BRPI0617101A2

BRPI0617101A2 - processo para produção de sacarose clorada baseado em separação bioquìmica hidrofóbica

Info

Publication number: BRPI0617101A2
Application number: BRPI0617101-0A
Authority: BR
Inventors: Rakesh Ratnam; Sundeep Aurora; Arvind Mallinath Lali; Sandeep Bhaskar Kale
Original assignee: Pharmed Medicare Pvt Ltd
Priority date: 2005-08-30
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2011-07-12
Also published as: EP1928891A2; IL189818A0; WO2007052303A2; NO20081518L; JP2009509925A; KR20080043342A; EP1928891A4; US20100222570A1; EA200800456A1; CA2620869A1; WO2007052303A3; AU2006310052A1

Abstract

<B>PROCESSO PARA PRODUçãO DE SACAROSE CLORADA BASEADO EM SEPARAçãO BIOQUIMCA HIDROFóBICA<D>, que consiste em um processo de captura seletiva, isolamento e purificação de compostos de sacarose clorados, incluindo sacarose clorada, seus precursores e derivados, incluindo triclorogalactosacarose (TGS), diretamente da mistura de reação clorada, por meio de cromatografia em coluna, em adsorventes e sob condições que resultam em afinidade especifica e seletiva para um ou mais de um composto de sacarose clorado. O processo também integra a desesterifícação de ésteres de sacarose clorados no adsorvente, enquanto estão sendo tratados com dessorvente. O processo também apresenta uma abordagem inovadora para a concentração e cristalização de TGS. Os derivados de sacarose clorados, incluindo TGS, dessa forma isolados, são substancialmente isentos da maioria de impurezas, sais e solventes orgânicos. O processo apresenta um alto índice de recuperação superior a 95%, em termos de derivados de sacarose clorados desejados, incluindo TGS.

Description

"PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE SACAROSE CLORADA BASEADO EM SEPARAÇÃO BIOQUÍMCA HIDROFÓBICA"

Campo Técnico

Trata-se a presente invenção de um processo inovador e uma estratégia original para a purificação do produto 1',6'-dicloro-1'-6'-dideoxi-beta-fructofuranosil-4-cloro-4-deoxi-galactopiranosídeo (TGS) ou seus intermediários ou derivados, por meio de cromatografia de adsorção hidrofóbica e/ou cromatografia de afinidade, a partir da mistura de reação ou soluções contendo compostos de sacarose clorada, incluindo TGS, seus intermediários ou derivados.

Fundamentos da Invenção

As estratégias dos métodos da técnica anterior de produção de 4,1',6'-triclorogalactosacarose (TGS) geralmente envolvem a cloração de sacarose-6-éster, por meio do uso do reagente Vilsmeier-Haack, 1derivado de diversos agentes de cloração, como, por exemplo, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, pentacloreto de fósforo, etc., e amida terciária, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dimetil acetamida, para a cloração da sacarose-6-éster e formação da 6-acetil-4, 1', 6'-triclorogalactosacarose.Após a dita reação de cloração, a massa de reação é neutralizada até atingir o pH entre 7,0 e 7,5, por meio do uso de hidróxidos alcalinos apropriados de cálcio, sódio, etc., para desesterificar/desacetilar a 6-acetil-4,1',6'-triclorogalactosacarose e formar a 4,1',6'-triclorogalactosacarose (TGS).

Além do processo de produção de TGS descrito acima, com base no processo de cloração, há vários métodos alternativos para a produção de TGS, sendo que cada um dos quais produz fluxos de tratamento de composição variada, de acordo com o processo utilizado, contendo um ou mais entre TGS, seus intermediários, derivados, matérias-prima não-reagidas, sais, catalisadores e vários outros reagentes envolvidos na reação, e um problema comum a todos estes métodos é a necessidade de mais de um processo industrial conveniente e escalonável para a remoção de componentes difíceis, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), e para o isolamento de um ou mais dos componentes da mistura de reação, seja individualmente ou coletivamente,em grupos, que incluem TGS, precursores de TGS , derivados de TGS e algo do gênero, a partir de impurezas inorgânicas e impurezas orgânicas estritamente relacionadas.

Foram descritos vários métodos da técnica anterior para a remoção da amida terciária, incluindo destilação a vapor, cromatografia em coluna, osmose inversa, secagem de película fina sob agitação, etc. O isolamento adicional dos derivados clorados de sacarose é realizado por meio de operações, como, por exemplo, purificação extrativa, cromatografia em coluna de sílica gel, cristalização, etc.

A presente invenção apresenta um processo inovador baseado em cromatografia em coluna, incluindo cromatografia de afinidade hidrofóbica, que é fácil de operar, escalonável e eficiente, para a obtenção da remoção de impurezas e isolamento dos produtos de sacarose clorada desejados.

Também é necessário remover a água das misturas de reação em várias fases do processo de produção de TGS, sendo que é excessivamente trabalhoso remover por meio dos processos de remoção de água convencionais conhecidos até o momento. A necessidade de desenvolver um processo alternativo para a remoção de água e para a concentração de derivado(s) clorado(s) de sacarose também foi sentida e solucionada pela presente invenção.

Técnica Anterior

Foram descritos vários métodos na técnica anterior para a remoção da amida terciária, purificação de TGS e precursores de TGS protegida ou parcialmente protegida, bem como o uso de métodos, como, por exemplo, destilação a vapor, cromatografia em coluna, osmose inversa, secagem de película fina sob agitação, etc. A mistura parcialmente purificada obtida desta maneira é submetida a uma purificação adicional, por meio do uso de operações, como, por exemplo, purificação extrativa, cromatografia em coluna de sílica gel, cristalização, etc.

Os métodos da técnica anterior estão disponíveis para a purificação do produto TGS, assim como também de outros açúcares clorados da mistura de reação desacilada, por meio de cromatografia em coluna que utilizasílica gel como adsorvente e eluentes de polaridade aumentada, como dessorventes. A cromatografia em camada fina em sílica gel é um método de domínio público bastante conhecido para a detecção de TGS ou de seus derivados. O uso de cromatografia em coluna para tais separações de uma mistura de reação e particularmente o uso de sílica gel como adsorvente e solventes de polaridade aumentada, para a purificação de TGS de uma mistura de reação desacetilada, também é de domínio público e bastante conhecido há muito tempo. Várias patentes, expiradas e também válidas, também descreveram tais métodos.

Conseqüentemente, Mufti e outros, em 1983, na PatenteNorte-Americana No. 4.380.476, descreveram em seu relatório: "Alternativamente, o sucesso de todo o processo, de acordo com a presente invenção, dependerá, em parte, do fato de que a própria TGS pode ser isolada, sem grandes dificuldades, da mistura desacetilada dos derivados de sacarose clorados obtidos.Observou-se que a cromatografia, por exemplo, em sílica gel, isola a TGS de forma relativamente simples. Por exemplo, a eluição da mistura desacetilada com uma série de eluentes de polaridade aumentada remove primeiro os subprodutos menos polares e depois a TGS, enquanto os compostos mais polares permanecem ligados. As misturas de clorofórmio e acetona são particularmente apropriadas: Uma mistura 2:1 seguida por uma mistura 1:1 é efetiva para isolar a TGS no eluente 1:1. Nós preferimos a cromatografia depois da desacilação, mas a separação cromatográfica de TGS 6-acilato também é possível". Foram descritos exemplos disto nos Exemplos 1 e 3 da presente patente.

Khan e outros, em 1992, na Patente Norte-Americana No.5.136.031, no Exemplo No. 3, descreveram que uma solução de sacarose 6,4'-diacetato em piridina foi tratada com cloreto de tionila em 1,1,2-tricloroetano, inicialmente a uma temperatura de O0 C durante 0,5 hora e depois a uma temperatura de 95° C durante 4 horas.A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, lavada com carbonato de sódio aquoso frio e depois com água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada através de co-destilação com tolueno e depois tratada com metóxido de sódio 1M em metanol (pH 10,0), àtemperatura ambiente, durante 4 horas. A cromatografia em camada fina (acetato de etila:acetona:água, 8:6:1) revelou a sucralose como o principal produto, que foi purificada por cromatografia em sílica gel e caracterizada por espectroscopia de 1H-RMNOordick e outros, em 1992, na Patente Norte-Americana No. 5.128.248 mencionaram em seu relatório que "resulta em uma mistura de 6-mono- e 6,4'-diacilato. Os dois acilatos podem ser separados, por exemplo, por cromatografia em uma coluna de sílica gel, se necessário". Eles descreveram, no Exemplo 6, um processo de conversão de sacarose 6,4' - diacetato em sucralose, sendo que, da mistura de reação desacilada, a sucralose, como o produto principal, foi purificada através de cromatografia em sílica gel e caracterizada por espectroscopia de 1H-RMN.

Walkup e outros, em 1990, na Patente Norte-Americana No. 4.980.463 mencionaram que, tipicamente, os produtos clorados resultantes da cloração de sacarose ou seus derivados são purificados e isolados através de técnicas cromatográficas ou através de derivação, para formar sólidos altamente cristalinos (por exemplo, peracetilação). A dita patente, entretanto, não menciona o tipo de cromatografia e o meio de adsorção utilizado.

A Patente Norte-Americana No. 4.343.934 se refere à cristalização de TGS de uma solução aquosa depois da cromatografia em sílica gel para TGS sólida e depois a desionização da mistura de reação, por meio do uso da combinação de resinas de troca iônica Amberlite IRA 35 e IRC 72. Isto é seguido de dois ciclos de aquecimento do licor-mãe restante, concentração, adição de cristais semente e refrigeração. Isto é seguido de três ciclos de cristalização, obtendo a recuperação total de TGS do xarope obtido após a desacilação do pentacetato de sacarose de 76,6%. É importante observar que as resinas adsorventes de troca iônica utilizadas na dita patente foram projetadas para deionizar a mistura de reação, especificamente, por meio da adsorção dos íons solúveis, e não necessariamente TGS.

Jenner e outros, em 1982, na Patente Norte-Amerieana No. 4.362.869, descreveram a cromatografia em coluna para a separação do éster triclorado. Aqui, eles informaram que a mistura de reação pode ser convenientemente desenvolvida ao derramá-la em água e extraí-la com umsolvente orgânico, como, por exemplo, diclorometano. Os extratos, quando lavados com ácido e com base, secados e evaporados, rendem um produto que também pode ser purificado por meio de cromatografia, como, por exemplo, em sílica gel, para a obtenção de um rendimento do éster triclorado de aproximadamente 80%, em relação ao conteúdo inicial de 2,3,6,3',4'-penta-0-acetil sacarose. A cromatografia também foi descrita para a separação de TGS pentacetato no Exemplo 9 desta patente, que descreve: "Este xarope foi submetido à cromatografia em uma coluna de sílica gel, eluído com éter dietílico/éter de petróleo 40 graus/60 graus (4:1), para a obtenção de TGS pentacetato (1,2 g 78%), que foi cristalizado do etanol e demonstrou ser idêntico, com uma amostra autêntica".

A Patente Norte-Americana No. 4.405.654 apresenta rotas sintéticas para a síntese de vários derivados de sacarose halogenada. Os compostos são isolados por cromatografia em coluna de sílica gel. A patente também apresenta o uso de resina iônica para neutralização e desionização.

Rathbone e outros, em 1989, na Patente Norte-Americana No. 4.826.962, em "Tetraclororafinose e seu uso na preparação de sucralose", mencionaram o uso de métodos cromatográficos, sendo que "A separação do produto de sucralose pode ser obtido por quaisquer etapas convenientes, como, por exemplo, por evaporação e extração em um solvente orgânico, através de técnicas cromatográficas ou por meio de cristalização seletiva a partir de sistemas aquosos ou sistemas não-aquosos". Eles descreveram no Exemplo 4 que "Os produtos foram separados através de cromatografia e, além da sucralose, foi detectada a presença de 6-clorogalactose e tetraclororafinose". A dita patente, entretanto, não menciona o tipo de cromatografia e o meio de adsorção utilizado.

A Patente Norte-Americana No. 4.980.463 apresenta processos para a purificação de TGS-6-benzoato, incluindo extração e cristalização seguida por cristalização. Este éster é então hidrolisado em meio alcalino e neutralizado por meio do uso de uma resina de troca iônica Amberlite IRC-50 na forma de H+. Também é mostrada uma cristalização extrativa, que combina a extração e uma primeira cristalização em uma única etapa.Os métodos da técnica anterior também estão disponíveis para a separação e a purificação de TGS-6-acetato das misturas de reação. Todos eles utilizaram resinas de troca iônica ou sílica gel para a cromatografia. Conseqüentemente, quando, nas reivindicações 1, 8, 9, 10 e 14 de Mufti e outros (1983), na Patente Norte-Americana No. 4.380.476, compara-se com o que foi mencionado neste relatório, na descrição detalhada, onde: "Nós preferimos a cromatografia depois da desacilação, mas a separação cromatográfica de TGS 6-acilato também é possível.", fica evidenciado que o isolamento e a purificação de TGS-acetato diretamente da mistura de reação/fluxo de tratamento, com base no processo de cloração, que produziu várias sacaroses cloradas estritamente relacionadas, foram antecipados na técnica anterior por meio do uso de cromatografia em coluna e os adsorventes utilizados para aquele propósito foi cromatografia de sílica gel ou cromatografia de resina de troca iônica ou ambas e o princípio utilizado foi dessorção/adsorção não-específica, dependendo das diferenças das propriedades hidrofóbicas e hidrofílicas das moléculas presentes na solução submetida à cromatografia. A Patente Norte-Americana No. 5.128.248 apresenta o uso de sílica gel para o isolamento de intermediários e para a purificação de TGS.

A Patente Norte-Americana No. 5.298.611 apresenta um processo de arraste a vapor para a remoção de dimetilformamida (DMF) da mistura de reação contendo TGS.

A Patente Norte-Americana No. 5.498.709 apresenta um processo no qual o TGS-acetato é desacetilado antes ou depois da remoção de dimetilformamida (DMF) e a TGS é recuperada por extração e purificada por meio de cristalização.

A Patente Norte-Americana No. 5.530.106 descreve a remoção de dimetilformamida (DMF) por meio de destilação a vapor ou arraste a vapor da mistura líquida contendo TGS-acetato seguida por extração do TGS-acetato e cristalização repetitiva para a obtenção de TGS-acetato puro. O produto obtido dessa maneira foi então recristalizado, hidrolisado, passado através da resina de troca iônica Amberlite IRC-50, seguido por concentração, extração e finalmente cristalização para a obtenção de TGS pura.Catani e outros, em 1999, na Patente Norte-Americana No. 5.977.349, cujo título é "Purificação cromatográfica de sacarose clorada", descreveram uma resina sulfônica de sódio baseada em poliestireno, reticulada com divinilbenzeno a 4%, como adsorvente, e água pura, como dessorvente. Foi revelada uma ordem de eluição: sal>Di's>6,6'>sucralose>6,T, 6,>4,6,6'>Tet's.O processo de separação na dita patente descreve, portanto, o uso de resinas de troca iônica baseadas em ácido sulfônico de sódio do tipo gel poroso e sílica gel com água e solvente orgânico, como dessorvente, respectivamente. Além disso, a patente descreve o uso de um leito fixo em fluxo radial ou cromatografia anular, cromatografia anular contínua (CAC) e cromatografia em leito móvel simulado (SMB). A patente também apresenta a possibilidade de purificar a mistura de reação esterificada através do processo radial antes da hidrólise e da cromatografia em fase reversa para sucralose-6-acetato. No caso de resina de troca iônica do tipo gel poroso, a patente apresenta o uso de 2% a 6% de divinilbenzeno (DVB) como o adsorvente.

Catani e outros, em 2006, na Patente Norte-Americana No. 7.049.435, descreveram processos para a purificação extrativa de TGS de um fluxo de tratamento. A purificação de derivado(s) clorado(s) de sacarose através do processo de extração líquida requer a extração repetitiva e etapas de extração e re-extração, por meio do uso de água e solventes orgânicos. As operações de extração múltipla e re-extração reduzem o rendimento total do processo devido à solubilidade finita em água do(s) derivado(s) clorado(s) de sacarose, como, por exemplo, TGS. Além disso, os solventes utilizados nos processos de extração carregam um teor de umidade considerável que também reduz os rendimentos nas etapas de cristalização.

