JP4619659B2 - バッファー安定化水性脱アシル化方法 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、スクラロース製造においてバッファーを使用することによる、水性脱アシル化を安定させるための新規の方法に関する。本発明は、アシル−スクラロース化合物からスクラロースを製造するための方法を提供し、これによって該アシル−スクラロース化合物は緩衝剤の存在下で脱アシル化され、該緩衝剤は、供給混合物のｐＨを安定化させそして望まれないアンヒドロ化合物の蓄積を減少させる。更に、本発明は、該アシル−スクラロース化合物が、中和された塩素化供給混合物からの第３級アミド反応ビヒクルの除去の前または後に直接脱アシル化される方法を提供する。塩および他の化合物を含むスクラロース水溶液が生成され、そこからスクラロースが抽出により回収されそして結晶化により精製される。得られるスクラロースは、低レベルの有機溶媒を有する。

発明の背景
スクラロースの選択的修飾は、反応性−ＯＨ基の多重度およびグリコシド結合の酸不安定性のために、主要な合成課題を示す。目的の標的がスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース：該化合物の製造過程において、４位での立体配置が反転され；従って、スクラロースはガラクトスクロースである）である場合、困難性は、より反応性の６位をインタクトにしたまま、反応性の低い４−および１’−位を塩素化する必要性によって形成される。

スクラロース調製についての多数の異なるストラテジーは、通常スクラロース−６−アシレート（例えば、スクラロース−６−アセテート）を形成することにより６位をプレブロックし、そして塩素化後の加水分解により該ブロッキング部分を除去してスクラロースを生成させるために開発された。米国特許第4,950,746；5,023,329；5,034,551；5,470,969；4,362,869；4,826,962；5,470,969；5,530,106；および4,980,473号は、本明細書中で参考として明白に援用され、このようなストラテジーに関連する。

純粋なスクラロースの単離の前に、スクラロース−６−アシレートが加水分解により脱エステル化される（desterified）。１つのアプローチにおいて、エステル基は、アルカリ性加水分解によって遊離のヒドロキシル基へ変換される。加水分解後、供給混合物はほぼ中性のｐＨへ調節され、そしてスクラロースは、続いていくつかの許容される方法のいずれかによって該供給混合物から精製される。例えば、2002年3月8日に出願され、本明細書中で参考として明白に援用される“Extractive Method for Purifying Sucralose”および“Process for Improving Sucralose Purity and Yield”という題名の米国特許出願を参照のこと。脱エステル化反応は、エステル交換反応を生じさせるナトリウムメトキシドのような材料を使用する有機系中で行われ得る。この場合、スクラロースエステルを形成する酸部分は、該酸のメチルエステルへ変換され、これによってメチルエステルは、蒸留によって除去され得、該反応が完了させる。あるいは、脱エステル化反応は、アルカリ性条件下、水中で行われ得、エステルのスクラロースへの塩基媒介変換およびエステルを形成するために使用される酸の塩を生じる。水性加水分解の後者の使用は望ましい。なぜなら、これは、後の精製の間に除去しなければならない高価な溶媒の使用を避けるからである。

しかし、後者のスクラロース精製ストラテジーに関する１つの問題は、脱エステル化形態のスクラロースは、強力なアルカリ条件下で不安定であり、所望でない化合物に変換され得るという問題である。例えば、アンヒドロ(anhydro)化合物は所望ではない。なぜなら、これらは、全体の反応収率を減少させ、そしてスクラロースの甘味特性に影響するからである。従って、このような所望でない化合物はまた、抽出プロセスの期間に影響し得る。さらに、高レベルのこのような材料は、これらの精製工程の困難性を非常に増加させる。

本発明は、アシル−スクラロース化合物が脱アシル化されて塩およびその他の化合物を含むスクラロースの水溶液を直接製造し、これからスクラロースが回収され、次いで好ましくは、向流抽出、結晶化、またはこのような技術の組み合わせによって精製されるプロセスを提供する。

従って、本発明は、スクラロース精製プロセスを提供し、該プロセスは、より高い純度のスクラロース組成物を製造し、また任意の特定の抽出前の精製プロセス間のスクラロースの全体の損失を最小化し、一方、アンヒドロスクラロースのような所望でない化合物の形成を減少させる。

