3 und etwa 12 Stunden. Die Zentrifugation wurde wiederum so ausgeführt, dass der Rückführungsstrom zur Korbzentrifuge in Abständen zurückgeführt wurde. Die Zentrifugenkuchen wurden entweder nicht gewaschen oder gegebenenfalls mit kaltem Wasser gewaschen. Die Mutterlösung wurde in kontrollierter Weise mit frischer Beschickung und chromatographisch gereinigtem Material zu dem bereits erwähnten Extraktionsapparat vereinigt.
  • DRITTE UND VIERTE KRISTALLISATIONEN – WÄSSRIG
  • Der Kuchen aus dem zweiten Kristallisationsapparat wurde zu einer Konzentration von 30% bei 45° bis 50°C in Wasser oder Mutterlösung aus dem vierten Kristallisationsapparat aufgelöst. Der Auflösungsbehälter bestand am einem bewegten Rundkolben mit Mantel. Dieses wurde einem dritten Kristallisationsapparat zugeführt, der identisch mit dem zweiten Apparat konfiguriert war. Das Fassungsvermögen des Auflösungsbehälters betrug 9 Liter und der größte Durchmesser der oberen Sektion war lediglich um 50% größer als die kleinere untere Sektion. Die Temperatur der Aufschlämmung wurde wiederum bei 39°C gehalten. Um eine kontinuierliche Zirkulation durch einen Röhrenwärmeaustauscher aufrechtzuerhalten, dessen Temperatur zur Regelung der Destillationsgeschwindigkeit eingestellt wurde, wurde eine kleine Membran- oder Zentrifugalpumpe verwendet. Die Temperatur des Heizmediums wurde unterhalb von 65°C und im typischen Fall bei oder unterhalb von 56°C gehalten. Die mittlere Verweilzeit variierte zwischen etwa 3 und etwa 12 Stunden. Die Zentrifugation wurde wiederum ausgeführt, indem der Rückführungsstrom zur Korbzentrifuge in Abständen umgeleitet wurde. Die Zentrifugenkuchen wurden entweder nicht gewaschen oder mit kaltem Wasser gewaschen. Die Mutterlösung wurde in den Auflösungsbehälter vor den zweiten Kristallisationsapparat zurückgeführt und zur Auflösung von Kuchen aus dem ersten Kristallisationsapparat verwendet. Der vierte Kristallisationsapparat hatte ein Volumen von 3 Litern und war ein konventioneller Rundkolben. Die Zentrifungenkuchen aus dem dritten Kristallisationsapparat wurden in Wasser bei etwa 45° bis 50°C aufgelöst. Der Auflösungsbehälter wurde bewegt und war ummantelt, um die Temperatur aufrechtzuerhalten. Die aufgelöste Sucralose wurde dem vierten Kristallisationsapparat in kontinuierlicher Weise zugeführt, um einen gleichbleibenden Füllstand in dem Kristallisationsapparat aufrechtzuerhalten. Die kristalline Aufschlämmung wurde wiederum mit Hilfe einer Zentrifugalpumpe oder Membranpumpe durch einen Röhrenwärmeaustauscher zirkuliert, wobei die Heizmediumtemperatur zur Aufrechterhaltung einer gleichbleibenden Destillationsgeschwindigkeit benutzt wurde. Die Temperatur wurde durch Einstellung des Vakuums auf 39°C geregelt. Die Aufschlämmungen wurden regelmäßig zu einer offenseitigen Korbzentrifuge umgeleitet und entweder nicht gewaschen oder wahlweise mit einer kleinen Menge kaltem reinen Wasser gewaschen. Die Mutterlösung wurde zu dem Auflösungsbehälter zurückgeführt und zur Auflösung von Kuchen am dem zweiten Kristallisationsapparat zur Zugabe zu dem dritten Kristallisationsapparat verwendet.