As soluções aquosas de derivado(s) clorado(s) de sacarose obtidas de um processo cromatográfico ou de qualquer outro método de purificação requerem a remoção de água para a etapa de cristalização. Isto normalmente é realizado por meio do uso da extração líquido-líquido do(s) derivado(s) clorado(s) de sacarose, incluindo TGS, em solventes orgânicos ou através de destilação. A destilação para remover água do produto é uma operação intensiva de tempo e energia e também tem efeito adverso sobre aqualidade do produto, por causa dos tempos de exposição mais longos sob temperaturas mais altas.

Alternativamente, a sacarose clorada protegida do grupo hidroxila como, por exemplo, TGS1 pode ser purificada através de extração com bons rendimentos, pois a TGS protegida do grupo hidroxila tem baixa solubilidade em água. A TGS protegida do grupo hidroxila pode ser hidrolisada quimicamente ou enzimaticamente para a obtenção de TGS. Um processo químico típico gera sais e produtos secundários que também necessitam de purificação do(s) derivado(s) clorado(s) de sacarose, incluindo TGS, por meio de extração ou cromatografia. Por outro lado, o processo enzimático requer a presença de água para hidrólise. Ambos os métodos de hidrólise requerem remoção de água e, conseqüentemente, o problema permanece semelhante àquele mencionado acima.

Pode-se observar que nenhuma das patentes que utilizam cromatografia como o método de separação utilizou resinas poliméricas não-iônicas.

Conseqüentemente, em todos os processos da técnica anterior de cromatografia em coluna, a sílica gel convencional e as resinas de troca iônica, como, por exemplo, aquelas baseadas em poliestireno ou poliestireno reticuladas com divinilbenzeno e algo do gênero, são utilizadas como adsorventes, e todos estes métodos são baseados no princípio de diferenças relativas de moléculas em relação às interações hidrofílicas-hidrofóbicas com os adsorventes iônicos e/ou polares, assim como também eluentes. Estas diferenças são freqüentemente muito pequenas para espécies moleculares estruturalmente bastante semelhantes, pois elas resultam em áreas sobrepostas em suas curvas de eluição. O resultado líquido é que é freqüentemente difícil separar, perfeitamente, duas moléculas estritamente relacionadas em rendimentos bastante elevados e uma grande proporção é resgatada como misturas nos eluentes. Os mesmos problemas de separação inadequada de moléculas estritamente relacionadas surgem em métodos de extração por solventes, além dos problemas de separação inadequada de espécies moleculares devido à miscibilidade parcial dos dois solventes, que é necessária para a extraçãorepetitiva, ο que conduz a um grande volume de solventes que precisa ser recuperado por meio de uma grande entrada de energia.

A remoção de dimetilformamida (DMF) por meio de destilação a vapor ou arraste a vapor é uma operação intensiva de energia para aplicações de grande volume, pois a dimetilformamida (DMF) é um solvente com alto ponto de ebulição. Além disso, a destilação a vapor pode degradar o produto, conseqüentemente, a purificação da TGS fica mais difícil e resulta em menor rendimento e pureza.

Além disso, em todos os processos da técnica anterior, normalmente em um processo que envolve o processo de cloração, sempre que a massa de reação contendo TGS-acetato for hidrolisada para formar TGS na presença de dimetilformamida (DMF), por meio do uso de álcali, o álcali degrada rapidamente o caro solvente dimetilformamida (DMF), o que soma um custo considerável por peso de unidade de TGS produzida.

Os processos da técnica anterior deixaram um grandeescopo para uma melhoria adicional na eficiência do processo e na qualidade, assim como no rendimento do produto recuperado.

Sumário da Invenção

A presente invenção apresenta um inovador processo cromatográfico em coluna, surpreendentemente simples, baseado em cromatografia em coluna de afinidade hidrofóbica, para a obtenção de um fluxo de tratamento obtido em um processo para a produção de TGS1 em etapas seqüenciais, nas mesmas colunas ou em diferentes colunas e com os mesmos adsorventes ou com diferentes adsorventes, a remoção de dimetilformamida (DMF) e impurezas inorgânicas, o isolamento de TGS-ésteres, incluindo TGS-acetato e TGS-arilato, e a desesterificação dos ditos TGS-ésteres integrados na própria coluna, o isolamento de TGS, a concentração de TGS e a remoção da água da TGS. Uma modalidade adicional do processo da presente invenção inclui um processo para a concentração de moléculas do produto alvo a partir de uma solução diluída em uma composição contendo 5% ou menos de água.

Outra modalidade do processo da presente invenção também inclui a regeneração dos adsorventes várias vezes, o que leva a umamaior eficiência do processo, assim como também a uma maior eficiência em custos.

A cromatografia de afinidade inclui o uso de uma superfície adsorvente que pode exibir um grau de capacidade de interação relativa, como, por exemplo, afinidade pela molécula alvo em relação a alguns dos outros componentes da mistura. Na presente invenção, os adsorventes utilizados são tipicamente adsorventes porosos do tipo gel ou rígido, constituídos de polímeros orgânicos de origem natural, sintética e semi-sintética. As resinas adsorventes também podem incluir uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada de C2 a C18 contendo moléculas ou moléculas hidrofóbicas aromáticas depositadas ou enxertadas na superfície dos adsorventes.

O processo da presente invenção aplica-se a todas as sacaroses halogenadas com modificação e adaptações apropriadas, embora as modalidades ilustradas se refiram a um processo aplicado a fluxos de tratamento que surgem de um processo de produção de TGS.

Em uma modalidade, o processo da presente invenção se refere à captura, ao isolamento e à purificação de derivados clorados de sacarose, incluindo TGS, por cromatografia de adsorção em uma matriz adsorvente polimérica porosa que exibe algum grau de seletividade para os derivados de sacarose clorados desejados, sob condições operacionais apropriadas para interações desejadas entre os derivados de sacarose clorados e o adsorvente escolhido.

Esta modalidade da presente invenção apresenta o processo para a captura e a purificação de TGS e/ou TGS protegida ou parcialmente desprotegida da massa de reação clorada neutralizada; e que inclui:

a) colocar a massa de reação clorada de pH ajustado em contato com uma matriz adsorvente porosa rígida equilibrada, por meio da qual os ditos derivados clorados adsorvem sobre a mesma, e;

b) lavar a matriz adsorvida para remover os componentes não adsorvidos da massa de reação, incluindo dimetilformamida (DMF) e sais, e;

c) eluição progressiva e/ou seletiva dos derivados clorados da matriz, por meio do uso de uma fase móvel de eluição apropriada, e;d) regenerar a matriz adsorvente para novo uso. Conseqüentemente, o processo executa a captura e a purificação da sacarose clorada (incluindo TGS) ou seu derivado (incluindo TGS-acetato, TGS-benzoato e algo do gênero) com remoção simultânea de dimetilformamida (DMF) e sais, bem como produz um produto livre de dimetilformamida (DMF) e sais. A sacarose clorada eluída ou seu derivado é então polida(o) por meio do uso de um adsorvente semelhante ou diferente, em uma segunda coluna, para remover os indícios da maioria das outras impurezas, e resulta em um produto como, por exemplo, TGS, TGS-acetato ou TGS-benzoato, substancialmente livre de todas as impurezas. O processo resulta em um alto rendimento e um produto de pureza superior, durante a etapa de cristalização. Além disso, não é necessária a reciclagem do licor-mãe, que é feita nos processos de cristalização habituais mencionados em alguns processos da técnica anterior. Conseqüentemente, todo o processo é simples, econômico, escalonável e não precisa das etapas adicionais para a purificação da dita sacarose clorada ou de seu(s) derivado(s).

Na modalidade da presente invenção, que envolve a desacilação in situ de TGS-acetato ou a desbenzoilação de TGS-benzoato na coluna cromatográfica, a presente invenção apresenta um aprimorado e integrado processo cromatográfico adsorvente, para a remoção do solvente à base de amida terciária e todos os sais orgânicos e inorgânicos, seguido por captura e hidrólise dos derivados clorados de sacarose protegidos do grupo hidroxila e a recuperação adicional dos mesmos da mistura de reação com pH ajustado da reação de cloração da sacarose ou de seus derivados (doravante denominada "mistura de reação clorada"), na forma parcialmente purificada, que também pode ser purificada por qualquer processo conhecido. A presente invenção se refere ao uso de uma única etapa cromatográfica adsorvente, que compreende o seguinte:

a) Colocar a massa de reação clorada com pH ajustado em contato com uma matriz adsorvente pré-equilibrada, por meio do qual os derivados clorados de sacarose protegidos do grupo hidroxila de posição 6-0 e outros derivados clorados de sacarose adsorvem sobre o adsorvente, e;b) Lavar a matriz adsorvente para remover qualquer composto não adsorvido, incluindo dimetilformamida (DMF) e todos os sais, e;

c) Hidrólise simultânea e dessórção progressiva e/ou seletiva dos derivados clorados de sacarose, para a recuperação dos derivados de sacarose clorados não-protegidos, incluindo TGS1 por meio do uso de uma fase móvel de eluição/regeneração apropriadamente formulada, e;

d) Fluir e equilibrar a matriz adsorvente para novo uso.

O processo da presente invenção é um processo inovador que executa múltiplas etapas em um equipamento que pode ser um contactor contínuo (como tanque mexido), uma coluna cromatográfica de leito empacotado ou uma coluna de leito expandido, uma coluna de leito fluidizado, um leito fluidizado circulante líquido/sólido (LSCFB), um leito móvel ou um sistema cromatográfico em membrana (como, por exemplo, fibra oca, espiral ou folha) ou um sistema cromatográfico centrífugo ou qualquer combinação destes. A combinação destes equipamentos pode ser, por exemplo, leito expandido e leito empacotado, leito fluidizado e leito empacotado, e assim por diante, e que oferece maior desempenho ao processo da presente invenção.

O processo também é útil para a desproteção de grupos hidroxila diferentes do grupo 6-O-protegido de derivados de sacarose clorados ou não-clorados. Tal proteção do grupo hidroxila pode estar em uma ou mais de uma porção de hidroxila, como, por exemplo, diéster, triéster, tetraéster ou pentaéster.

Uma modalidade do processo da presente invenção remove a água da solução aquosa ou aquosa-orgânica de derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmente purificado(s) abaixo de 5% de nível de umidade (volume/volume). Além disso, o processo também executa a concentração do produto a uma concentração superior a 5% em peso/volume a partir da solução diluída de derivado(s) de sacarose clorado(s), como, por exemplo, TGS, e obtém a solução em solvente(s) orgânico(s). O solvente ou a combinação de solventes em uso no presente processo é principalmente, mas não necessariamente, aqueles solventes que formam a mistura azeotrópica com água, para ajudar na remoção completa da água residual durante a destilação ouevaporação. Os solventes usados são aqueles que seus azeótropos com água fervem à baixa temperatura e podem ser rapidamente destilados.

A cristalização do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) concentrado(s) é então realizada para isolar mais de 90% do produto que tenha pureza por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) superior a 99%. A cristalização é realizada por meio do uso de um solvente ou de uma combinação de solventes, na qual o(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) tem/têm baixa solubilidade ou solubilidade parcial.

Nesta modalidade, o processo da presente invenção compreende a captura, a remoção da água e a concentração de uma solução aquosa ou aquosa-orgânica de derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmente purificado(s) através de cromatografia, por meio do uso de matriz adsorvente porosa, sendo que:

a) A solução contendo derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmente purificado(s) é colocada em contato com uma matrizadsorvente de modo misturada ou iônica, não-iônica pré-equilibrada por meio da qual o(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) adsorve(m) sobre a mesma, e;

b) Drenar e/ou purgar a matriz absorvida, por meio do uso de ar ou de um gás não-reagente, para a remoção da água mantida livre ou daágua contendo solvente, no leito adsorvente estabelecido, e;

c) Eluição do dito derivado de sacarose clorado da matriz, por meio do uso de um solvente substancialmente isento de água ou de uma mistura de tais solventes, e;

d) Regeneração e re-equilíbrio da matriz adsorvente para reutilização no próximo ciclo.

Depois da adsorção dos derivados de sacarose clorados, incluindo TGS, a matriz adsorvente, de preferência utilizada em uma coluna fixa, é estabelecida, drenada e purgada com um gás não-reagente, como, por exemplo, ar ou nitrogênio, para a remoção da água livre ou da água contendo solvente, mantida no espaço vazio do leito adsorvente estabelecido. A massa adsorvida é então eluída da matriz adsorvente em um único solvente apropriado ou em uma mistura de solventes, como uma massa concentrada com teor de umidade inferiora 5% (volume/volume) como analisado pelo método de Karl-Fisher. Conseqüentemente, o método da presente invenção executa a concentração e a remoção da água em uma única etapa. O concentrado eluído ou a solução submetida à dessorção foi então submetido(a) à destilação ou à evaporação sob vácuo, a uma temperatura entre 30 e 60 graus centígrados e cristalizado(a) a partir do solvente. O processo desenvolvido resulta em melhores rendimentos após a cristalização, devido à concentração e à remoção completa da água.

Nenhum processo da técnica anterior inclui a captura, a remoção da água e a concentração por meio do uso de qualquer tipo de cromatografia por adsorção. Nenhum processo da técnica anterior apresenta rendimentos maiores de cristalização para derivado(s) de sacarose clorado(s) do que aqueles obtidos por meio do processo da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1: a figura exibe a comparação de desempenho de testes de purificação, por meio do uso de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), para o processo da invenção presente, em termos de capacidade da matriz, grama/litro, recuperação de TGS e recuperação de dimetilformamida (DMF)j em porcentagem, de acordo com o Exemplo 6.

Descrição Detalhada da Invenção

A mistura de reação típica para a preparação de TGS,além da TGS protegida e/ou desprotegida ou das porções relacionadas, também contém derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados de sacarose, impurezas multiméricas ou diméricas, solventes de alta ebulição e sais, como, por exemplo, cloretos, fosfatos, acetatos, benzoatos gerados durante a neutralização e a hidrólise, após a etapa de cloração. Em particular, todas estas impurezas apresentam um complexo problema nos processos de recuperação e purificação e podem afetar seriamente as economias do processo de fabricação de TGS. A mistura de reação a ser submetida ao processo cromatográfico em coluna da presente invenção também pode ser resultante da acilação enzimática da sacarose também submetida à desacilação enzimática ou uma mistura de reação de cloração neutralizada submetida à desacilação enzimática. Em ambos os casos, qualquer etapa do processo que envolva o isolamento e a concentraçãode TGS-6-acetato é, por conseguinte, redundante, e pode-se considerar que o processo da presente invenção omite a etapa de isolamento de TGS-6-acetato ou TGS-6-benzoato e sua purificação ou desacilação. Quando há a presença de vários derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados de sacarose, interfere-se na formação de TGS pura e, com isso, o rendimento e a pureza de TGS são reduzidos. Estes só são removidos parcialmente durante os processos convencionais de purificação e interagem com os sistemas flavorizantes de bebidas e comidas de forma adversa, devido aos seus graus variados de doçura e um efeito adverso profundo no sabor e na qualidade do produto final. Inversamente, a remoção de todas as impurezas pode afetar beneficamente o gosto, a doçura e a palatabildade. Além disso, o solvente utilizado na rota da síntese, como, por exemplo, amida terciária, afeta freqüentemente a cristalização do produto e precisa ser removido. Esta remoção do solvente foi considerada difícil por meio de processos convencionais de remoção conhecidos, como, por exemplo, destilação ou arraste a vapor. Conseqüentemente, há problemas múltiplos durante o processo de recuperação e purificação de uma mistura de reação contendo TGS.

Estes problemas complexos são resolvidos na presente invenção por meio de suas modalidades que incluem o uso de adsorventes, que são utilizados em cromatografia em coluna e possuem algum grau de afinidade bastante específico a uma ou mais de uma molécula química desejada, incluindo, mas não se limitando a dimetilformamida (DMF), derivados de sacarose clorados ou sacarose clorada, planejados para serem removidos sob condições operacionais. A dita afinidade relativa é mais seletiva do que a adsorção-dessorção de moléculas geradas nos processos cromatográficos em coluna da técnica anterior, que incluem interações hidrofóbicas:hidrofílicas com troca iônica ou adsorventes à base de sílica gel, e resulta em um comportamento de retenção cromatográfica seletiva gerado entre o adsorvente, as espécies moleculares a serem separadas e o eluente.

Para a finalidade do presente relatório, a cromatografia deafinidade inclui o uso de uma superfície adsorvente que pode exibir um grau deafinidade relativa pela molécula alvo em relação a todos ou alguns dos outros componentes da mistura.