発明の要旨
本発明は、水溶液中にアシル−スクラロース化合物を含む供給混合物からスクラロースを製造するためのプロセスを提供し、該プロセスは、（ａ）該供給混合物のｐＨを調節すること；（ｂ）遊離のスクラロースへの該アシル−スクラロース化合物の変換を行うに適当な温度および時間で、該供給混合物を維持すること；（ｃ）ｐＨを安定化するために工程（ｂ）の供給混合物にバッファーを添加すること；（ｄ）工程（ｂ）の供給混合物のｐＨを低下させること；ならびに（ｅ）遊離のスクラロースを回収することを包含する。

本発明の１つの実施形態において、該供給混合物のｐＨを約８．０〜約１２．０の範囲に調節すること；遊離のスクラロースへの該アシル−スクラロース化合物の変換を行うに十分な時間、好適な温度で、該供給混合物を維持すること；該維持工程についての持続時間の範囲内で該ｐＨを安定化させるに十分な量のバッファーを、該供給混合物へ添加すること；該供給混合物のｐＨを約４〜約８へ低下させること；ならびにスクラロースを回収することによって、スクラロースは、水溶液中にアシル−スクラロース化合物を含む供給混合物から製造され得る。特定の実施形態において、供給混合物のｐＨは、約１０．５に調整され得る。

本発明の１つの実施形態において、バッファーは、アミン、アミノ酸、フェノール、無機酸、サッカリン、キサンチン、ヒドロキノン、またはその混合物であり得る。本発明の別の実施形態において、アミンは、アンモニア、アルキルアミンＲ−ＮＨ２、ジアルキルアミンＲ１Ｒ２ＮＨ、トリアルキルアミンＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり得、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、ピロリジンまたは２−ヒドロキシピリジンである。本発明のなお別の実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アルギニン、ジメチルグリシン、システイン、またはその混合物であり得る。本発明の１つの実施形態において、フェノールは、フェノールまたはレゾルシノールであり得る。別の実施形態において、無機酸は、カーボネート(carbonate)であり得る。本発明の特定の実施形態において、バッファーは、ジメチルアミンまたはジメチルアミンの塩であり得る。

本発明の別の実施形態において、アシル−スクラロース化合物は、６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースであり得る。なお別の実施形態において、６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース化合物は、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースであり得る。なお別の実施形態において、６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース化合物は、６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースであり得る。

本発明の１つの実施形態において、供給混合物は、第三級アミドが実質的にフリーであり得る。別の実施形態において、供給混合物は、ジメチルホルムアミドが実質的にフリーであり得る。

本発明の１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、２０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含み得る。この実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、またはその混合物であり得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のメタノールを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のエタノールを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下の酢酸メチルを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下のトルエンを含み得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約２０ｐｐｍ以下のＤＭＦを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下のジクロロメタンを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下のクロロホルムを含み得る。

本発明の１つの実施形態は、スクラロースを含む物質の組成物を包含し得、ここで、スクラロースは、２０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含む。この実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、またはその混合物であり得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のメタノールを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のエタノールを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下の酢酸メチルを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下のトルエンを含み得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約２０ｐｐｍ以下のＤＭＦを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下のジクロロメタンを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下のクロロホルムを含み得る。本発明はまた、スクラロースと組み合わせた、コンビネーション甘味料、飲料、または消費者製品を含み得る。

本発明の１つの実施形態は、スクラロース組成物を含み得、ここで、スクラロースは、脱アシル化され、約２０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含み得る。この実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、またはその混合物であり得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のメタノールを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約７ｐｐｍ以下のエタノールを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下の酢酸メチルを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｍ以下のトルエンを含み得る。１つの実施形態において、回収されたスクラロースは、約２０ｐｐｍ以下のＤＭＦを含み得る。別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下ののジクロロメタンを含み得る。なお別の実施形態において、回収されたスクラロースは、約１０ｐｐｂ以下のクロロホルムを含み得る。本発明はまた、スクラロースと組み合わせた、コンビネーション甘味料、飲料、または消費者製品を含み得る。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の実施形態を示すが、例示のためだけに提供される。従って、本発明はまた、この詳細な説明から当業者に明らかであり得る、本発明の精神および範囲内の種々の変更および改変を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、本明細書中に記載されるような、特定の方法論、プロトコル、溶媒、および試薬などに限定されないことが理解され、これらは変化し得るからである。本明細書中において使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のために使用され、本発明の範囲を制限することは意図しないことがまた理解されるべきである。本明細書中で使用される場合、そして添付の特許請求の範囲において、単数形態の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他を明確に示さない限り、複数の参照を含むことに注意すべきである。従って、例えば、「溶媒(a solvent)」に対する参照は、１つ以上の溶媒に対する参照であり、当業者に公知のその等価物などを含む。