  • TROCKNEN
  • Die Sucralose-Kristalle aus dem vierten Kristallisationsapparat wurden über einem Fließbetttrockner aus einem Kuchen getrocknet, der normalerweise 5 bis 9% Wasser bis weniger als 2% Wasser enthielt. Die Reinigungen und Ausbeuten an den verschiedenen Schritten des Reinigungsprozesses sind in der nachfolgenden Tabelle 2 beschrieben worden. TABELLE 2
    Prozessschritt Komponente oder Strom Mittlere Bildungen Kohlenhydratprofil (% Sucralose)
    Frische Beschickung von der Synhtese 65,3%
    SMB-Rückführungsprodukt 22,0% 78,7% +/– 2,0%
    E-2-12stufiger Extraktor Gesamtgewinnung 99,5% +/– 0,1% 91,3% +/– 0,8%
    EV-5 Extraktion-2-Konzentrat 7,3% 91,3% +/– 0,8%
    Erste Kristallisation Ausbeute Konzentration der Aufschlämmung Feststoffanalyse Analyse der Mutterlösung (Rückführung zur SMB) 84,2% +/– 2,7% 33,8% +/– 2,9% 79,3% +/– 5,5% 7,3% +/– 1,2% 95,8% +/– 0,5% 72,2% +/– 2,6%
    Zweite Kristallisation Ausbeute Konzentration der Aufschlämmung Feststoffanalyse Analyse der Mutterlösung (Rückführung zum Extraktionsapparat) 50,5% +/– 3,9% 51,0% +/– 2,7% 89,5% +/– 3,2% 36,2% +/– 1,5% 99,6% +/– 0,3% 93,7% +/– 0,7%
    Dritte Kristallisation Ausbeute Konzentration der Aufschlämmung Feststoffanalyse Analyse der Mutterlösung 48,4% +/– 5,9% 46,3% +/– 2,9% 92,2% +/– 2,4% 32,4% +/– 3,8% 99,90% +/– 0,04% 99,11% +/– 0,39%
    Vierte Kristallisation Ausbeute Konzentration der Aufschlämmung Feststoffanalyse Analyse der Mutterlösung 49,4% +/– 5,7% 46,0% +/– 2,8% 90,5% +/– 2,8% 31,4% +/– 2,4% 99,97% +/– 0,01% Nicht gemessen
    Trocknungsergebnisse aus der letzten Kristallisation Trocknugsverlust 6,8% +/– 0,7%
  • BEISPIEL 2
  • Die 10a bis 10c zeigen Daten, die die Einflüsse der Verunreinigungsmengen auf die Sucralose-Kristallisation demonstrieren. 10a zeigt Daten aus einem Kristallisationsapparat mit kontinuierlichem Prozess, worin die Verunreinigungsmenge der Lösung in dem Apparat in Abhängigkeit von der in der Mutterlösung zurückbleibenden Sucralose dargestellt ist (d. h. die Sucralose, die nicht in den kristallinen Zustand überführt worden ist). Diese Kurve zeigt, dass die Menge an Sucralose in der Mutterlösung mit der Verunreinigungsmenge zunahm und demonstriert die inhibitorische Wirkung von Verunreinigungen auf die Kristallisation. 10b zeigt eine andere Analyse dieser Daten und wiederum, dass zunehmende Mengen an Verunreinigungen eine Abnahme der Kristallisation von Sucralose bewirkten. Schließlich zeigt 10c die Einflüsse von Verunreinigungsmengen auf die Ausbeute der Kristallisation. Zunehmende Verunreinigungsmengen über den Bereich von 5% bis 14% (Gewicht/Gewicht der Lösung) hatten einen drastischen Einfluss auf die Gesamtausbeute der Sucralose aus der Kristallisation. Wie vorstehend detailliert diskutiert wurde, zeigen die 1, 2 und 3 Daten zu den Einflüssen der Entfernung der Verunreinigungen in den verschiedenen Stufen auf die Gesamtausbeute und die Reinheit des Endproduktes.
  • BEISPIEL 3
  • Es wurde gereinigte Sucralose mit Hilfe des Verfahrens der Flüssig-Flüssig-Extraktion und sequenzieller Umkristallisationen entsprechend der Darstellung in den Beispielen 1 und 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt. Danach wurde der Geschmack der resultierenden Zusammensetzung in einem Getränk getestet.
  • Es wurden Sucralose-Lösungen angesetzt, indem kristalline Sucralose zu einem Modell einer Softdrink-Zusammensetzung gegeben wurde, die 0,14% Citronensäure und 0,04% Trinatriumphosphat enthielt. Der pH-Wert dieser Zusammensetzung betrug 3,2. Die kristallinen Sucralose-Zusammensetzungen wurden der Softdrink-Zusammensetzung so zugegeben, dass Endwerte von 100 Teilen pro Million (ppm) erhalten wurden.