Pela primeira vez em separação cromatográfica de TGS, precursores de TGS e derivados de TGS, o processo da presente invenção utilizou tais adsorventes que têm afinidades amplamente diferentes em relação às moléculas muito semelhantes encontradas no processo para a produção de sacarose clorada, tornando possível alcançar sua separação sem sobreposição na cromatografia em coluna.

Esta característica da presente invenção não só tornou o processo de cromatografia em coluna altamente eficiente, mas também deu, pela primeira vez, a possibilidade de integrar a desacilação in situ de TGS-acetato adsorvido ou a desarilação de TGS-arilato (desacilação de TGS-6-acetato ou TGS-6-benzoato, enquanto ainda estava dentro da coluna ou em contato com o adsorvente ou em um estado de dessorção do adsorvente) através de eluentes aquosos alcalinos, enquanto está no processo de dessorção, que é uma das modalidades da presente invenção. Uma vantagem muito importante da desacilação in situ é que ela continua na ausência de dimetilformamida (DMF), o que evita que a dimetilformamida (DMF) fique exposta a condições alcalinas, e é recuperada praticamente em sua totalidade, sem destruição, apresentando uma vantagem econômica significante em relação aos processos da técnica anterior que envolvem a desacilação de TGS-acetato ou a desarilação de TGS-6-arilato, na presença de dimetilformamida (DMF), em uma mistura de reação líquida. Além disso, há o isolamento simultâneo de TGS-acetato ou TGS-benzoato de todas as impurezas na mistura e a eluição, em uma forma significativamente pura, sendo todos integrados na mesma etapa do processo de cromatografia em coluna de afinidade. Conseqüentemente, o processo executa funções múltiplas, em uma única etapa. Os derivados de sacarose clorados desprotegidos recuperados também podem ser purificados por meio de qualquer processo ou por processos conhecidos, como, por exemplo, cromatografia e/ou extração seguida por cristalização. Este método de desacilação não é previsto em nenhum processo da técnica anterior e levou ao desenvolvimento de um processo muito simples e altamente econômico de produção de TGS e açúcares halogenados em geral.O processo pode recuperar os derivados de sacarose clorados desprotegidos em concentrações mais altas do que as concentrações dos compostos, na mistura de reação utilizada, como contribuição ao processo da presente invenção.

Uma outra modalidade da presente invenção serve comoum processo muito eficaz para concentração e torna isso possível ao processar grandes volumes de soluções diluídas, que são convertidas em soluções de concentração de 5% (peso/volume) ou superior do produto de sacarose clorado desejado de alta pureza, isentas de todas as outras impurezas, incluindo dimetilformamida (DMF). Uma concentração com um teor final de até 5% de volume/volume ou menos também foi alcançada em um único processo a partir de misturas de reação complexas diluídas, com aproximadamente 95% ou mais da recuperação do produto desejado, substancialmente isento de todas as impurezas, em uma única etapa, e o produto desejado isolado também pode ser feito isento de traços de impurezas, por meio de apenas mais uma passagem por outra coluna contendo o mesmo adsorvente ou um adsorvente diferente.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o adsorvente pode ser regenerado repetidamente diversas vezes. O produto recuperado não precisa ser submetido a qualquer outro método para purificação adicional. Conseqüentemente, todo o processo é simples, econômico e escalonável. Em todo o presente relatório da presente invenção, a menos que o contexto não permita ou indique o contrário, a forma singular inclui a forma plural correspondente, como, por exemplo, "um processo cromatográfico de afinidade" inclui um ou mais de um processo cromatográfico baseado em cromatografia de afinidade. De forma semelhante, "um solvente" inclui um ou mais solventes. A expressão "um fluxo de tratamento" para produção, purificação e isolamento de TGS, precursores de TGS e derivados de TGS inclui um ou mais ou todos os "fluxos de tratamento" encontrados nas etapas do processo de todos os processos conhecidos para produção, purificação e isolamento de TGS, precursores de TGS e derivados de TGS. As modalidades de mistura de reação/fluxo de tratamento/soluções do processo às quais a presente invenção é aplicável incluem tudo aquilo proveniente de uma solução simples de TGS-acetato ou TGS feita em água, a partir da qual se pretende recuperar os respectivos solutos novamente, para qualquer fluxo de tratamento derivado de um processo, seja enzimático ou não-enzimático, de produção de TGS-acetato ou TGS, que inclui, mas não se limita a um ou mais entre TGS, precursores de TGS e derivados de TGS.

Na presente invenção, é feita uma abordagem completamente inovadora. A massa de reação neutralizada, que compreende a mistura de derivados de sacarose clorados ou em 6-O-protegida ou desprotegida ou nas misturas destes, é submetida ao contato com um Iigante apropriado (agente de adsorção) que tem afinidade específica com o presente produto alvo na mistura a ser separada. O dito ligante pode compreender um provável adsorvente derivado de matrizes à base de polimetacrilato ou poliestireno-divinilbenzeno reticulado ou um derivado feito a partir da modificação de superfície apropriada, que irá adsorver, seletivamente, os derivados de sacarose clorados sobre a mesma. Os sais inorgânicos, o solvente e a água são então separados do dito ligante, como um líquido. A adsorção pode ser seletiva para um derivado de sacarose ou mais de um derivado de sacarose pode ser adsorvido sobre a matriz coluna que então pode ser seletivamente dessorvido por meio do uso de eluentes apropriados.

A interação entre o agente de adsorção e os derivados de sacarose clorados pode ser baseada na formação de um vínculo temporário entre o dito agente de adsorção e o derivado de sacarose.

Sem pretender limitar, a presente invenção inclui a identificação de um ou mais de um ligante apropriado para a separação de derivados de açúcar, para realizar a formação do vínculo temporário entre o ligante e os derivados de açúcar, o que é uma melhoria em relação a qualquer um dos outros processos da técnica anterior. A separação, em tal caso, é baseada em afinidade hidrofóbica pura e não em interação polar.

O ligante, conforme descrição, deve adsorver os derivados de sacarose, bem como deve separar e ajudar a lavar todos os outros componentes da massa de reação neutralizada. Os derivados de sacarose clorados são então extraídos do adsorvente de maneira progressiva, a partir daprimeira sacarose clorada, seguida pelas segundas posições e assim por diante, conforme apropriado.

Cada uma das frações da dessorção seletiva será coletada separadamente. Então, as frações são concentradas, desprotegidas e cristalizadas por meio de métodos convencionais.

A lista ilustrativa das ditas modalidades de uma mistura de reação, um fluxo de tratamento e uma solução, que podem ser purificados pelo processo da presente invenção, inclui, especialmente, com a finalidade específica de ilustração e sem pretender limitar, soluções que contêm uma ou mais de uma sacarose clorada, derivada de um fluxo de tratamento de um ou mais de um processo de produção de TGS1 que inclua uma ou mais de uma das seguintes etapas:

a) Isolamento e concentração dos derivados de sacarose orgânicos isentos de dimetilformamida (DMF) e/ou inorgânicos e/ou provenientes de outras impurezas orgânicas, incluindo produtos de degradação provenientes de misturas de reação enzimática, bem como de misturas de reação não-enzimática, incluindo a mistura de reação de cloração e provenientes de soluções simples de TGS e/ou TGS-acetato e/ou TGS-arilato, como, por exemplo, TGS-benzoato, em um solvente aquoso ou não-aquoso;

b) Remoção de impurezas orgânicas e inorgânicas dossólidos obtidos da secagem da mistura de reação por meio de vários métodos de secagem, incluindo o secador de película fina sob agitação (ATFD), conforme descrito por Ratnam e outros, na Patente Internacional WO/2005/090374 e por Ratnam e outros na Patente Internacional WO/2005/090376, após a dissolução em um meio aquoso ou não-aquoso;

c) Concentração de frações do produto obtido depois da purificação por meio de cromatografia em coluna ou por meio de outros métodos de purificação;

d) Separação de glicose-6-acetato de sacarose-6-acetato em um processo de conversão enzimática.

Muitas mais modalidades de fluxos de tratamento para purificação às quais o processo da presente invenção pode ser aplicado podemser aproveitadas nos vários processos da técnica anterior, enzimáticos e não-enzimáticos, de produção de TGS1 de produção de precursores de TGS e de produção de derivados de TGS. Tais processos incluem, sem pretender limitar, Fairclough, Hough e Richardson1 Carbohydrate Research 40(1975) 285-298, Mufti e outros (1983) na Patente Norte-Americana No. 4.380.476, Rathbone e outros (1986) na Patente Norte-Americana No. 4.380.476, 0'Brien e outros (1988) na Patente Norte-Americana No. 4.783.526, Tully e outros (1989) na Patente Norte-Americana No. 4.801.700, Rathbone e outros (1989) na Patente Norte-Americana No. 4.826.962, Simpson (1989) na Patente Norte-Americana No. 4.889.928, Navia (1990) na Patente Norte-Americana No. 4.950.746, Homer e outros (1990) na Patente Norte-Americana No. 4.977.254, Walkup e outros (1990) na Patente Norte-Amerieana No. 4.980.463, Neiditch e outros (1991) na Patente Norte-Americana No. 5.023.329, Vernon e outros (1991) na Patente Norte-Americana No. 5.034.551, Walkup e outros (1992) na Patente Norte-Americana No. 5.089.608, Dordick e outros (1992) na Patente Norte-Americana No. 5.128.248, Khan e outros (1992) na Patente Norte-Americana No. 5.136.031, Bornemann e outros (1992) na Patente Norte-Americana No. 5.141.860, Dordick e outros (1993) na Patente Norte-Americana No. 5.270.460, Navia e outros (1994) na Patente Norte-Americana No. 5.298.611, Khan e outros (1995) na Patente Norte- Americana No. 5.440.026, Palmer e outros (1995) na Patente Norte-Americana No. 5.445.951, Sankey (1995) na Patente Norte-Americana No. 5.449.772, Sankey e outros (1995) na Patente Norte-Americana No. 5.470.969, Navia e outros (1996) na Patente Norte-Americana No. 5.498.709, Navia e outros (1996) na Patente Norte-Americana No. 5.530.106, Catani e outros (2003) no Pedido de Patente Norte-Americana No. 2003/0.171.574, Ratnam e outros (2005) na Patente Internacional WO/2005/090.374, Ratnam e outros (2005) na Patente Internacional WO/2005/090.376, entre outros.Esta é só uma lista ilustrativa e não é considerada uma lista exaustiva e completa.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo cromatográfico de adsorção para isolamento e purificação de uma mistura de reação, um fluxo de tratamento e uma solução contendo derivados clorados de sacarose, incluindo TGS, e para tomar a TGS substancialmenteisenta da maioria das impurezas hidrofóbicas e hidrofílicas, bem como de sais orgânicos, sais inorgânicos, solventes e resíduos coloridos. De forma mais específica, a presente invenção refere-se a um processo de alto índice de rendimento e pureza, por meio do qual a TGS pode ser isolada de uma mistura de reação. Especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a separação de TGS na forma pura, por meio do qual a TGS substancialmente pura e isenta de impurezas estruturalmente relacionadas e não-relacionadas presentes na mistura de reação pode ser separada e recuperada com alto índice de rendimento e alto índice de recuperação, como, por exemplo, superior a 95%, e, às vezes, de até 100%. Este processo é realizado por meio do uso de um instrumento e pelo emprego de um processo que envolve operações de adsorção, lavagem e eluição ou dessorção, sem a necessidade de qualquer pré-purificação adicional, enquanto mantém, satisfatoriamente, taxas de recuperação e boa durabilidade do adsorvente, além de obter TGS 99% pura com mais de 95% de recuperação.

As patentes da técnica anterior não incluem o uso de matrizes porosas rígidas baseadas em poliestireno-divinilbenzeno (PS-DVB), polimetacrilatos, matrizes celulósicas, matrizes porosas do tipo gel baseadas em agár-agár, quitosana, dextrano, poliacrilamida e matrizes baseadas em hidroxiapatita, vidro de poro controlado, aço inoxidável, quartzo e microesferas magnéticas. As patentes da técnica anterior também não incluem o uso de leito expandido, leito fluidizado, leito fluidizado circulante líquido/sólido, cromatografia em membrana, leito empacotado, cromatografia em coluna em série e cromatografia em leito móvel simulado para o tipo acima de matrizes. Além disso, as patentes da técnica anterior também não revelam o tamanho da partícula, o tamanho do poro, a área de superfície da matriz necessária para purificação desejada, o tipo de grupo diferente do grupo ácido sulfônico, como, por exemplo, grupo quelante carboxílico, amino, dióis, ciano, alifático, aromático, halógeno e metálico, como, por exemplo, ácido de iminodiacético (IDA), para a cromatografia de afinidade com quelantes metálicos imobilizados. Finalmente, as patentes da técnica anterior também não incluem o uso de sílica modificada, como, por exemplo, sílica com porção alifática e/ou aromática (átomos de carbono de C1 aC8), grupo amino ou ciano. Além disso, o uso sugerido do processo cromatográfico que tem operações de pulso pode ser nada apropriado para controlar grandes volumes de material de alimentação.

As patentes da técnica anterior não incluem o uso de matrizes poliméricas sintéticas ou naturais em cromatografia em coluna, em diferentes modos, como, por exemplo, aqueles mencionados acima.

Além disso, a atenção dada a outras abordagens para a remoção de impurezas do açúcar halogenado da TGS foi relativamente pequena.

De acordo com a discussão precedente, observa-se que nenhum dos processos patenteados ou relatados trata dos problemas identificados nos fundamentos da invenção. Conseqüentemente, sentiu-se a necessidade de inventar um processo escalonável, econômico e comercialmente viável para a purificação de derivados clorados de sacarose, incluindo TGS desprotegida, TGS protegida e TGS parcialmente protegida, bem como para a remoção do solvente dimetilformamida (DMF), sem perdas significantes e degradação. O mesmo método também pode ser utilizado para o isolamento de apenas TGS ou TGS-acetato de suas soluções líquidas. Sentiu-se também a necessidade de um processo que produzisse TGS com alto índice de pureza e garantisse um alto rendimento de TGS durante o processo de cristalização final. A perda de TGS durante a cristalização pode ser minimizada se a TGS for obtida isenta de outros derivados de açúcar clorados e dimetilformamida (DMF). Nenhum dos processos patenteados obtém a TGS isenta de todos derivados de açúcares clorados e dimetilformamida (DMF) de uma maneira fácil e econômica, pois eles requerem múltiplas etapas de processo de extração e cristalização de intermediários ou TGS.

O processo da presente invenção superou as desvantagens de todos os processos por meio da captura e purificação de TGS e/ou TGS protegida ou parcialmente desprotegida de outros derivados de sacarose clorados obtidos da massa de reação clorada neutralizada, por meio do uso de matrizes adsorventes poliméricas rígidas, em um processo cromatográfico de adsorção. O processo da presente invenção também remove um solvente à base de amida terciária, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), durante acaptura dos componentes acima mencionados, enquanto os sais e a maioria dos resíduos coloridos também são simultaneamente removidos. Conseqüentemente, o processo da presente invenção é um processo integrado para a captura, purificação de TGS protegida e/ou TGS desprotegida, bem como a remoção de sais e dimetilformamida (DMF) diretamente da massa de reação. Além disso, a solução do problema acima mencionado é descrita em detalhes abaixo.

A TGS é preparada a partir da sacarose, primeiramente pela proteção do grupo hidroxila mais reativo na 6- posição da sacarose e submetendo, então, a sacarose 6-O-protegida à cloração, por meio do uso do "reagente de Vilsmeier-Haack". A massa de reação clorada é então neutralizada com uma base apropriada. Os componentes da massa neutralizada são os seguintes:

a) Derivados de sacarose clorados (ou em 6-O-protegidos ou desprotegidos e/ou mistura de protegidos e desprotegidos), e/ou;

b) Sais inorgânicos (fosfatos, cloretos, etc.), e/ou;

c) Sais orgânicos (acetatos, benzoatos, etc.), e/ou;

d) Amida terciária, álcool, piridina, etc., como solvente, e/ou;

e) Derivados de açúcar coloridos, como, por exemplo, açúcares caramelizados, e/ou;

f) Água.

Esta massa neutralizada, após a cloração, é processada para a purificação de TGS e/ou TGS protegida ou parcialmente desprotegida a partir de outros derivados clorados.