他に定義されない場合、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。多数の方法、デバイス、および材料が本明細書中に記載されるが、本明細書中に記載されるものと同様または等価な任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得る。本明細書中で挙げられる全ての文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

定義
バッチ操作：本明細書中で使用される場合、固定量の材料がプロセスに導入される手順をいい、この固定量の投入物から得られた産物は、それ以上の投入材料の添加の前に回収される。

飲料：本明細書中で使用される場合、コーラ、ダイエットコーラ、ソーダ、ダイエットソーダ、ジュースカクテル、ルートビアー、バーチビール、任意のファウンテンドリンク(fountain drink)、スパークリングフルーツジュース、水、スパークリングウォーター、トニックウォーター、スポーツドリンク、フルーツジュース、アイソトニック飲料およびソーダ水(club soda)のような任意の非炭酸または炭酸飲料が挙げられる。飲料はまた、エール(ale)、ピルスナー、ラガーまたはその派生物を含む任意のビール、モルトリカー、赤ワイン、白ワイン、スパークリングワイン、強化ワイン、ワインクーラー、ワインスプリッツァー、マルガリータミックス、サワーミックス、またはダイキリミックスを含む任意の予め作られたカクテルミキサー、任意の発酵フルーツまたはティー飲料、蒸留酒、ならびにブランデー、シュナップス、苦味酒またはコーディアルのような任意のフレーバーリキュールのような任意の発酵または非発酵飲料が挙げられ得る。飲料は、任意の液体または乾燥した、酪農、ミルクもしくはクリーム製品、またはハーフアンドハーフ(half & half)、非酪農クリーマー、粉末化クリーマー、フレーバークリーマー、豆乳製品およびラクトース低減乳製品などのような任意の液体または乾燥した、酪農、クリームもしくは乳代替品を含み得る。飲料はまた、全体的に濃縮または粉末化された形態の任意のフルーツまたは野菜ジュース、ならびにフルーツおよび野菜ジュースの任意の組み合わせまたは他の飲料を含み得る。飲料はまた、コーヒー、任意のコーヒー飲料、任意のコーヒーフレーバーシロップ、ティー、アイスティーおよびココアならびに粉末化または液体形態の上述のいずれかの任意の組み合わせを含み得る。飲料はまた、流体形態への再構成前または後に、甘味料の添加を要求するミックスを含む、任意のフレーバーの粉末化ドリンクミックスを含み得る。

ブロック化スクラロース：本明細書中で使用される場合、残りのヒドロキシル基のいくつかまたは全てがエステル化または他の手段によってブロックされているスクラロース分子をいう。

コンビネーション甘味料：本明細書中で使用される場合、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、アリテーム(alitame)、ネオテーム(neotame)、ステビオシド、グルコース、フルクトース、レブロース、マルトース、ラクトース、任意の糖アルコール、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールの組み合わせを含む、甘味料の任意の組み合わせまたは並べ替え(permutation)を含む。コンビネーション甘味料は、顆粒形態であり得、粉末、液体またはシロップのような任意の他の適切な形態であり得る。コンビネーション甘味料は、本質的にスクラロースからなり得る。コンビネーション甘味料は、本質的にスクラロースおよびデキストロース、ラクトース、マルトデキストリンのようなキャリアまたは水から本質的になり得る。