  • Die Vertreter des Verkostungsgremiums wurden aus der allgemeinen Bevölkerung ausgewählt und bei der Zusammenstellung der Vertreter keinerlei spezielle demographische Parameter angewendet. Die Produktproben wurden hergestellt und gekühlt serviert. Die Portionen wurden individuell serviert an die Vertreter des Gremiums ausgegeben. Die Proben wurden an die Verkoster in abgedeckter Form (Proben lediglich identifiziert durch ein zufälliges Zahlenetikett) präsentiert. Jeder Verkoster erhielt drei Proben zum Verkosten (eine Probe wies 100 ppm Sucralose auf und zwei Proben wiesen keine Sucralose auf), wobei die Verkoster in regelloser Abfolge serviert wurden, in der sie Proben zu verkosten hatten. Diese Reihenfolge der Verkostung war vollständig zufällig. Die Verkoster wurden gebeten, diejenige Probe auszuwählen, die verschieden ist, das Ergebnis aufzuzeichnen, aufzuzeichnen, in welchem Maße sie mit dem Ergebnis zufrieden waren, und schließlich aufzuzeichnen, warum die auffällige Probe verschieden war. Zwischen dem Verkosten der Proben wurden die Verkoster gebeten, gründlich mit einem gereinigten Wasserpräparat nachzuspülen und einen Happen eines einfachen Kräckers zur Reinigung des Gaumens zu nehmen. Ebenfalls wurden die Verkoster gebeten, vor dem Verkosten der nächsten Probe 5 Minuten zu warten.
  • Die statistische Signifikanz der Richtigkeit der Bewertungen (d. h. die Fähigkeit der Verkoster, die Probe zu erkennen, die sich von den anderen zwei Proben unterscheidet), wurde unter Verwendung einer statistischen Tabelle ermittelt, mit der die Zahl der richtigen Antworten mit einem p-Wert in Korrelation gebracht wurde.
  • Die Verkoster wurden gebeten, die Gründe für das Identifizieren der auffälligen Probe anzugeben, wobei viele der Kommentare von denjenigen Verkostern, die die richtige Probe gewählt hatten, schon in Verbindung mit der Schmackhaftigkeit der auffälligen Probe standen. Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde unter den Proben festgestellt, die Sucralose aufwiesen, und den Proben, die keine Sucralose aufwiesen, was den Parameter der Schmackhaftigkeit betrifft, wo p vorzugsweise kleiner als/oder gleich 0,05 ermittelt wurde.
  • BEISPIEL 4
  • Es wurde gereinigte Sucralose mit Hilfe des Verfahrens der Flüssig-Flüssig-Extraktion und der aufeinanderfolgenden Umkristallisationen entsprechend der Darstellung in den Beispielen 1 und 2 hergestellt. Als Nächstes wurde Sucralose verwendet, um die Schmackhaftigkeit eines Getränkes oder eines Produktes zum Verzehr zu verbessern.
  • Es wurden 30 Personen in einen Raum für zwei Stunden mit einem Tisch gebracht, der zwei identische Behälter zum Servieren gefüllt mit Fruchtsaft anbot, die das gleiche Flüssigkeitsvolumen (FJ1 und FJ2) enthielten, zwei identische Behälter zum Servieren gefüllt mit normaler Cola, die das gleiche Flüssigkeitsvolumen enthielten (C1 und C2), zwei identische Behälter zum Servieren von Diätcola, die das gleiche Flüssigkeitsvolumen enthielten (DC1 und DC2) und zwei identische Behälter zum Servieren gefüllt mit Kaffee, die das gleiche Flüssigkeitsvolumen enthielten (CF1 und CF2).
  • Der erste Behälter zum Servieren jedes Paares enthielt ein Getränk mit 150 ppm Sucralose; der zweite Behälter zum Servieren jedes Paares enthielt ein Getränk ohne Sucralose. Die Volumina in sämtlichen Behältern waren größer als die Volumina, von denen man einigermaßen erwarten konnte, dass sie von den 30 Personen innerhalb einer Zeitdauer von zwei Stunden verbraucht werden. Vor dem Zusammenkommen wurden die Personen angewiesen, die Getränke in der Weise zu konsumieren (oder nicht zu konsumieren), in der sie Getränke während einer beliebigen anderen Dauer von zwei Stunden konsumieren würden.