Na presente invenção, a massa de reação neutralizada,que inclui a mistura de derivados de sacarose clorados ou 6-O-protegidos ou desprotegidos (quimicamente ou enzimaticamente) ou as misturas destes, é colocada em contato com uma matriz polimérica porosa rígida apropriada. A superfície da matriz, o Iigante ou o grupo químico na matriz tem afinidade e/ou forte capacidade interativa com os derivados de sacarose clorados e, conseqüentemente, pode ser feita sob condições apropriadas, para seletivamente adsorver os derivados de sacarose clorados sobre a mesma. Os sais, o solventee a maioria dos resíduos coloridos são então separados da dita matriz, como porção não-absorvida. A adsorção pode ser para um ou mais de um derivado de sacarose. O grau de adsorção de diferentes açúcares clorados difere de forma correspondente. O grau de adsorção ou força de ligação ou afinidade do açúcar clorado mais adsorvido até o açúcar clorado menos adsorvido é: derivados tetraclorados > triclorados > diclorados > monoclorados ou derivados tetraclorados < triclorados < diclorados < monoclorados, dependendo das condições do processo. A interação entre a matriz de adsorção porosa e os derivados de sacarose clorados e/ou não-clorados é baseada em interações do modo misto e/ou múltiplo reversível ou multiponto, que envolvem dois ou mais tipos de interações, como, por exemplo, interação coordenada, ligação de hidrogênio, interação iônica, interação dipolo-dipolo, interação hidrofóbica dipolo induzida, que no final, conduzem a uma interação seletiva com os derivados de sacarose clorados e o grupo de interação.

O processo da presente invenção para o isolamento e a purificação dos ditos derivados de sacarose clorados na forma pura, no qual uma matriz porosa de troca aniônica ou não-iônica ou foi utilizada, compreende uma matriz, como, por exemplo, (A) um copolímero de estireno e divinilbenzeno (PSDVB), ou; (B) um copolímero de estireno, divinilbenzeno, uma porção alifática saturada ou não saturada e/ou uma porção aromática com moléculas de carbono de C1 a C18, ou halogênio, como, por exemplo, flúor, bromo, cloro e algo do gênero, ou; (C) um polímero natural baseado, por exemplo, em agár-agár, dextrano, quitosana ou celulose, ou; (D) polimetacrilato ou copolímero de poliacrilamida preparados por meio de reticulação, para a formação de uma matriz de microesferas, ou; (E) a combinação destes, ou, (F) microesferas magnéticas preparadas a partir de um ou mais de um dos materiais polímeros acima, ou; (G) sílica modificada contendo uma porção amino ou ciano, alifática e/ou aromática.

Na presente invenção, a expressão "matriz porosa" inclui matrizes microporosas, macroporosas, mesoporosas, supermacroporosas e gigaporosas.

No contexto da presente invenção, o termo "afinidade" significa a força relativamente específica da interação de uma espécie molecularcom o adsorvente ou um ou mais grupos de interação na superfície do adsorvente, que resulta na seletividade da adsorção e envolve forças diferentes de interação, que dependem dos tipos de adsorvente e de fase móvel utilizados.

O grupo de interação e/ou Iigante na matriz adsorvente pode(m) ser uma parte da matriz de base ou pode(m) ser enxertado(s) na matriz por meio de qualquer uma das químicas de ativação conhecidas, para a obtenção das características desejadas, como, por exemplo, a hidrofobicidade ou a hidrofobicidade da matriz, a densidade do grupo, sua orientação espacial e uma afinidade seletiva e específica a um derivado de sacarose. As outras propriedades da matriz que são importantes são: área de superfície, porosidade, tamanho de partícula, raio do poro e estrutura do poro.

Na presente invenção, as membranas também podem ser utilizadas como um adsorvente, onde os grupos de interação e/ou Iigante é/são distribuído(s) na superfície da membrana e tal sistema é utilizado como cromatografia em membrana. As membranas utilizadas podem ser porosas ou não-porosas e na forma de módulo, como, por exemplo, mas não se limitando a fibra oca, folha plana, membrana espiral baseada em poliéter-sulfona, acetato de celulose, celulose regenerada, náilon, politetrafluoroetileno (PTFE) e acetato ftalato celulose. Na modalidade preferida da presente invenção, o tipo de fluxo cruzado de membranas é utilizado para evitar o efeito de polarização por concentração.

Em outra modalidade da presente invenção, o Iigante na matriz é um halogênio apropriado para uso no contexto da presente invenção e inclui bromo, cloro, flúor e iodo. Um especialista na técnica pode utilizar o mesmo halogênio ou com qualquer combinação ou permutação de halogênios diferentes, por meio de métodos conhecidos ao dito especialista na técnica de modificações de adsorventes.

De preferência, o processo da presente invenção é realizado, mas não de forma exclusiva, por meio do meio adsorvente cromatográfico comercialmente disponível. A matriz adsorvente, comercialmente ou de outra forma disponível, é selecionada dos seguintes grupos, que incluem, mas não ficam limitados a:a) Um copolímero de estireno-divinilbenzeno com ou sem grupos substituídos, como, por exemplo, uma porção alifática ou aromática saturada ou não-saturada de ciano ou átomos de carbono de C2 a C18, como, por exemplo, DIAION HP-20, HP-21, HP20SS, DCA 11 ou SEPABEADS SP825, SP700, SP850, SP20SS, SP70, FP-OD (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), Biobeads SM (BioRad Laboratories, E.U.A.), adsorventes Amberchrom CG 71, CG161, CG300, CG1000 SMC (TOSHO Bioscience), Amberlite série XAD (Rohm e Haas, E.U.A.), ADS 600 (Thermax, índia), e/ou;

b) Um copolímero de estireno-divinilbenzeno com ou sem grupos substituídos, como, por exemplo, átomos de halogênio, como, por exemplo, flúor, bromo, cloro e iodo, tal como SEPABEADS SP207, SP207SS (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), e/ou;

c) Copolimeros de polimetacrilato e/ou copolímeros de poliacrilamida preparados por meio de reticulação, para a formação de uma matriz de microesferas com ou sem grupos substituídos, como, por exemplo, DIAION HP-2MG (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), metila, butila, fenila Macro-Prep (BioRad Laboratories, E.U.A.), e/ou;

d) Uma matriz baseada em polímero natural, como, por exemplo, agár-agár, dextrano ou celulose, tal como SOURCE 5 RPC, 15 RPC, Fenil Sepharose 6 FF, HP, de alta substituição, Butil e Octil Sepharose 4FF (GE healthcare), CELBEADS, CELBEADS (desenvolvido nativamente, Pedido de Patente Indiano 356/Mum/2003), e/ou;

e) Sílica modificada com porção aromática e/ou alifática ou ciano, como grupo substituído tendo átomos de carbono de C2 a C18, e/ou;

f) Matrizes de troca aniônica ou modo misto baseadas em um ou mais de um polímero acima e tendo porção amino (primário, secundário ou terciário) ou porção imino, como, por exemplo, SEPABEADS FP-NH2, EB-QA, EB-DA1 FP-HA, EB-HA (Resindion srl, Mitsubishi Chemical Corporation, Itália), Sepharose-DEAE, StreamIine-DEAE (GE healthcare), CELBEADS-DEAE (desenvolvido nativamente, Pedido de Patente Indiano No. 356/Mum/2003), e/ou;

g) Matrizes baseadas em polímeros naturais, estireno e divinilbenzeno (PSDVB), polimetacrilatos, poliacrilamida e combinações destes,tendo um grupo hidroxila, como, por exemplo, SEPABEADS FP-HG (Resindion srl, Mitsubishi Chemical Corporation, Itália).

Outras propriedades das matrizes utilizadas no processo da presente invenção são: área de superfície (pelo menos 100 m2/g), diâmetro do poro (pelo menos 50A), tamanho da partícula (pelo menos 5μm) e índice de solubilidade ou hidrofobicidade (pelo menos 0,5).

As resinas utilizadas nas etapas de adsorção dupla podem ser idênticas ou diferentes. A seleção da resina é crítica e é preciso muitos ensaios e a seleção depende das propriedades da resina (tamanho de poro, tamanho dos grãos, área de superfície, matriz de base e hidrofobicidade da superfície e índice de solubilidade), do tipo de material a ser purificado, do nível e da natureza das impurezas ou impurezas relacionadas presentes, bem como do tipo de meio utilizado para a reação das fases móveis utilizadas. Outros fatores que desempenham uma função na seleção são as condições cromatográficas, como, por exemplo, temperatura, taxa de fluxo, método isocrático gradiente, forma gradiente e volume gradiente.

Na presente invenção, a expressão "impurezas relacionadas" refere-se às impurezas geradas durante a síntese ou durante o processamento antes da etapa cromatográfica e são estruturalmente relacionadas ao dito derivado de sacarose clorado.

Na presente invenção, a expressão "eluição gradiente" inclui o gradiente escalonado, linear, côncavo e convexo efetuado na composição/propriedades da fase móvel utilizada para a dessorção/eluição seletiva de TGS e de outros derivados de sacarose clorados. Na presente invenção, a expressão "volume gradiente" refere-se ao volume da fase móvel na qual a força final da fase móvel em eluição é alcançada.

A capacidade de adsorção da matriz adsorvente, quando em contato com a massa de reação neutralizada, varia entre 5 e 100 grama/litro para a TGS desprotegida, para a TGS protegida e para a TGS parcialmente desprotegida (isto é, mistura de TGS protegida e desprotegida), seja individualmente ou em combinação. O processo pode ser realizado em batelada ou de forma continua. De acordo com uma modalidade da presente invenção, aadsorção é, de preferência, executada com uma coluna cromatográfica de leito empacotado, que inclui o enchimento da coluna com um adsorvente apropriado e a passagem da massa de reação através da coluna de resina.

Para a operação de modo continuo, pode-se utilizar adsorção em leito empacotado ou em leito expandido (EBA) ou adsorção em leito fluidizado (FBA) ou leito fluidizado circulante líquido/sólido (LSCFB) ou adsorção de membrana (MBA) ou leito móvel simulado aprimorado (ISMB) ou leito móvel ou qualquer combinação destes. No caso do sistema em batelada, pode ser utilizado um tanque mexido ou um tanque agitado.

No processo da presente invenção, quando o leitoexpandido ou o leito fluidizado é utilizado para purificação, a eluição depois do carregamento e o estágio de lavagem podem ser executados no modo de leito empacotado, expandido ou fluidizado. De preferência, a eluição é executada no modo de leito empacotado.

De acordo com a modalidade preferida da presenteinvenção, os ditos derivados de sacarose clorados são adsorvidos sobre a matriz ou membrana, que são então lavados para a remoção de sais e dimetilformamida (DMF) e depois são submetidos à eluição seletiva, para a obtenção de TGS pura protegida, desprotegida ou parcialmente desprotegida. A dita TGS não só pode ser purificada por gradiente escalonado ou linear de fases móveis, mas como também por eluição isocrática com uma fase móvel apropriada.

Na modalidade preferida da presente invenção, na qual o grupo químico de interação ou Iigante na matriz ou membrana é um grupo benzila ou fenila na matriz, os derivados de sacarose monoclorados e diclorados são isolados na fase móvel de lavagem. Os derivados triclorados e tetraclorados são então isolados em frações puras por meio de eluição seletiva.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, se o grupo de interação ou Iigante na matriz ou na membrana for um halogênio aromático, como, por exemplo, bromo, então, observa-se que todos os derivados tetraclorados, triclorados, diclorados e monoclorados adsorvem. A força de ligação destes pode estar na ordem de derivados tetraclorados > triclorados > diclorados > monoclorados ou derivados tetraclorados < triclorados < diclorados <monoclorados, sob condições alcalinas e ácidas, respectivamente. O derivado de sacarose clorado desejado, como, por exemplo, TGS, é então eluído seletivamente após a lavagem de dicloro ou monocloro, no caso anterior, e tetracloro, no caso posterior. De forma similar, quando a mistura de derivados de sacarose monoclorados, diclorados e triclorados é submetida a um outro tipo de ligante, como, por exemplo, amino ou imino, observa-se que os derivados de sacarose triclorados adsorvem fortemente, enquanto os derivados de sacarose monoclorados e diclorados podem ser eluídos seletivamente. Depois disso, o derivado triclorado pode ser eluído como uma fração pura. Conseqüentemente, por meio da presente invenção, a mistura de reação contendo derivados de sacarose monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados e/ou a mistura destes pode ser separada em frações puras, em várias rotas diferentes e suas combinações. Os sais e a dimetilformamida (DMF) que permaneceram não-absorvidos em qualquer uma das rotas acima podem ser simplesmente lavados do adsorvente, sem perda dos derivados de sacarose clorados adsorvidos.

No processo da presente invenção, quando a massa de reação contendo TGS desprotegida é utilizada como alimento, depois da eluição, obtém-se mais de 95% de TGS desprotegida na forma pura.

No processo da presente invenção, quando a massa de reação contendo TGS protegida e/ou TGS parcialmente desprotegida é utilizada como alimento, a eluição seletiva oferece mais de 95% de TGS protegida e/ou TGS parcialmente desprotegida na forma pura. Esta TGS protegida e/ou TGS parcialmente desprotegida é então completamente desprotegida após a purificação, por meio do uso de substâncias químicas convencionais conhecidas ou através de métodos enzimáticos.

Em uma modalidade do processo da presente invenção, a TGS desprotegida purificada é finalmente polida em uma segunda coluna cromatográfica sobre um tipo semelhante ou um outro tipo de adsorvente, depois da remoção completa ou parcial do solvente orgânico utilizado na fase móvel de eluição, por meio de evaporação simples ou destilação. O adsorvente utilizado na etapa de polimento pode ser selecionado de todo o grupo de adsorventes mencionados acima. A capacidade da matriz na etapa de polimento é superior a5g de produto/litro de adsorvente. Esta etapa de polimento pode ser operada em leito empacotado, leito móvel simulado ou em qualquer leito móvel simulado melhorado. Pode-se utilizar cromatografia por interação hidrofóbica, cromatografia de afinidade, cromatografia de troca iônica, cromatografia de exclusão iônica, cromatografia de fase reversa, cromatografia em membrana, cromatografia centrífuga e cromatografia de interação de modo misto ou a combinação destas. A cromatografia em coluna em série, na qual uma fração seleta que elui de uma coluna pode ser alimentada diretamente em uma segunda coluna, também pode ser utilizada para tal processo. A eluição de gradiente ou isocrática pode ser utilizada para remover os traços das impurezas para adquirir a TGS com mais de 99% de pureza. Em outro caso da presente invenção, a TGS protegida e/ou parcialmente desprotegida também pode ser polida através de tal processo para adquirir mais de 98% da forma pura da TGS protegida e/ou parcialmente desprotegida, que então pode ser hidrolisada por meio de métodos enzimáticos ou convencionais conhecidos para a obtenção de TGS pura. O dito processo cromatográfico, depois da purificação e do polimento, proporciona a recuperação de mais de 90% e, às vezes, de até 100% de TGS-6-acetato pura, TGS-6-benzoato pura ou TGS pura, em relação à massa de reação de entrada. Qualquer fração da coluna de polimento apresentando traços de impureza é então reciclada no próximo ciclo, para a obtenção da recuperação total superior a 95%.

Em outra modalidade do processo da presente invenção, a massa de reação clorada neutralizada contendo TGS desprotegida ou derivados de sacarose clorados protegidos e/ou parcialmente desprotegidos pode ser secada por meio de métodos conhecidos, como, por exemplo, secador de película fina sob agitação (ATFD), por meio do qual a porção solvente é removida. Esta massa de reação secada pode ser dissolvida em meio aquoso ou aquoso-orgânico e a TGS pura pode ser recuperada de acordo com o processo da presente invenção.

Em outra modalidade do processo da presente invenção, a massa de reação clorada aquosa ou isenta de solvente contendo TGS desprotegida ou derivados de sacarose clorados protegidos e/ou parcialmente desprotegidos, bem como o alimento do processo obtido por meio do uso dequalquer tipo de etapa cromatográfica pode ser utilizada como alimento. Além disso, a TGS pura ou a sacarose clorada pode ser recuperada de acordo com o processo da presente invenção.