消費者製品：本明細書中で使用される場合、アップルソース、ジャム、ゼリー、マーマレード、フルーツスナック、フルーツバター、およびフルーツスプレッドのようなフルーツ製品を含む。消費者製品はまた、チーズ、アイスクリーム、アイスミルク、フローズンヨーグルトおよびヨーグルトなどのような任意の粘性または固体の、酪農、乳またはクリーム製品を含み得る。消費者製品はまた、パン、ドーナッツ、ケーキ、チーズケーキ、デーニッシュ、ペストリー、パイ、ベーグル、クッキー、スコーン、クラッカー、マフィン、およびウエハースのような焼いた製品を含む。消費者製品は、すぐ食べられる(ready-to-eat)コールドシリアル、粗いひき割穀物(grits)、ホットシリアル、グラノーラミックス、オートミール、およびトレイルミックス(trail mixes)のようなシリアル製品を含む。消費者製品は、バター、ピーナッツバター、ホイップクリーム、ドゥルセ・デ・レチェ(dulce de leche)、サワークリーム、BBQソース、チリ、シロップ、肉汁、マヨネーズ、オリーブ、調味料(seasoning)、薬味(relish)、ピクルス、ソース、スナックディップ(snack dips)、ケチャップ、サルサ、マスタード、サラダ用ドレッシング、および酢漬けトウガラシのような薬味(condiment)を含む。消費者製品は、アップルバー、プリン、キャンディーバー、ハードキャンディ、チョコレート製品、棒付きキャンディー、フルーツチュー(fruit chews)、マシュマロ、チューインガム、風船ガム、グミベア(gummy bears)、ゼリービーン、キャラメル、タフィー、パイフィリング(pie filling)、シロップ、ジェルスナック、ミント、ポップコーン、チップス、およびプレッツェルのようなスナック食品および菓子食品を含む。消費者製品は、ホットドック、缶詰魚、ソーセージ、調理された肉、缶詰肉、脱水肉、およびランチョンミートのような肉製品を含む。消費者製品は、スープ、コンソメおよびブイヨン(bullion)を含む。消費者製品は、歯磨き、デンタルフロス、マウスウォッシュ、義歯接着剤、エナメルホワイトナー、フッ化物トリートメント、およびオーラルケア用ジェル(oral care gel)のような歯科製品を含む。消費者製品は、口紅、リップバーム、リップグロス、およびワセリン(petroleum jelly)のような化粧品(cosmetic and beauty aids)を含む。消費者製品は、非嗅ぎタバコ(non-tobacco snuff)、タバコ代用品、薬学的組成物、チュアブル医薬、咳止めシロップ、喉スプレー、喉ロゼンジ、咳止めドロップ、抗菌製品、ピルコーティング、ゲルキャプレッツ、可溶性繊維調製物、制酸薬、錠剤コア、迅速に吸収される液体組成物、安定な発泡組成物、迅速に崩壊する薬学的投与形態、医療目的のための飲料濃縮物、水性薬学的懸濁物、液体濃縮組成物、および安定化ソルビン酸溶液、リン酸バッファー、生理食塩水溶液、エマルジョン、非水性薬学的溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、野菜油）、水性薬学的キャリア（水、アルコール）、ならびに固体薬学的キャリア（ラクトース、セルロース）、ならびに薬学的防腐剤/添加剤（抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス、香味料、着色剤）のような治療品目を含む。消費者製品は、食事代替バー、食事代替シェーク、栄養補助食品、プロテインミックス、プロテインバー、炭水化物コントロールバー、低炭水化物バー、ミールサプリメント、電解質溶液、ホエイタンパク製品、代謝応答調節剤、食欲制御飲料およびエキナセア(echinacea)スプレーのような栄養製品を含む。消費者製品は、ドッグフードおよびキャットフード、ラット飼料、ウシ飼料、ブタ飼料ならびにトリ飼料のような動物食料品を含む。消費者製品は、ベビーフード、幼児処方物、ならびに幼児の健康および栄養のための他の製品（例えば、経口再水和飲料）のような食料品を含む。消費者製品は、パイプタバコ、紙巻きタバコ、および噛みタバコのようなタバコ製品を含む。消費者製品は、単独または別の物質と組み合わせてのいずれかで、経口消費について意図された任意の物質を含む。消費者製品は、ヒトまたは家畜(livestock)もしくは家畜(domestic animal)のような他の動物への、経口、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、髄腔内、胸骨内、または動脈内投与について意図される任意の組成物を含む。消費者製品は、必要に応じて、キャリア（例えば、デンプン、ラクトースおよびスクロース）、バルク剤（例えば、マルトデキストリン）、アジュバント（例えば、インドシアニングリーン、バニラ、およびウインターグリーン油）、着色剤、可溶性セルロース誘導体を含む粘性調整剤（例えば、カルボキシ−メチルセルロース）、濃稠化ガム(thickening gum)（例えば、キサンタン、ゲラン、カラギーナン）、および合成食品添加物質（例えば、ポリオキシエチレン、カルボマー）を含み得る。