  • Nach Anlauf der Zeitdauer von zwei Stunden wurden Messungen der Volumina der verbrauchten Flüssigkeit von jedem Behälter vorgenommen. Die Messungen wurden in Einheiten eines "verbrauchten Volumens/2 Stunden Zeitdauer" ausgedrückt. Es wurden drei verschiedene Verkostungsgremien von Personen getestet.
  • Die gemittelten Messwerte, die den Fruchtsaft betrafen, zeigten, dass FJ1 mit größerer Geschwindigkeit als FJ2 konsumiert wurde. Die gemittelten Messwerte, die die Cola betrafen, zeigten, dass C1 mit größerer Geschwindigkeit als C2 konsumiert wurde. Die gemittelten Messwerte, die die Diätcola betrafen, zeigten, dass DC1 mit größerer Geschwindigkeit konsumiert wurde, als DC2. Die gemittelten Messwerte, die den Kaffee betrafen, zeigten, dass CF1 mit größerer Geschwindigkeit als CF2 konsumiert wurde. Diese Ergebnisse legen nachdrücklich die Präferenz für die Getränke nahe, die die geschmacksverbesserte Zusammensetzung aufwiesen.
  • BEISPIEL 5
  • Es wurde gereinigte Sucralose mit Hilfe des Verfahrens der Flüssig-Flüssig-Extraktion und der Umkristallisationen entsprechend den Darstellungen in Beispiel 1 und 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt. Als Nächstes wurde Sucralose zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit eines Produktes zum Verzehr verwendet.
  • Die Sucralose wurde einer Gruppe (1G) von zwei Gruppen (1G und 2G) eines Produktes zum Verzehr zugegeben, wie beispielsweise Eiscreme, um Endmengen von 150 ppm Sucralose zu erreichen.
  • Die Verkoster wurden aus der allgemeinen Bevölkerung ausgewählt und bei der Zusammenstellung der Verkoster keine speziellen demographischen Parameter verwendet. Die zwei Gruppen von Proben wurden hergestellt und gekühlt serviert. Die Portionen wurden individuell serviert an die Vertreter des Gremiums ausgegeben. Die Proben wurden an die Verkoster in abgedeckter Form (Proben lediglich identifiziert durch ein zufälliges Zahlenetikett) präsentiert. Jeder Verkoster erhielt zwei Proben zum Verkosten, wobei die Verkoster in regelloser Abfolge serviert wurden, in der sie die Proben zu verkosten hatten. Diese Reihenfolge der Verkostung war vollständig zufällig. In jeder Reihe von zwei Proben ist die eine Probe von G1 und die andere Probe von G2. Die Verkoster wurden gebeten, die Probe auszuwählen, die am schmackhaftesten war, das Ergebnis aufzuzeichnen und aufzuzeichnen, in welchem Maße sie mit dem Ergebnis zufrieden waren. Zwischen dem Verkosten der Proben wurden die Verkoster gebeten, gründlich mit einem gereinigten Wasserpräparat nachzuspülen und einen Happen eines einfachen Kräckers zur Reinigung des Gaumens zu nehmen. Ebenfalls wurden die Verkoster gebeten, vor dem Verkosten der nächsten Probe 5 Minuten zu warten.
  • Die statistische Signifikanz der Richtigkeit der Bewertung (d. h. die Fähigkeit des Verkosters die schmackhafteste Probe herauszufinden), wurde unter Verwendung einer statistischen Tabelle ermittelt, mit der die Zahl der richtigen Proben mit einem p-Wert in Korrelation gebracht wurde.
  • Die Ergebnisse demonstrieren, dass die Teilnehmer die Sucralose enthaltenden Proben für schmackhafter hielten, als die Proben, die keine Sucralose aufwiesen. Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied unter den Proben festgestellt, die Sucralose aufwiesen, und den Proben, die keine Sucralose aufwiesen, und zwar in Bezug auf den Parameter der Schmackhaftigkeit, worin p überwiegend mit weniger als/oder gleich 0,05 ermittelt wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Es wurde gereinigte Sucralose mit Hilfe des Verfahrens der Flüssig-Flüssig-Extraktion und der Umkristallisationen entsprechend den Darstellungen in Beispiel 1 und 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt. Als Nächstes wurde Sucralose zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit eines Getränkes verwendet.