O equilíbrio, a lavagem, a eluição e a fase móvel de regeneração na purificação e no polimento contêm um modificador orgânico, que inclui, mas não se limita a alcoóis (metanol, etanol, isopropanol, butanol), acetonitrila, solventes orgânicos clorados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano), tolueno, ésteres (acetato de butila, acetato de etila), cetonas (acetona, metil isobutil cetona), e qualquer combinação apropriada de uma ou mais de uma destas substâncias. Também é possível combinar água com estes solventes para ajustar e manipular a afinidade desejada e/ou capacidade de interação dos compostos monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados com o adsorvente, de acordo com a necessidade. A água também pode ser utilizada na proporção de 0% a 100%, dependendo do tipo de massa de reação carregada no adsorvente, e as condições exigidas para lavagem, eluição, regeneração e equilíbrio. Por exemplo, no caso de equilíbrio, 100% de água foram utilizados, enquanto a concentração de água utilizada para regeneração foi de 0%.

A fase móvel utilizada também pode conter agente(s) de emparelhamento iônico apropriado(s) e/ou modificadores de força de ligação e/ou afinidade, como, por exemplo, ácido fosfórico, ácido acético, ácido pentano sulfônico, ácido trifluoro acético, trietilamina e qualquer combinação apropriada de uma ou mais de uma destas substâncias. A concentração de agentes de emparelhamento iônico na fase móvel varia entre 0,001% volume/volume e 2,5% volume/volume, dependendo do tipo de agente de emparelhamento iônico selecionado. Tampões, como, por exemplo, tampão citrato, tampão fosfato, tampão acetato, tampão fosfato-citrato (tampão Macllav), tampão citrato-acetato, tampão borato e tampão carbonato, podem ser utilizados para criar a diferença entre as interações ou a força de ligação dos ditos derivados de sacarose clorados com a matriz.

Na modalidade preferida da presente invenção, são utilizados tampões, ácidos, álcalis e sais de grau alimentício.A fase móvel utilizada para equilíbrio, lavagem, eluição e regeneração é aplicada ao adsorvente de maneira inalterada, como na 'eluição isocrática', ou de maneira escalonada ou de maneira variável durante qualquer período de tempo apropriado e qualquer volume de líquido, como em qualquer eluição com 'gradiente contínuo' apropriado ou 'gradiente escalonado' ou qualquer combinação destes.

No decorrer dos métodos de purificação cromatográfica da presente invenção, cada uma das frações não-adsorvidas obtidas da dessorção seletiva do adsorvente é coletada separadamente e analisada pelo conteúdo de TGS por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), pelo conteúdo de solvente, por meio de cromatografia em fase gasosa (GC) e de outros derivados clorados, por meio de cromatografia em camada delgada (TLC), de acordo com os procedimentos conhecidos. Então, as frações puras são combinadas e concentradas. A TGS obtida pelo processo da presente invenção é então cristalizada por meio de processos convencionais conhecidos para a obtenção de TGS sólida, com um índice de pureza superior a 99% em base ponderai.

As vantagens do processo, de acordo com a presente invenção, podem ser resumidas da seguinte forma:

(1) Na etapa de adsorção realizada com a mistura dereação natural neutralizada ou com a massa de reação secada, a dita TGS e/ou a TGS protegida ou parcialmente desprotegida é/são purificada(s) com remoção simultânea de todos os sais e solvente(s);

(2) O processo é econômico devido à capacidade de o adsorvente ser utilizado novamente após a regeneração;

(3) O processo apresenta maior efeito no rendimento de cristalização final e na pureza do dito derivado de sacarose clorado;

(4) O processo fornece o dito derivado de sacarose clorado, a TGS com mais de 99% de pureza e mais de 95% de rendimento;

(5) O processo pode ser realizado em um laboratório e atéem escala industrial. De forma mais vantajosa, o dito processo pode ser realizado em qualquer um dos seguintes: leito empacotado, leito expandido, leito fluidizado,leito fluidizado circulante líquido/sólido, leito móvel simulado aprimorado ou por meio de cromatografia de membrana, que tornam a operação contínua possível.

O princípio de adsorção e cromatografia pode ser aplicado em várias fases no processo, para o isolamento dos derivados de sacarose clorados. Algumas das fases onde pode ser substituído ou ser incorporado com variações incluídas são as seguintes:

a) A cromatografia de adsorção por afinidade pode ser aplicada antes ou depois da desproteção dos derivados de sacarose clorados neutralizados;

b) Pode-se aplicar antes ou depois da remoção da amida terciária;

c) Pode-se aplicar para a remoção da amida terciária e dos sais dos ditos derivados clorados;

d) Pode-se aplicar antes ou depois da remoção de sais parcialmente ou completamente orgânicos e/ou inorgânicos;

e) Pode-se aplicar em qualquer fase posterior à purificação parcial dos derivados de sacarose clorados, por meio de quaisquer outras operações, como, por exemplo, extração, cromatografia, cristalização, destilação, etc.;

f) Pode-se utilizar como um substituto da cromatografia em coluna tradicional;

g) Pode-se aplicar para a purificação ou isolamento de qualquer composto intermediário utilizado para a preparação dos ditos derivados de sacarose clorados;

h) Pode-se aplicar com a finalidade de purificação adicional da TGS isolada ou de seus precursores ou derivados, submetendo a solução à cromatografia em coluna da presente invenção;

i) Variações nas condições do pH aumentam ou diminuem a adsorção ou a força de ligação dos derivados de sacarose cloradosna solução de alimentação.Os detalhes da modalidade da presente invenção relacionados à dita desacilação in situ da própria sacarose clorada protegida incluem mais de uma das modalidades indicadas acima.

Em uma modalidade do processo da presente invenção, na modalidade de desacilação in situ, o processo pode empregar uma mistura de alimentação que pode conter todos os derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados de sacarose.

Em uma modalidade da presente invenção, na modalidade de desacilação in situ, o composto de TGS pode compreender derivados de 6-O-acetila ou 6-O-benzoíla da sacarose clorada. Os tipos de compostos halogenados presentes nesta mistura de alimentação pode variar de acordo com a rota sintética utilizada e com as condições particulares da síntese. Os halogênios apropriados para uso no contexto da presente invenção incluem bromo, cloro, flúor e iodo. Um especialista na técnica pode facilmente preencher as várias posições com o mesmo halogênio ou com qualquer combinação ou permutação de halogênios diferentes, por meio de métodos conhecidos aos especialistas na técnica.

Também em outra uma modalidade do processo da presente invenção, na modalidade de desacilação in situ, a proteção do grupo hidroxila pode estar em uma ou mais de uma posição, para a obtenção de diéster, triéster, tetraéster ou pentaéster e pode incluir acetila ou benzoíla ou outro grupo apropriado. Os tipos destes compostos de éster presentes nesta mistura de alimentação podem variar de acordo com a rota sintética utilizada e com as condições particulares da síntese. Um especialista na técnica pode facilmente bloquear as várias posições com o mesmo grupo ou com qualquer combinação ou permutação de diferentes grupos, por meio de métodos conhecidos ao dito especialista na técnica.

Em determinadas modalidades do processo da presente invenção, na modalidade de desacilação in situ, os compostos incluídos são aqueles diferentes de TGS e os produtos de qualquer número de processos para a síntese de TGS, que não sejam TGS, também são hidrolisados. Estes incluem qualquer derivado de sacarose monoclorado, diclorado, tetraclorado epentaclorado e qualquer outro dissacarídeo derivado de sacarose, assim como também qualquer derivado triclorado diferente da própria TGS, se presente na forma livre ou como forma de éster.

A presente invenção apresenta processos, por meio dos quais a massa de reação é carregada em um equipamento apropriado determinado na lista acima, em "Sumário da Invenção", para que os compostos na mistura entrem em contato com a matriz adsorvente e, por meio disso, os compostos, isto é, os derivados de sacarose clorados protegidos são desprotegidos, completamente ou parcialmente, no estado adsorvido deles, para a produção dos derivados de sacarose clorados desprotegidos, e são recuperados através de dessorção. Os derivados desprotegidos, incluindo TGS, são, portanto, recuperados por meio de procedimento cromatográfico. No processo, os solventes da mistura de reação, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), juntamente com todos os sais presentes na mistura de reação de alimentação, também são removidos durante os ciclos de adsorção e lavagem do processo.

O processo pode ser realizado em batelada ou de forma contínua. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a adsorção é predominantemente executada com uma coluna cromatográfica de leito empacotado ou uma coluna cromatográfica de leito expandido, que inclui o empacotamento da coluna com um adsorvente apropriado e a passagem da massa de reação através da coluna. Durante o carregamento da massa de reação clorada neutralizada, uma etapa ou carregamento do tipo gradiente é empregada(o) para evitar a instabilidade do leito.

A capacidade de ligação do adsorvente é superior a 10grama/litro para sacarose 6-O-protegida clorada, em uma modalidade, considerando que é superior a 50 grama/litro, em outra modalidade da presente invenção. Na modalidade preferida da presente invenção, as matrizes que têm capacidade superior a 50 grama/litro são as preferidas. A capacidade de ligação total para o derivado de sacarose clorado desejado é baseada na área de superfície e na natureza, na condição e na composição do material de alimentação.No processo da presente invenção, a expressão "natureza do material de alimentação" significa o conteúdo total de sacarose clorada protegida e/ou parcialmente desprotegida, tipos e composição da sacarose clorada, como, por exemplo, derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados na massa de reação neutralizada.

No processo da presente invenção, a expressão "condição e composição do material de alimentação" significa pH, condutividade, temperatura e composição, em termos de presença e tipos de sais orgânicos e inorgânicos.

No processo da presente invenção, a matriz adsorventepode funcionar como "resina catalítica" para a hidrólise dos derivados de sacarose clorada 6-O-protegida. Enquanto o derivado da sacarose clorada 6-0-protegida é dessorvido, ele é hidrolisado para formar o açúcar clorado 6-0-desprotegido. A fase móvel de eluição utilizada é aquosa ou aquosa-orgânica e possui íons catalíticos que aumentam a taxa de hidrólise na presença da matriz adsorvente. Os íons catalíticos são geralmente, mas não necessariamente, os íons hidroxila (OH") com um contra-íon, como, por exemplo, íons de sódio, potássio, cálcio e/ou amônio. O pH da fase móvel varia entre 7,5 e 12 unidades de pH, com base na concentração de íons hidroxila e tipo de contra-íon.

No processo da presente invenção, a própria matrizadsorvente produz estes íons ou estes são adicionados externamente, como uma parte integrante da fase móvel, para efetuar a hidrólise dos derivados clorados ou não-clorados de sacarose 6-O-protegida. A mistura completamente ou parcialmente hidrolisada é então dessorvida ou eluída da matriz na forma 6-0-desprotegida, como, por exemplo, TGS1 e outros açúcares clorados desprotegidos.

No processo da presente invenção, a matriz adsorvente pode ser lavada com uma solução alcalina para transformar a forma 6-O-protegida dos derivados de sacarose clorados na forma 6-0-desprotegida e, então, os derivados clorados de sacarose 6-0-desprotegida, incluindo a TGS, são recuperados por meio do uso de uma solução ou de uma mistura de soluções dessorventes aquosas e aquosas-orgânicas, O pH da massa de soluçãodessorvida ou eluída contendo derivados parcialmente ou completamente desprotegidos são ajustados com ácido(s) ou sal/sais apropriado(s).

Em outra abordagem da presente invenção, a sacarose clorada 6-O-protegida adsorvida é dessorvida por meio do uso da fase de eluição aquosa ou da combinação aquosa-orgânica e o eluente recuperado contendo estes derivados é hidrolisado através de métodos conhecidos ou convencionais, como, por exemplo, métodos químicos ou enzimáticos, após o ajuste do pH, se necessário.

Geralmente, os seguintes compostos de ajuste de pH podem ser utilizados: sódio, potássio, amônio ou outros sais aceitáveis de hidróxido, carbonato, bicarbonato, acetato, fosfato, sorbato, tartarato e a mistura de tais substâncias. Um composto de ajuste de pH preferido é hidróxido de potássio ou sódio, amônia e fosfato.

Na modalidade da presente invenção, a massa de reação clorada com o pH ajustado, a solução de lavagem e a solução de eluição e hidrolização são passadas através de uma extremidade da coluna e os solventes da mistura de reação, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), todos os sais e as frações contendo derivados de sacarose clorados são coletados na outra extremidade da coluna. Em outra modalidade da presente invenção, o alimento é passada na direção ascendente e a dimetilformamida (DMF) e os sais são coletados pela parte superior da coluna. A fase de eluição e hidrolização é passada na direção descendente e a massa hidrolisada concentrada é coletada no fundo da coluna. No processo da presente invenção, a hidrólise dos derivados de sacarose clorados 6-O-protegidos desejados pode ser de zero a 100%, com base no material de alimentação, dependendo da composição da fase móvel de hidrolização e da taxa de fluxo através da coluna.

Na etapa de hidrolização e/ou dessorção e na etapa de lavagem no processo, a fase móvel pode conter um agente catalítico que ajuda na hidrólise ou na desproteção dos derivados de sacarose clorados, que pode ser um íon hidroxila na forma, por exemplo, de hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc. Os outros agentes de hidrolização podem ser utilizados na dita modalidade da presente invenção.No processo da presente invenção, a fase móvel de eluição e hidrolização dessorve a sacarose clorada desejada na forma 6-0-desprotegida, TGS. Durante a eluição da matriz adsorvente, os derivados de sacarose clorados desejados são eluídos em fração concentrada de menos de 2 volumes de leito da fase móvel de eluição e hidrolização, sendo que a expressão "volume de leito", de acordo com o contexto da presente invenção, refere-se ao volume do adsorvente utilizado no processo. A fração de eluição coletada apresenta mais de 2% de TGS. Esta massa de eluição pode ser então destilada à baixa temperatura sob vácuo, para a remoção do(s) solvente(s) que inclui a fasemóvel de eluição e, assim, resulta em uma solução de TGS de concentração mais alta do que na mistura de reação clorada. A TGS recuperada através de tal processo é então purificada, preferivelmente através de cromatografia, para isolar TGS mais de 99% pura.

No processo da presente invenção, a própria fase móve!de eluição e hidrolização pode executar a regeneração ou a limpeza no local (Cleaning-ln-Place - CIP) da matriz adsorvente, sem a necessidade da etapa adicional para regeneração. Isto ajuda a reduzir o ciclo de tempo total do processo e a dar maior produtividade ao processo por unidade de volume do adsorvente por hora.

As vantagens do processo, de acordo com a presenteinvenção, podem ser resumidas da seguinte forma:

(1) Na etapa de adsorção realizada com a mistura de reação clorada com o pH ajustado obtida diretamente do reator de cloração ou preparada a partir da solução obtida pela dissolução da mistura de reação cloradasecada, a TGS protegida desejada e/ou a TGS protegida ou parcialmente desprotegida é capturada, hidrolisada e recuperada como TGS desprotegida, em única coluna com remoção simultânea de todos os sais e solventes, como, por exemplo, solvente à base de amida terciária.

(2) O processo integrado é econômico devido àcapacidade da matriz adsorvente porosa poder ser utilizada novamente.

(3) O processo fornece derivado de sacarose clorado completamente hidrolisado, TGS, com rendimento superior a 95%;(4) O processo é escalonávet e é realizado em escala industrial. De forma vantajosa, o dito processo pode ser realizado por meio do uso de uma ou mais de uma das seguintes unidades: leito empacotado, leito expandido, leito fluidizado, leito fluidizado circulante líquido/sólido, leito móvel simulado aprimorado ou por meio de cromatografia de membrana, que tornam a operação contínua possível.

O princípio deste processo de separação por meio de adsorção e/ou cromatografia de afinidade pode ser aplicado em várias fases no processo, para o isolamento e a desproteção dos derivados de sacarose cloradosdesprotegidos. Algumas das fases onde pode ser substituído ou ser incorporado com variações incluídas são as seguintes:

a) Pode-se aplicar antes ou depois da desproteção dos derivados de sacarose clorados neutralizados;

b) Pode-se aplicar antes ou depois da remoção da amidaterciária;

c) Pode-se aplicar para a remoção da amida terciária e sais dos ditos derivados clorados;

d) Pode-se aplicar antes ou depois da remoção de sais parcialmente ou completamente orgânicos e/ou inorgânicos);

e) Pode-se aplicar em qualquer fase posterior àpurificação parcial dos derivados de sacarose clorados protegidos, por meio de quaisquer outras operações, como, por exemplo, extração, cromatografia, cristalização, destilação, etc.;

f) Pode-se utilizar como um substituto do métodotradicional de hidrólise;

g) Pode-se utilizar para a hidrólise dos derivados de sacarose clorados ou não-clorados, que são protegidos em uma ou mais de uma posição do grupo hidroxila.

Detalhes de outra modalidade da presente invenção, queenvolve a captura, a concentração e a cristalização da sacarose halogenada de suas soluções aquosas ou aquosas-orgânicas são determinados abaixo.A solução aquosa ou aquosa-orgânica de derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmente purificado(s) é obtida através de processos conhecidos, como, por exemplo, extração ou cromatografia, que compreendem:

a) um halogenado, como um derivado de sacarose clorado com grupo hidroxila protegido e/ou desprotegido ou parcialmente desprotegido, e;

b) água, e/ou;

c) solvente orgânico, como, por exemplo, álcool (por exemplo, metanol, álcool isopropilico, etanol, etc.).

Em uma modalidade da presente invenção, os compostos halogenados presentes nesta mistura de alimentação pode variar de acordo com a rota sintética utilizada e com as condições particulares da síntese. Os halogênios apropriados para uso no contexto da presente invenção incluem bromo, cloro, flúor e iodo. Um especialista na técnica pode facilmente preencher as várias posições com o mesmo halogênio ou com qualquer combinação ou permutação de halogênios diferentes, por meio de métodos conhecidos ao dito especialista na técnica. Este tipo de material de alimentação também pode ser manipulado por meio do processo da invenção presente.

Em outra modalidade da presente invenção, o(s) derivado(s) clorado(s) de sacarose protegido(s) do grupo hidroxila é/são derivado(s) monoclorados(s), diclorados(s), triclorados(s) ou tetraclorados(s) de sacarose ou a mistura destes e está/estão presente(s) no veículo de alimento.

Em um uso típico do processo da presente invenção, a matriz adsorvente foi carregada com mais de 30 g de sacarose clorada/litro de adsorvente, por meio do uso de um aparelho cromatográfico de coluna simples, como, por exemplo, uma coluna cilíndrica empacotada com o adsorvente também denominado leito empacotado. Embora seja possível operar o processo no modo de reator agitado em batelada, observou-se que uma operação de leito empacotado resultou em soluções eluídas de concentrações mais altas dos derivados de sacarose clorados, em comparação com o típico processo em batelada de equilíbrio limitado. O processo também pode ser operado em outrosmodos de leito adsorvente, como, por exemplo, leito expandido, leito fluidizado, leito fluidizado circulante líquido/sólido (LSCFB), leito móvel, leito móvel simulado (SMB), leito móvel simulado aprimorado (ISMB), cromatografia centrífuga e cromatografia anular.

Conseqüentemente, no processo típico da presente invenção, a solução aquosa ou aquosa-orgânica contendo derivado(s) de sacarose clorado(s) foi carregada à coluna empacotada com a matriz adsorvente e, por meio disso, a dita sacarose clorada foi adsorvida na matriz. A fase de carregamento foi seguida pela drenagem da coluna sob gravidade, ou por meio do uso de um dispositivo de acionamento apropriado, como, por exemplo, bomba ou gás pressurizado, seguida por purgação com gás, para a remoção de quase toda a mistura de água-solvente ou isenta de água, presente na matriz do leito. O gás utilizado na purgação foi nitrogênio ou ar, ou a mistura destes. A dessorção dos derivados de sacarose adsorvidos, incluindo TGS, foi realizada por meio do uso de um solvente ou de uma mistura de solventes. O solvente utilizado foi selecionado do grupo que inclui, mas não se limita a alcoóis (metanol, etanol, isopropahol, butanol), acetonitrila, solventes orgânicos clorados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano), tolueno, ésteres (acetato de butila, acetato de etila), cetonas (acetona, metil isobutil cetona), e qualquer combinação apropriada de uma ou mais de uma destas substâncias.

No processo da presente invenção, podem-se utilizar modificadores de fase móvel que incluem, mas não ficam limitados a ácidos (por exemplo, acético fosfórico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido pentano sulfônico, ácido trifluoro acético, ácido butírico) e/ou bases (por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio), bem como qualquer combinação apropriada de um ou mais de um destes.

Na modalidade preferida da presente invenção, de preferência, são utilizados sais de grau alimentício, ácidos e álcalis.

O processo da presente invenção é realizado a uma temperatura que varia entre 0 e 80 graus centígrados, de preferência, à temperatura ambiente predominante, por considerações econômicas.0(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) adsorvido(s) é/são eluído(s) em um volume de leito inferior a 2,0 ou, de preferência, em um volume de leito inferior a 1,5 de fase móvel de eluição baseada em móvel, sendo que a expressão 'volume de leito' aqui utilizada significa o volume da matriz adsorvente estabelecida na coluna ou no recipiente. A fração eluída possui o(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) desejado(s), como, por exemplo, TGS, em uma concentração superior a 5% em peso/volume e contém menos de 5% de umidade em volume/volume, conforme analisado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e pelo método Karl-Fisher, respectivamente. A recuperação com base no conteúdo de alimento do dito derivado clorado é superior a 90% e, algumas vezes, de até 100%.

Além disso, a cristalização da massa concentrada é realizada após a destilação/evaporação do(s) solvente(s) da fase móvel de eluição ou pode ser juntada com a destilação/evaporação, para a recuperação de mais de 90% de derivado(s) de sacarose clorado(s) desejado(s). Em uma modalidade do processo da presente invenção, um solvente, no qual o(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) é/são solúvel/solúveis ou parcialmente solúvel/solúveis, pode ser adicionado à massa do produto evaporado/destilado. Em outra modalidade do processo da presente invenção, uma combinação ou uma mistura de solvente(s) é utilizada com uma proporção apropriada para a recuperação do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) puro(s). No processo da presente invenção, uma mistura ou uma combinação de solvente(s) pode ser utilizada para cristalização, sendo que um dos solventes é de tal forma que o(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) desejado(s), como, por exemplo, a TGS, é completamente ou parcialmente solúvel, e o outro solvente tem baixa ou muito baixa solubilidade para o(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) desejado(s). Tais solventes podem ser selecionados, mas não necessariamente de forma limitada, do grupo que consiste em solventes clorados (por exemplo, dicloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno etc.), ésteres (por exemplo, acetato de etila e acetato de butila), alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, butanol, isopropanol etc.), cetonas (por exemplo, acetona, metil isobutil cetona, metil etil cetona, etc ).Além disso, a massa concentrada obtida no processo cromatográfico absorvente pode ser destilada/evaporada e, finalmente, o(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) pode(m) ser cristalizado(s) a partir do solvente, por meio de procedimento(s) conhecido(s).

a) O processo é altamente apropriado para remoção de água e concentração dos produtos sensíveis à temperatura;

b) O processo da presente invenção não requer destilação de grandes volumes de água e, portanto, é energeticamente eficaz.

c) O processo é econômico devido à capacidade do adsorvente ser utilizado novamente após a regeneração;

d) O processo apresenta maior efeito no rendimento e na pureza do(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) obtido(s) após a cristalização de tal material;

e) O processo fornece o(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s), a TGS1 com mais de 90% de rendimento e 99% de pureza;

f) O processo também pode integrar uma ou mais de uma modificação química que envolva sacarose clorada ou seus compostos, dependendo do uso dos eluentes apropriados para a mudança química planejada, incluindo, mas não sem limitar a desacilação dentro da coluna enquanto um processo de separação através de cromatografia está em desenvolvimento;

g) O processo é escalonável e pode ser adaptado facilmente à escala industrial em coluna cromatográfica de leito empacotado simples ou outros contactores do tipo coluna.

Este tipo de operação para remoção de água e concentração também pode ser aplicado a qualquer uma das fases intermediárias, durante o isolamento e a purificação do(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) ou de seus intermediários. Algumas das fases onde pode ser substituído ou ser incorporado com variações incluído são as seguintes:

a) Pode-se aplicar antes ou depois da desproteção do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s);b) Pode-se aplicar depois da desproteção enzimática ou química do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmente purificado(s).

c) Pode-se aplicar antes ou depois da remoção do solvente à base de amida terciária;

d) Pode-se aplicar em qualquer fase posterior à purificação parcial do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s), por meio de quaisquer outras operações, como, por exemplo, extração, cromatografia, etc.;

e) Pode-se utilizar como um substituto da destilação e extração tradicional, para a remoção de água.

f) Pode-se aplicar após a purificação ou após o isolamento de qualquer composto intermediário de sacarose clorada utilizado para a preparação do(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s).

A presente invenção com todas suas modalidades principais também será ilustrada pelos seguintes exemplos práticos não-limitadores. Os exemplos são dados principalmente com a finalidade de ilustração e não pretendem, de forma alguma, limitar o escopo da presente invenção, em relação aos reagentes, às condições de reação, aos adsorventes e às substâncias químicas utilizados nos exemplos. Qualquer modificação ou adaptação feita na presente invenção, que seja evidente aos especialistas qualificados na técnica, será incluída no escopo da presente invenção. Deve-se também mencionar que no decorrer do trabalho, adsorventes comercialmente disponíveis foram utilizados, entretanto, a presente invenção não fica limitada aos nomes das marcas comerciais mencionadas, mas inclui as propriedades daquela marca comercial específica mencionada, que também inclui qualquer variante razoável de adsorvente que sirva para representar as mesmas propriedades ou propriedades semelhantes à(s) dita(s) marca(s).

Qualquer menção à forma singular deve ser interpretada também como a forma plural, a menos que não seja permitido pelo contexto da presente invenção. Conseqüentemente, ao mencionar "um processo" também inclui "processos", isto é, inclui todos os processos que englobem o assunto ao qual aquela palavra está sendo referida. A menção à forma singular também deveincluir todos os equivalentes incluídos naquele tipo de assunto. Conseqüentemente, "um solvente" inclui todos os solventes que podem ser utilizados para obter a função estipulada pela reivindicação ou descrição da presente invenção.

Exemplo 1: Captura, Purificação e Remoção de Amida Terciária

Dois litros de massa de reação neutralizada contendo 20 g de TGS e outros derivados de sacarose clorados, com sais orgânicos e inorgânicos e 0,480 kg de amida terciária foram colocados para purificação e foi feita a remoção da amida terciária. O alimento foi passado pela coluna de adsorção de vidro de borossilicato provida com adaptadores de aço inoxidável e cheia com 0,40 litro pré-equilibrado de SEPABEADS SP825 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão). O alimento foi carregado por meio do uso de uma bomba, a uma taxa de 1,50 litros /hora, seguido por lavagem com água deionizada. A TGS adsorvida foi então seletivamente eluída da matriz adsorvente, por meio do uso de 1,0 litro de solução aquosa a 5,0% de álcool isopropílico. Toda fração de eluição e lavagem não-ligada foi analisada em relação à TGS e amida terciária, por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia em fase gasosa (GC), respectivamente. A fração de lavagem e não-ligada não mostrou qualquer TGS na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), indicando uma eficiência de adsorção de 100% do adsorvente para a TGS da massa de reação. O resultado da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentou um total de 0,478 Kg de amida terciária em frações não-absorvidas. A fração de eluição de 0,63 litro apresentou um total de 19,72 g de TGS com pureza de 95,30% na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Os resultados da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentaram ausência de amida terciária na fração de eluição. O rendimento relacionado ao teor de TGS e amida terciária da massa de reação inicial eqüivale a 98,60% em eluição e 99,58% na fração não-absorvida, respectivamente.

Exemplo 2: Captura, Purificação e Remoção de Dimetilformamida (DMF)910 litros da massa de reação neutralizada contendo 5,40 kg de TGS e outros derivados de sacarose clorados, com sais orgânicos e inorgânicos e 110 Kg de dimetilformamida (DMF), foram alimentados em 180 litros de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão) empacotados em uma coluna de aço inoxidável para a obtenção de 2,4 metros de altura do leito. O alimento foi carregado por meio do uso de uma bomba, a uma taxa de 8,3 litros por minuto, seguido por lavagem com água deionizada. A TGS adsorvida foi então seletivamente eluída da matriz adsorvente, por meio do uso de 900 litros de solução aquosa a 55,0% de metanol em água. Foi coletado um total de 650 litros da fração de eluição apresentando TGS em cromatografia em camada delgada (TLC). A fração de lavagem e não-ligada analisada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) apresentou 0,080 Kg de TGS, indicando uma eficiência de adsorção de 98,5% do adsorvente para a TGS da massa de reação. A análise por cromatografia em camada delgada (TLC) da fração não-ligada não mostrou a presença de derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados, considerando que a análise por cromatografia em camada delgada (TLC) das frações de lavagem mostrou a presença de derivados monoclorados e diclorados de sacarose. Isto indica que matriz tem menos afinidade pelos derivados monoclorados e diclorados de sacarose do que pelos derivados triclorados e tetraclorados de sacarose. A cromatografia em fase gasosa (GC) apresentou um total de 109,72 Kg de dimetilformamida (DMF) em frações não-absorvidas. A fração de eluição de 650 litros apresentou um total de 5,30 Kg de TGS com pureza de 96,80% na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Os resultados da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentaram ausência de amida terciária na fração de eluição. O rendimento relacionado ao teor de TGS e dimetilformamida (DMF) da massa de reação inicial eqüivale a 98,15% em eluição e 99,27% na fração não-absorvida, respectivamente.

Exemplo 3: Polimento do fluxo de TGS

A fração de eluição obtida na experiência do Exemplo 2 apresenta traços de presença de derivados monoclorados e diclorados de sacarose, que são removidos na etapa de polimento. Aqui, os 13,32 kg de TGS isolados em uma experiência, conforme descrição no Exemplo 2, e depois daremoção do metanol por meio de destilação, foram carregados em 500 litros da coluna de resina SEPABEADS SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), cuja altura do leito é de 3,98 metros, a uma taxa de 6,5 litros por minuto. Toda a TGS e os derivados monoclorados e diclorados de sacarose restantes foram adsorvidos na matriz. Os derivados de sacarose clorados adsorvidos foram então eluídos ísocraticamente por meio do uso de metanol a 35% em água. A fração de eluição de 210 litros apresentou derivados monoclorados e diclorados concentrados e nenhuma TGS, na análise por cromatografia em camada delgada (TLC). Além disso, 1600 litros da fração de eluição possuem 12,97 kg de TGS sem qualquer outro derivado clorado, de acordo com a análise por cromatografia em camada delgada (TLC). Um total de 97,52% de TGS foi recuperado, com pureza de 99,39%, de acordo com a análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Exemplo 4: Cromatografia em leito expandido e leito fluidizado para captura, purificação e remoção de dimetilformamida (DMF) da massa de reação

O processo foi realizado no modo leito expandido e leito fluidizado, por meio do uso de 1,0 litro de SEPABEADS SP700 ou SEPABEADS SP207 (ambos da Mitsubishi Chemical Corporation, Japão) ou XAD 16 (Rohm and Haas, Estados Unidos) ou ADS 600 (Thermax, índia) em coluna de vidro com 5,0 cm de diâmetro. O adsorvente foi carregado com 5,0 litros de massa de reação neutralizada contendo 60 g de TGS-6-acetato e outros derivados de sacarose clorados, com sais orgânicos e inorgânicos e 1,2 kg de solvente à base de amida terciária em cada caso de adsorvente. O grau de expansão utilizado no caso do leito expandido foi de 1,4, considerando que no caso do leito fluidizado foi 2 vezes a altura do leito empacotado. A lavagem foi executada no modo ascendente. Os derivados de sacarose clorados adsorvidos foram então eluídos ísocraticamente no modo descendente. Os resultados foram resumidos na Tabela 1 abaixo (TGS-6-acetato foi analisado como TGS, depois da hidrólise).

Tabela 1:<table>table see original document page 49</column></row><table>

Exemplo 5: Cromatografia em leito expandido para captura, purificação e remoção de dimetilformamida (DMF) da massa de reaçãoO dito derivado de sacarose clorado, como, por exemplo, TGS (desprotegida, protegida ou parcialmente desprotegida) foi purificado no leito móvel sólido-líquido, por meio do uso de 1,0 litro de SEPABEADS SP70 ou SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão). Um sistema de cromatografia em leito móvel opera com a resina que move a coluna para baixo à medida que o fluxo de alimento se movimenta para cima, como um fluxo contra corrente. A resina com solutos adsorvidos é levada em outra coluna paralela e o produto é eluído continuamente a favor da corrente ou contra corrente. No presente exemplo, a mistura de reação contendo os ditos derivados de sacarose clorados e o solvente à base de amida terciária, como, por exemplo, dimetilformamida (DMF), foi alimentada continuamente à coluna de adsorção principal com 5,0 cm de diâmetro. O produto foi continuamente eluído na segunda coluna paralela a favor da corrente com 1,5 cm de diâmetro, depois da lavagem na seção inferior da coluna principal. O adsorvente eluído é reciclado no topo da coluna principal por meio de um separador sólido-líquido. A dimetilformamida (DMF) e os sais são retirados continuamente da saída do topo da coluna principal.O sistema tem alta eficiência de adsorção e pequena altura da zona de adsorção, devido à adsorção contra corrente na primeira coluna principal.