  • Es wurden vier Chargen eines Diät-Softdrinks hergestellt: DSD1 (mit einem Gehalt von 0 ppm Sucralose), DSD2 (mit einem Gehalt von 10 ppm Sucralose), DSD3 (mit einem Gehalt von 50 ppm Sucralose) und DSD4 (mit einem Gehalt von 100 ppm Sucralose).
  • Die Verkoster wurden aus der allgemeinen Bevölkerung ausgewählt und für die Zusammenstellung der Verkoster keine speziellen demographischen Parameter verwendet. Die Proben aus den vier Chargen wurden hergestellt und gekühlt serviert. Die Portionen wurden individuell serviert an die Vertreter des Gremiums ausgegeben. Die Proben wurden an die Verkoster in abgedeckter Form (Proben lediglich identifiziert durch ein zufälliges Zahlenetikett) präsentiert. Jeder Verkoster erhielt vier Proben zum Verkosten, wobei die Verkoster in regelloser Abfolge serviert wurden, in der sie die Proben zu verkosten hatten. Diese Reihenfolge der Verkostung war vollständig zufällig. In jeder Reihe von vier Proben ist die eine Probe von DSD1, eine Probe von DSD2, eine Probe von DSD3 und eine Probe von DSD4. Die Verkoster wurden gebeten, die Probe auszuwählen, die am schmackhaftesten war, das Ergebnis aufzuzeichnen und aufzuzeichnen, warum sie zu dem Ergebnis gelangten. Zwischen dem Verkosten der Proben wurden die Verkoster gebeten, gründlich mit einem gereinigten Wasserpräparat nachzuspülen und einen Happen eines einfachen Kräckers zur Reinigung des Gaumens zu nehmen. Ebenfalls wurden die Verkoster gebeten, vor dem Verkosten der nächsten Probe 5 Minuten zu warten.
  • Die statistische Signifikanz der Richtigkeit der Bewertung (d. h. die Fähigkeit des Verkosters die schmackhafteste Probe herauszufinden), wurde unter Verwendung einer statistischen Tabelle ermittelt, mit der die Zahl der richtigen Proben mit einem p-Wert in Korrelation gebracht wurde.
  • Die Daten zeigen, dass die Verkoster die Sucralose aufweisenden Proben (nämlich die Proben von DSD2, DSD3 und DSD4) als schmackhafter empfanden, als die Proben die keine Sucralose aufwiesen (nämlich die Proben von DSD1). Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied unter den Proben festgestellt, die Sucralose aufwiesen, und den Proben, die keine Sucralose aufwiesen, und zwar in Bezug auf den Parameter der Schmackhaftigkeit, worin p überwiegend mit weniger als/oder gleich 0,05 ermittelt wurde.
  • BEISPIEL 7
  • Es wurde gereinigte Sucralose mit Hilfe des Verfahrens der Flüssig-Flüssig-Extraktion und der Umkristallisationen entsprechend den Darstellungen in Beispiel 1 und 2 der vorliegenden Erfindung hergestellt. Als Nächstes wurde Sucralose zur Verbesserung der Schmackhaftigkeit eines Getränkes verwendet.
  • Es wurden Sucralose-Lösungen hergestellt durch Zugabe von kristalliner Sucralose zu einer Zusammensetzung eines Modell-Softdrinks, das 0,14% Citronensäure und 0,04% Trinatriumphosphat enthielt. Der pH-Wert dieser Zusammensetzung betrug 3,2. Es wurden kristalline Sucralose-Zusammensetzung zu der Softdrink-Zusammensetzung so zugegeben, dass Endwerte von 10 ppm Sucralose erhalten wurden.
  • Ebenfalls wurde eine Zusammensetzung des Modell-Softdrinks ohne Sucralose hergestellt.
  • Die Verkoster wurden aus der allgemeinen Bevölkerung ausgewählt und für die Zusammenstellung der Verkoster keine speziellen demographischen Parameter verwendet. Die Proben aus den vier Chargen wurden hergestellt und gekühlt serviert. Die Portionen wurden individuell serviert an die Vertreter des Gremiums ausgegeben. Die Proben wurden an die Verkoster in abgedeckter Form (Proben lediglich identifiziert durch ein zufälliges Zahlenetikett) präsentiert. Jeder Verkoster erhielt drei Proben zum Verkosten, wobei die Verkoster in regelloser Abfolge serviert wurden, in der sie die Proben zu verkosten hatten. Diese Reihenfolge der Verkostung war vollständig zufällig. In jeder Reihe von drei Proben waren zwei identisch insofern, dass sie keine Sucralose enthielten, während eine Probe insofern verschieden war, dass sie Sucralose enthielt. Die Verkoster wurden gebeten, die Probe auszuwählen, die verschieden war, das Ergebnis aufzuzeichnen und aufzuzeichnen, warum man mit dem Ergebnis zufrieden war und schließlich aufzuzeichnen, warum die auffällige probe verschieden war. Zwischen dem Verkosten der Proben wurden die Verkoster gebeten, gründlich mit einem gereinigten Wasserpräparat nachzuspülen und einen Happen eines einfachen Kräckers zur Reinigung des Gaumens zu nehmen. Ebenfalls wurden die Verkoster gebeten, vor dem Verkosten der nächsten Probe 5 Minuten zu warten.
  • Die statistische Signifikanz der Richtigkeit der Bewertung (d. h. die Fähigkeit des Verkosters die Probe herauszufinden, die verschieden war von den anderen zwei), wurde unter Verwendung einer statistischen Tabelle ermittelt, mit der die Zahl der richtigen Proben mit einem p-Wert in Korrelation gebracht wurde.
  • Die Verkoster wurden gebeten die Gründe für das Identifizieren der auffälligen Probe anzugeben, wobei eine statistisch signifikante Zahl von Kommentaren von denjenigen Verkostern erfolgte, die die korrekte Probe in Bezug auf die verbesserte Schmackhaftigkeit der Sucralose aufweisenden Probe gewählt haben.
  • Die Daten zeigen, dass die Verkoster die Sucralose aufweisenden Proben als schmackhafter bewerteten als die Proben, die keine Sucralose aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz wurde unter den Proben festgestellt, die Sucralose aufwiesen, und den Proben, die keine Sucralose aufwiesen, und zwar in Bezug auf die Parameter der Schmackhaftigkeit, wo p vorzugsweise mit weniger als/oder gleich 0,05 ermittelt wurde.
  • Obgleich sich die vorstehende Beschreibung hauptsächlich auf die Reinigung von Sucralose zielt, ist für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich, dass sich die gleichen Methoden für die Reinigung von Sucralose-Präkursoren gemäß der Erfindung anwenden lassen sowie auf gemischte Prozesse, bei denen ein Teil der Reinigung in den Präkursorstufen erfolgt und eine zusätzliche Reinigung nach der abschließenden Reaktion zur Erzeugung von Sucralose (nicht gemäß der Erfindung) erfolgt.

Claims (6)

  1. Verfahren zum Erhalten von Sucralose aus eine Ausgangsmischung, die 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose, andere chlorierte Saccharose-Nebenprodukte und gegebenenfalls geblockte oder teilgeblockte, chlorierte Saccharose-Nebenprodukte aufweist, welches Verfahren die Schritte umfasst: (a) Ausführen eines Extraktionsschrittes ohne Kristallisation der Ausgangsmischung, um 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-Zusammensetzung erhöhter Reinheit zu erhalten; (b) Ausführen einer Prozedur der Kristallisation an der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-Zusammensetzung erhöhter Reinheit, um 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose und Mutterlösung zu erhalten; (c) Ausführen mindestens dreier zusätzlicher, aufeinanderfolgender Kristallisationen der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose, um eine weitgehend reine 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose und zusätzliche Mutterlösung zu erhalten; (d) Umwandeln der weitgehend reinen 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose zu weitgehend reiner Sucralose; wobei eine oder mehrere der Mutterlösungen der Schritte (b) oder (c) zu einem oder mehreren der ausführenden Schritte der Extraktion ohne Kristallisation und der ausführenden Schritte der Kristallisation in den Kreislauf zurückgeführt werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ausführung eines Schrittes der Extraktion ohne Kristallisation eine Reinigungsprozedur ohne Kristallisation umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Flüssig-Flüssig-Extraktion, Chromatographie und Ausfällung, gefolgt von einer Lösemittel-Wäsche.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristallisation der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose dreimal ausgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristallisation der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose viermal ausgeführt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristallisation der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose fünfmal ausgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kristallisation der 6-O-Acyl-4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose mehr als fünfmal ausgeführt wird.
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