Exemplo 6: Purificação de derivado de sacarose triclorado e polimento

Seis litros da massa de reação neutralizada contendo 60 g de TGS e outros derivados de sacarose clorados, com sais inorgânicos e 2,0 kg de amida terciária, foram passados por 1,5 litro de DIAION HP2MG (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão) a uma taxa de 1,5 litro/hora. Todos os derivados de sacarose clorados foram adsorvidos ao Iigante na matriz, considerando que a fração não-adsorvida continha dimetilformamida (DMF) e sais inorgânicos. Foi coletado um total de 1,98 Kg de dimetilformamida (DMF) nestas frações. Então, a matriz adsorvida foi lavada com volume de 2 leitos de água desmineralizada para lavar qualquer resíduo aderente de dimetilformamida (DMF) e sais inorgânicos.

Depois disso, os derivados de sacarose diclorados e triclorados são eluídos por meio do uso de um volume de leito de 5,6 de metanol (30%) em água. Os derivados de sacarose tetraclorados permanecem ligados ao ligante. As fraçõeseluídas foram levadas para destilação para a remoção de metanol, a uma temperatura entre 40°C e 60°C, sob vácuo. Então, a fração contendo derivados de sacarose diclorados e triclorados foi passada pela coluna de polimento contendo 2,0 litros de SEPABEADS SP207SS (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão) para purificação adicional. Aqui, os derivados diclorados foram separados nas primeiras frações quando eluídos com metanol (40%) em água. O volume do primeiro leito compreendia impurezas de dicloro, que foram coletadas separadamente. Os volumes dos próximos três leitos compreendiam derivados triclorados puros. O resultado obtido na cromatografia líquida de alta 10 eficiência (HPLC) mostrou que 98% dos derivados triclorados que foram recuperados tinham 99,6% de pureza. Esta fração foi então levada para a remoção do metanol, por meio de destilação, e também para cristalização.

Exemplo 7: Polimento de TGS

A fração de eluição obtida na experiência do Exemplo 2 15 apresenta traços de presença de derivados monoclorados e diclorados de sacarose na TGS1 que são removidos na etapa de polimento, por meio do uso de uma coluna DIAION HP20SS ou SEPABEADS SP207SS ou SEPABEADS SP20SS . Os 200 ml de cada matriz foram empacotados em colunas separadas para a obtenção de uma altura de leito de 2 metros. Foram carregados 4,5 g de TGS em cada coluna e em seguida foi realizada a lavagem com o volume de um leito de água alcalina, com pH 9,8, e com o volume de um leito de água neutra, com pH 7,0.0 produto foi então eluído pelo método do gradiente, sendo por meio do uso de 0% a 50% de metanol gradiente em água em um método e 35% da solução isocrática de metanol em outro método, Duas frações foram coletadas em ambos os casos como uma fração contendo impureza e uma fração pura contendo TGS. Na Tabela 2 abaixo, foram resumidas as recuperações e a pureza obtidas por meio do uso destas matrizes.

Tabela 2:

<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>

Exemplo 8: isolamento e Cristalização de TGS da solução aquosa de TGS

1000 ml da solução aquosa contendo 10 g de TGS pura obtidos depois da extração foram passados pela coluna de adsorção de vidro de borossilicato provida com adaptadores de aço inoxidável e cheia com 120 ml pré-equilibrados de SEPABEADS 700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão). O alimento foi carregado por meio do uso de uma bomba a uma taxa de 25 ml/minuto seguido por drenagem sob gravidade. A coluna foi então purgada com ar durante 15 minutos, para a remoção da água da porosidade do leito da matriz.

A TGS adsorvida foi então dessorvida da matriz adsorvente, por meio do uso de 200 ml de uma mistura de metanol:butanol 1:1. Durante a eluição inicial, 0,3 de volume do leito de água foi coletado como uma fração separada, seguida por uma fração de 70 ml contendo 99,2% de TGS. Isto foi analisado por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), que mostrou uma concentração de 14,2% de TGS. O teor de umidade foi de 2,8%, que foi analisado pelo método Karl-Fisher. A fração de eluição foi então destilada para remover a água residual e o butanol então e cristalizada a partir da mistura de dicloreto de metileno e acetato de etila. A pureza do produto cristalizado foi de 99,5% na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Exemplo 9: Isolamento e cristalização de TGS dasolução aquosa de TGS em escala de quilogramas

Foram empacotados 225 litros de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), em uma coluna de aço inoxidável com 310 mm de diâmetro. A matriz foi lavada e equilibrada com água de pH 7,5.Treze quilogramas de TGS purificada obtidos na cromatografia em coluna em uma solução aquosa contendo 2% de metanol e 98% de água foram carregados na coluna a uma taxa de 6 litros por minuto.O carregamento foi seguido de drenagem da coluna sob gravidade a uma taxa de 6,0 litros por minuto e, então, o ar foi purgado através da coluna, para a remoção da água retida no leito cromatográfico. A dessorção foi realizada por meio do uso de 350 litros da composição da mistura de metanol:butanol (55:45). Durante a dessorção, 80 litros de água foram coletados separadamente e seguida por fração do produto. Foi recuperado um total de 12,9 kg de TGS em 180 litros da fase de eluição, como solução a 7,2% em peso/volume. A recuperação foi de 99,2% e o teor de umidade foi de 1,8%, conforme o método Karl-Fisher. Esta solução foi então destilada sob vácuo a uma temperatura de 50 graus centígrados, para a remoção de butanol e metanol, quando a umidade de 1,8% foi removida como uma solução azeotrópica de butanol/água. A massa final foi então cristalizada a partir do dicloreto de metileno para a obtenção de 96% de TGS na base de alimento. A pureza do produto cristalizado foi de 99,3% na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). O licor-mãe restante foi reciclado no ciclo subseqüente, após a remoção do solvente, de modo a recuperar toda a TGS.

Exemplo 10: Isolamento e cristalização de TGS-acetato da solução aquosa de TGS-acetato

A coluna foi cheia com 225 litros de SEPABEADS 207 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), em uma coluna de aço inoxidável com 310 mm de diâmetro. A matriz foi lavada e equilibrada com água de pH 6,5. A matriz foi carregada com 15 kg de TGS-AC parcialmente purificada em solução aquosa-orgânica contendo 95% de água após a extração. O nitrogênio foi purgado pela coluna, para a remoção da água retida após a drenagem da água, e depois por dessorção, por meio do uso de 350 litros da composição (55:45) da mistura de butanol:metanol. Durante a dessorção, 90 litros de água foram coletados separadamente e seguida por fração do produto de 200 litros. Um total de 14,2kg de TGS-AC foi recuperado em 200 litros da fase de eluição, como uma solução a 7,5% em peso/volume com 94,7% de recuperação e 3,2% de teor de umidade, de acordo com o método Karl-Fisher. Esta solução também foi processada conforme descrição no Exemplo 2, para a obtenção de 13,7kg de TG S-AC.Exemplo 11: Captura, remoção de amida terciária e hidrólise de TGS 6-O-protegida e recuperação de TGS

Dois litros de massa de reação neutralizada contendo 21 g de TGS 6-O-protegida e outros derivados de sacarose clorados, com sais orgânicos e inorgânicos e 0,5 kg de amida terciária foram passados pela coluna de vidro de borossilicato de 25 mm de diâmetro, provida com adaptadores de fluxo de aço inoxidável em duas extremidades e cheia com 0,40 ml pré-equilibrado de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão). O alimento foi carregado por meio do uso de uma bomba, a uma taxa de 1,2 litro/hora, seguido por lavagem com água deionizada, para a remoção da massa não-absorvida. A TGS 6-O-protegida e outros derivados de sacarose clorados foram eluídos na matriz adsorvente, por meio do uso de 1,0 litro da fase móvel de eluição e hidrolização contendo 70% de álcool metílico, 2,5% de amônia e a porção restante como água. Toda fração de eluição e lavagem não-ligada foi analisada em relação à TGS 6-O-protegida, como TGS, e amida terciária, por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia em fase gasosa (GC)1 respectivamente. A sacarose clorada 6-O-protegida também foi analisada por cromatografia em camada delgada (TLC). A fração de lavagem e não-ligada não mostrou qualquer TGS na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e na cromatografia em camada delgada (TLC), indicando uma eficiência de adsorção de 100% do adsorvente para a TGS 6-O-protegida da massa de reação. A cromatografia em fase gasosa (GC) apresentou um total de 0,496 Kg de amida terciária nas frações não-absorvidas. A fração de eluição de 0,5 litro mostrou um total de 20,8 g de TGS sem qualquer TGS 6-O-protegida na cromatografia em camada delgada (TLC). Os resultados da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentaram ausência de amida terciária na fração de eluição. O rendimento relacionado ao teor de TGS e amida terciária da massa de reação inicial eqüivale a 99,04% em eluição e 99,2% na fração não-absorvida, respectivamente.

Exemplo 12: Incremento progressivo da captura,remoção da amida terciária e hidrólise de TGS 6-O-protegida e recuperação de TGS1400 litros da massa de reação neutralizada contendo 12,0 kg de TGS 6-O-protegida e 350 Kg de dimetilformamida (DMF) foram alimentados em 230 litros de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão) e empacotados em uma coluna de aço inoxidável com 300 mm de diâmetro, para a obtenção de 3,0 metros de altura do leito. O alimento foi carregado por meio do uso de uma bomba dosificadora, a uma taxa de 6,0 litros por minuto, seguido por lavagem com água deionizada. A fração de eluição e não-Iigada apresentou ausência de TGS 6-O-protegida na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e na cromatografia em camada delgada (TLC). Conseqüentemente, a eficiência de adsorção foi de 100% para o dito precursor da TGS. A TGS 6-O-protegida adsorvida foi então eluída com 850 litros da fase móvel de eluição e hidrolização, de forma a obter a TGS 6-O-protegida. A composição da fase móvel de eluição e hidrolização foi 80:2,5:17,5 de metanol:amônia:água. A TGS 6-O-protegida hidrolisada foi recuperada em 450 litros da fração de eluição como uma massa concentrada. A concentração de TGS em eluição foi de 2,64%, apresentando 11,89 kg de TGS. Os resultados da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentaram ausência de dimetilformamida (DMF). A fração de lavagem e não-absorvida da cromatografia em fase gasosa (GC) apresentou 347,8 Kg de dimetilformamida (DMF). A recuperação de TGS e dimetilformamida (DMF) foi 99,1% e 99,37%, respectivamente.

Exemplo 13: Uso de cromatografia em leito expandido para o processo da presente invenção, para a captura, remoção de amida terciária e hidrólise de TGS 6-O-protegida e recuperação de TGS

O processo foi realizado em leito expandido com 1,0 litro de SEPABEADS SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), em uma coluna de vidro com 5,0 cm de diâmetro equipada com adaptadores de aço inoxidável em ambas as extremidades. O adsorvente foi carregado com 5,0 litros de massa de reação neutralizada na direção do fluxo ascendente. A massa de reação neutralizada contém 60 g de TGS-6-O-protegida e outros derivados de sacarose clorados, com sais orgânicos e inorgânicos e 1,2 kg de solvente à base de amida terciária. O grau de expansão foi mantido a 1,5 durante o carregamento. Além disso, a matriz adsorvida foi lavada com o volume de dois leitos de soluçãode hidróxido de sódio 0,1 M (volume de um leito em leito expandido e volume de um leito em leito empacotado). Isto foi seguido então por eluição com a fase móvel de eluição e hidrolização. O volume de 3,6 leitos da fase móvel de eluição e hidrolização contendo 80% de álcool isopropílíco e 3,75% de amônia foi passado através da coluna e o volume de 1,2 leito de fração enriquecida contendo TGS 6-O-protegida foi coletado. O resto da fase móvel atua como uma fase móvel de regeneração e foi coletada separadamente. A eluição foi realizada na direção descendente no modo de leito empacotado. Um total de 58 g de TGS foi recuperado em volumes de 1,2 leito de eluição, como uma solução a 4,83%, e não apresentou resíduos de TGS 6-O-protegida e dimetilformamida (DMF). A fração de lavagem e não-absorvida coletada do topo da coluna mostra 1,18 kg de amida terciária, como dimetilformamida (DMF). A recuperação da TGS foi de 96,67%, enquanto a recuperação de dimetilformamida (DMF) foi de 98,3%.

Exemplo 14: Capacidade de Reutilização e DesempenhodaMatriz

A capacidade de reutilização e o desempenho, em termos de pureza e recuperação do produto do processo da presente invenção, são mostrados na Figura 1 por meio de 50 ensaios, que mostram a comparação de desempenho em ensaios de purificação, por meio do uso de SEPABEADS SP700 (Mitsubishi Chemical Corporation, Japão), para o processo da presente invenção, em termos de capacidade da matriz (grama/litro), recuperação da TGS (em porcentagem) e recuperação de dimetilformamida (DMF) em porcentagem, como no Exemplo 6.A comparação mostra que a limpeza no local (Cleaning-ln-Place -CIP) da matriz adsorvente por meio da fase móvel de regeneração é eficiente. Aqui, a mesma matriz foi utilizada após a regeneração, por meio do uso da composição de metanol:amônia:água (95:1:5), como a fase móvel. A matriz mostra um desempenho consistente, uma vez que, depois de 50 ensaios e, conseqüentemente, com capacidade de reutilização, proporciona maiores economias ao processo.

Claims

1. PROCESSO DE SEPARAÇÃO e também uma ou mais de uma etapa do dito processo, o qual é caracterizado pelo fato de compreender o isolamento, a purificação, a concentração, a remoção da água, uma ou mais de uma modificação química, que inclui a desesterificação e algo do gênero, de um ou mais de um composto de sacarose clorado, sendo que o dito composto de sacarose clorado inclui um precursor, bem como um derivado de um composto de sacarose clorado proveniente de um fluxo de tratamento, e também pelo fato de compreender uma ou mais de uma das seguintes etapas:a. Captura seletiva do dito um ou mais de um compostode sacarose clorado em um adsorvente e a exclusão de outros componentes do dito fluxo de tratamento, por meio da colocação do dito fluxo de tratamento em contato com o dito adsorvente, sendo que o dito adsorvente não é sílica gel ou uma resina de troca catiônica em gel ou porosa;b. Eluição seletiva de um ou mais de um composto desacarose clorado adsorvido pelos ditos adsorventes, em uma forma química inalterada ou em uma forma química alterada, incluindo a forma desesterificada, individualmente, ou a eluição de um grupo de compostos clorados relacionados, sendo que o dito adsorvente não é sílica gel ou uma resina de troca catiônica em gel ou porosa;c. Submissão do eluente da etapa (b.) a uma ou mais de uma próxima etapa do processo, para a produção de um produto, incluindo um processo de isolamento e purificação de um composto de sacarose clorado.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:a. o dito fluxo de tratamento ou mistura de reação compreender uma composição produzida no decorrer de uma etapa do processo de síntese ou de purificação de uma sacarose clorada ou de seu precursor ou de seu derivado, incluindo uma solução, com ou sem água, de reagentes ou produtos, sendo que um destes compreende pelo menos um ou mais entre (i) glicose-6-éster, incluindo glicose-6-acetato e glicose-6-benzoato ou algo do gênero; (ii) sacarose-6-éster, incluindo sacarose-6-acetato e sacarose-6-benzoato ou algo do gênero; (iii) 1-6-dicloro-1-6-dideoxi-beta-fructofuranosil-4-cloro-4-deoxi-galactopiranosídeo, abreviada como TGS; (iv) TGS-6-éster, incluindo TGS-6-acetato e TGS-6-benzoato ou algo do gênero; (v) éster de sacarose tetraclorada, incluindo tetracloro-6-acetato e tetracloro-6-benzoato ou algo do gênero; (vi) sacarose tetraclorada; (vii) éster de sacarose diclorada, incluindo dicloro-6-acetato e dicloro-6-benzoato; (viii) sacarose diclorada; (ix) sais inorgânicos; (x) sais orgânicos; (xi) sólidos suspensos; (xii) amida terciária; (xiii) enzimas solúveis; (xiv) enzimas imobilizadas; (xv) penta acetil sacarose; (xvi) sacarose alquil 4,6-ortoacilato; (xvii) éster de sacarose 2,3,6,3',4'-penta; (xviii) sacarose 6,4-diésteres; (xix) 4',6-di-O-acetil sacarose; (xx) 6-O-acetil sacarose; (xxi) tetraacetato de 2,3,6,3'-sacarose; (xxii) sacarose alquil-4; (xxiii) 6-ortoéster; (xxiv) octaacilato de sacarose; (xxv) heptaacilato de sacarose e hexaacilato de sacarose; (xxvi) sacarose alquil-4,6-ortoéster; (xxvii) 4-éster de sacarose; (xxviii) pentaacilatos de TGS, incluindo pentaacetato de TGS , pentapropionato de TGS, pentabutirato de TGS, pentaglutarato de TGS, pentalaureato de TGS; (xix) produtos de caramelização ou algo do gênero. b. o dito precursor de uma sacarose clorada compreenderum ou mais de um, entre (i) glicose; (ii) sacarose; (iii) sacarose-6-éster, incluindo sacarose-6-acetato e sacarose-6-benzoato; (iv) TGS-6-éster, incluindo TGS-6-acetato e TGS-6-benzoato; (v) tetraclororafinose; (vi) penta acetil sacarose; (vii) sacarose alquil-4,6-ortoacilato; (viii) éster de sacarose 2,3,6,3',4'-penta; (ix) sacarose 6,4'-diésteres; (x) 4',6-di-O-acetil sacarose; (xi) 6-O-acetil sacarose, tetraacetato de 2,3,6,3'-sacarose; (xii) sacarose alquil-4, 6-ortoéster; (xiii) octaacilato de sacarose; (xiv) heptaacilato de sacarose e hexaacilato de sacarose; (xv) sacarose alquil-4,6-ortoéster; (xvi) 4-éster de sacarose ou algo do gênero;c. o dito derivado de sacarose clorada compreender seu pentacilato, que também inclui um penta acilato de TGS, que também inclui pentaacetato de TGS, penta propionato de TGS, penta butirato de TGS, penta glutarato de TGS, penta Iaureato de TGS ou algo do gênero;d. a dita matriz adsorvente ser capaz de interagir com um composto de sacarose clorado e incluir um ou mais dos seguintes: (i) uma resinanão-sulfônica; (ii) uma resina não-iônica; (iii) uma resina de troca aniônica; (iv) com uma superfície e/ou um grupo de superfícies com a capacidade de interação com a sacarose clorada; (v) que é rígida e porosa; (vi) na forma de uma membrana; (vii) possui uma matriz de base polimérica sintética ou natural; (viii) tem uma matriz de base sintética de poliestireno, divinilbenzeno (PSDVB),polimetacrilatos, poliacrilamida ou algo do gênero; (ix) possui uma matriz de base polimérica natural de ágar-ágar, celulose, quitosana, dextrano ou algo do gênero; (x) é reticulada; (xi) uma sílica modificada com porção aromática e/ou alifática, como um grupo substituído que tem átomos de carbono de C2 a C18; (xii) (xiii) possui um grupo de interação que é uma parte da matriz de base ou enxertada na matriz de base, por meio de química de ativação conhecida; (xiv) o dito grupo de interação é alifático saturado ou não-saturado e/ou uma porção aromática de moléculas de carbono de C1 a C18; (xv) o grupo de interação é um átomo de halogênio; (xvi) o grupo de interação é ciano, diol ou amino, (xvii) possui um grupo de interação que tem diferente capacidade interativa ou afinidade ou força de ligação com a sacarose clorada diferente; (xviii) microporoso, macroporoso, mesoporoso, gigaporoso, supermacroporoso ou completamente poroso; (xix) modo misto ou matriz de troca aniônica baseada em uma ou mais de uma matriz polimérica sintética ou natural e possui U ma porção amino (primário, secundário ou terciário) ou imino; (xx) matriz baseada em um ou mais de um polímero, incluindo poliestireno-divinilbenzeno (PSDVB), polimetacrilatos, poliacrilamida, um polímero natural e combinações destes, tendo um grupo hidroxila ou diol; (xxi) um grupo hidrofóbico.e. a fase móvel utilizada para equilíbrio, lavagem, eluição e regeneração na purificação e no polimento compreender um ou mais dos seguintes: (i) água com um pH neutro de 7; (ii) água acidificada com um pH inferior a 7; (iii) água alcalina com um pH superior a 7; (iv) um ou mais de um álcool, incluindo metanol, etanol, isopropanol, butanol e algo do gênero; (v) acetonitrila; (vi) solventes orgânicos clorados, incluindo clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e algo do gênero; (vii) tolueno; (viii) um ou mais de um éster, incluindo acetato de butila, acetato de etila ou algo do gênero; (ix) um ou mais de uma cetona, incluindo acetona, metil isobutil cetona ou algo do gênero; (x) um ou mais de um agente de emparelhamento iônico ou agentes e um ou mais de modificador de força de ligação e/ou afinidade, incluindo ácido fosfórico, ácido acético, ácido pentano sulfônico, ácido trifluoro-acético, trifenilamina e a combinação destes; (xi) um ou mais de um tampão, incluindo um tampão citrato, um tampão fosfato, um tampão acetato, um tampão citrato-fosfato, um tampão citrato-acetato, um tampão borato, um tampão carbonato ou algo do gênero; (xii) um ou mais de um sal orgânico ou inorgânico, como, porexemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, polietilenimina, etc. (xiv) e qualquer combinação apropriada de um ou mais do item (i) ao item (xiii) mencionados acima; escolhido(s) para atingir a capacidade de interação e/ou afinidade desejada dos compostos monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados com a matriz adsorvente, conforme necessidade;f. além disso, a fase móvel utilizada para equilíbrio, lavagem, eluição e regeneração compreender um ou mais daqueles mencionados na etapa (e) desta reivindicação e aplicada ao adsorvente em um ou mais de ummétodo que compreende a eluição contínua, sem qualquer mudança no eluente e de uma maneira inalterada, como em uma eluição isocrática, ou de maneira escalonada ou de uma maneira variável durante um certo período de tempo e qualquer volume de líquido, como em "gradiente seqüencial" ou qualquer eluição por "gradiente contínuo" apropriada ou qualquer combinação destes.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais de uma das seguintes etapas:a. uso de um adsorvente que tenha em sua matriz um ou mais de um grupo químico de interação ou um Iigante seletivo para derivadostriclorados e tetraclorados de sacarose, além de compreender um grupo benzila ou um grupo fenila ou algo do gênero, para adsorver os derivados triclorados e tetraclorados de sacarose no adsorvente;b. lavagem dos componentes não-adsorvidos da alimentação, se houver, incluindo um ou mais de um entre dimetilformamida(DMF)1 sais inorgânicos, sais orgânicos, solventes orgânicos, produtos de caramelização ou algo do gênero, por meio de uma fase móvel que compreende um ou mais dos seguintes: (i) água com um pH neutro de 7; (ii) água acidificada com um pH inferior a 7; (iii) água alcalina com um pH superior a 7; (iv) um ou mais de um álcool, incluindo metanol, etanol, isopropanol, butanol ou algo do gênero;(v) acetonitrila; (vi) solventes orgânicos clorados, incluindo clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou algo do gênero; (vii) tolueno; (viii) um ou mais de um éster, incluindo acetato de butila, acetato de etila e algo do gênero; (ix) um ou mais de uma cetona, incluindo acetona, metil isobutil cetona ou algo do gênero; (x) um ou mais de um agente de emparelhamento iônico ou agentes e um ou maisde um modificador de força de ligação e/ou afinidade, incluindo ácido fosfórico, ácido acético, ácido pentano sulfônico, ácido trifluoro-acético, trifenilamina e a combinação destes; (xi) um ou mais de um tampão, incluindo um tampão citrato, um tampão fosfato, um tampão acetato, um tampão citrato-fosfato, um tampão citrato-acetato, um tampão borato, um tampão carbonato ou algo do gênero; (xii) um ou mais de um sal orgânico ou inorgânico, como, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, polietilenimina, etc.; (xiii) e qualquer combinação apropriada de um ou mais do item (i) ao item (xii) mencionados acima; escolhido(s) para atingir a capacidade de interação e/ou afinidade desejada dos compostos monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados com a matriz adsorvente, conforme necessidade, sendo que a fase móvel é constituída de maneira apropriada para a lavagem dos compostos não-adsorvidos da alimentação, se houver, que compreende um ou mais entre dimetilformamida (DMF), sais inorgânicos, sais orgânicos, solventes orgânicos, produtos de caramelização e estipulado pela matriz adsorvente utilizada para purificação;c. lavagem ou eluição com outra fase móvel adequadamente constituída do grupo mencionado na reivindicação 2(e), eopcionalmente isolar os derivados monoclorados e diclorados na fase móvel aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f);d. isolamento dos derivados monoclorados e diclorados em frações puras através de eluição seletiva, por meio do uso de uma ou mais de uma fase móvel adequadamente constituída do grupo mencionado na reivindicação 2(e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f).

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais de uma das seguintes etapas:a. uso de um adsorvente que possui em sua matriz um ou mais de um grupo químico de interação ou um ligante seletivo para todos os derivados clorados de sacarose, sendo que os ditos derivados clorados de sacarose incluem um ou mais entre derivados monoclorados, diclorados, triclorados e tetraclorados de sacarose; sendo que os ditos Iigantes incluem compostos aromáticos catiônicos e/ou alifáticos catiônicos ou não-iônicos, quetambém compreendem um halogênio ou algo do gênero, além de compreender um bromo ou algo do gênero, para a adsorção de um ou mais de um derivado monoclorado, diclorado, triclorado e tetraclorado de sacarose, seguido por:b. lavagem dos componentes não-adsorvidos da alimentação, se houver, incluindo um ou mais de um entre dimetilformamida (DMF), sais inorgânicos, sais orgânicos, solventes orgânicos, produtos de caramelização e algo do gênero, por eluição contínua, sendo que o dito eluente é a fase móvel constituída adequadamente do grupo mencionado na reivindicação 2 (e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f);c. eluição seletiva de um ou mais de uma sacaroseclorada em uma fração pura separada um do outro, sendo que o dito eluente é a fase móvel constituída adequadamente do grupo mencionado na reivindicação 2 (e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f).

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais de uma das seguintes etapas:a. uso de um adsorvente que tenha em sua matriz um ou mais de um grupo químico de interação ou um Iigante seletivo para um derivado triclorado de sacarose, que compreende um ou mais de um grupo benzila ou umgrupo fenila ou algo do gênero, para a adsorção dos derivados triclorados de sacarose;b. lavagem dos componentes não-adsorvidos da alimentação, se houver, incluindo um ou mais de um entre dimetilformamida (DMF), sais inorgânicos, sais orgânicos, solventes orgânicos, produtos decaramelização ou algo do gênero, por eluição contínua, sendo que o dito eluente é a fase móvel constituída adequadamente do grupo mencionado na reivindicação 2(e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f);c. lavagem dos derivados monoclorados e diclorados de sacarose da coluna e, opcionalmente, coletá-los separadamente, sendo que asolução de lavagem é a fase móvel adequadamente constituída do grupo mencionado na reivindicação 2(e) e, opcionalmente, isolar os derivados monoclorados e diclorados de sacarose na fase móvel aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f);d. eluição do derivado de sacarose triclorado como uma fração pura, sendo que o dito eluente é a fase móvel constituída adequadamente do grupo mencionado na reivindicação 2(e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f).

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de o dito fluxo de tratamento contendo um ou mais de um composto de sacarose clorado, de preferência, com 5% ou mais em concentração no dito fluxo de tratamento, ser concentrado e desidratado, e pelo fato de compreender uma ou mais das seguintes etapas: a. adsorver um composto de sacarose clorado em umadsorvente, através do carregamento da coluna, por meio da drenagem da coluna sob gravidade ou por meio do uso de um dispositivo de acionamento apropriado, como, por exemplo, bomba ou gás pressurizado, permitindo que o excesso da fase líquida seja drenado; b. seguida por purgação com gás, para a remoção dequase toda a mistura de água-solvente ou isenta de água, presente na matriz do leito, e;c. eluição da molécula adsorvida com um solvente, que compreende um solvente orgânico isento de água ou mistura de solventes selecionados do grupo que consiste em (i) um ou mais de um álcool, incluindo metanol, etanol, isopropanol, butanol e algo do gênero; (ii) acetonitrila; (iii) solventes orgânicos clorados, incluindo clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou algo do gênero; (iv) tolueno; (v) ou mais de um éster, incluindo acetato de butila, acetato de etila e algo do gênero; (vi) uma ou mais de uma cetona, incluindo cetona, incluindo acetona, metil isobutil cetona ou algo do gênero.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a desesterificação ser integrada em um processo de cromatografia de uma solução ou um fluxo de tratamento contendo um éster de sacarose clorado, que compreende as seguintes etapas: a. eluição de uma coluna contendo adsorvente no qual um éster de sacarose clorado é adsorvido com um eluente capaz de eluir e também desesterificar o éster de sacarose clorado para a respectiva sacarose clorada na própria coluna, sendo que o dito eluente é a fase móvel constituídaadequadamente do grupo mencionado na reivindicação 2 (e) e aplicada conforme descrição na reivindicação 2(f);b. isolar e purificar a sacarose clorada da solução eluída.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de o dito fluxo de tratamentocompreender um ou mais entre os seguintes:a. uma mistura de reação de cloração aplicada antes ou depois da desproteção dos derivados de sacarose clorados neutralizados;b. uma mistura de reação de cloração aplicada antes oudepois da remoção da amida terciária;c. remoção da amida terciária e dos sais dos ditos derivados de sacarose clorados;d. remoção da amida terciária e dos sais dos ditos derivados de sacarose clorados antes ou depois da remoção dos sais (orgânicose/ou inorgânicos), parcialmente ou completamente;e. uma mistura de reação de cloração em qualquer fase posterior à purificação parcial dos derivados de sacarose clorados, por meio de quaisquer outras operações, como, por exemplo, extração, cromatografia, cristalização, destilação ou algo do gênero;f. como um substituto da cromatografia em colunatradicional;g. purificação ou isolamento de qualquer composto intermediário de sacarose utilizado para a preparação dos ditos derivados de sacarose clorados;h. para purificação adicional da TGS isolada ou de seusprecursores ou derivados, submetendo a solução à cromatografia em coluna da presente invenção, ou algo do gênero.

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de o dito processo ser realizadoem um ou mais de um modo que compreende um modo simples ou modos múltiplos ou uma combinação de um modo em batelada, um modo contínuo, uma leito expandido, um leito fluidizado, um leito fluidizado circulante liquido/sólido (LSCFB), um leito móvel simulado (SMB), um leito móvel, um leito móvel simulado aprimorado (ISMB), uma cromatografia centrífuga, uma cromatografia anular;adsorção que, de preferência, é executada com uma coluna cromatográfica de leito empacotado ou com uma coluna cromatográfica de leito expandido, que inclui o empacotamento da coluna com um adsorvente apropriado e a passagem da massa de reação e da(s) fase(s) móvel/móveis através da dita coluna.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado peto fato de ser aplicado a um ou mais de um fluxo de tratamento:a. aplicado antes ou depois da desproteção do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s);b. aplicado depois da desproteção enzimática ou química do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s) purificado(s) ou parcialmentepurificado(s);c. aplicado antes ou depois da remoção do solvente àbase de amida terciária;d. aplicado em qualquer fase posterior à purificação parcial do(s) derivado(s) de sacarose clorado(s), por meio de quaisquer outrasoperações, como, por exemplo, extração, cromatografia ou algo do gênero;e. como um substituto da destilação e extração tradicional, para a remoção de água;f. aplicado após a purificação ou após o isolamento de qualquer composto intermediário de sacarose clorado utilizado para a preparaçãodo(s) dito(s) derivado(s) de sacarose clorado(s).

11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de o dito processo ser realizado a uma temperatura que varie entre 0 e 80 graus centígrados, de preferência, à temperatura ambiente predominante.