連続操作：本明細書中で使用される場合、投入物が添加され得る間に、製品がプロセスから除去され得る手順を含む；製品の除去および投入物の添加は、漸増性、不連続的、または一定の速度であり得る。当業者は、純粋なバッチ操作と純粋な連続プロセスとの間の多数の中間操作が可能であることを容易に理解する。本発明の実施形態は、この全範囲の可能な操作によって容易に実施され得る。

粗スクラロース：本明細書中で使用される場合、他の塩素化された糖と混合されたスクラロースならびにスクラロースおよび他の塩素化された糖を含み、ここで、塩素化後に残っているヒドロキシル基のいくつかまたは全てが、エステル化または他の当業者に公知の手段によってブロックされていてもよい。

結晶化：本明細書中で使用される場合、溶解した成分に関して、溶液が飽和されるかまたは超飽和されるプロセスを含み、この成分の結晶の形成が達成される。結晶形成の開始は、自発的であり得るか、または種晶の添加を必要とし得る。本明細書中で使用される場合、結晶化はまた、固体または液体材料が溶媒中に溶解され、次いで結晶を得るために飽和されるかまたは超飽和される溶液を生じる状況をいう。また、用語結晶化に含まれるのは、１つ以上の溶媒で結晶を洗浄し、結晶を乾燥し、そしてそのように得られた最終製品を収穫する補助プロセスである。

抽出操作：本明細書中で使用される場合、母液から種々の化合物を除去するために母液に対して実施され得る手順を含む。特定の操作は、所望でない不純物を除去するのに適切であり得る任意の数から選択され得る。これらの操作としては、蒸留、溶媒抽出、クロマトグラフィー、および誘導体化に続く誘導体化材料の除去が挙げられるがこれらに限定されない。

母液の再利用：本明細書中で使用される場合、その結晶化の前または間に、母液を別のスクラロース溶液に添加する行為(practice)をいう。母液はさらに、再利用の前に、濃縮されるかまたは精製され得る。この母液に残るスクラロースの相当部分の回収は、経済的に許容されるプロセス収率を達成するために必須であり得る。

溶媒：本明細書中で使用される場合、別の物質を溶解し得る液体を含む。

本発明は、アシル−スクラロース化合物が直接に脱アシル化されて塩および他の化合物を含むスクラロースの水溶液を製造し、これからスクラロースが回収されるプロセスを提供する。次いで、スクラロースは、抽出によって（例えば、有機溶媒を使用することによって）、回収され得る。次いで、スクラロースは、向流抽出、結晶化または両方の技術の組み合わせによって精製され得る。１つの実施形態において、本発明は、水溶液中にアシル−スクラロース化合物を含む供給混合物からスクラロースを製造するためのプロセスを提供する。

１つの実施形態において、本発明のプロセスは、以下を包含する：（ａ）供給混合物のｐＨを約８〜約１１の範囲に調整すること；（ｂ）アシル−スクラロース化合物を遊離のスクラロースに変換するための適切な温度および時間で、供給混合物を維持すること；（ｃ）ｐＨを安定化するために十分な量で、供給混合物にバッファーを添加すること；（ｄ）供給混合物のｐＨを約４〜８に低下させること；ならびに（ｅ）スクラロースを回収すること。これらの工程は、任意の適切な順序で実施され得る。

１つの実施形態において、本発明のプロセスは、二塩素化、三塩素化、および四塩素化スクラロース化合物を含み得る供給混合物を使用し得る。米国特許第５，９７７，３４９号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）は、このような混合物およびプロセスに関する。本発明の１つの実施形態において、アシル−スクラロース化合物は、６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースエステルを含み得る。さらに、アシル−スクラロース化合物は、６−Ｏ−アセチル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースまたは６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースを含み得る。この供給混合物中に存在するハロゲン化化合物の型は、使用される合成経路および合成の特定の条件に従って変化し得る。本発明の文脈における使用に適したハロゲンとしては、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素が挙げられる。当業者は、同じハロゲンを用いて、または当業者に公知の方法によって異なるハロゲンの任意の組み合わせまたは並び替えを用いて、種々の位置を容易に満たし得る。

アシル−スクラロース化合物に加えて、本発明は、前記第１の塩素化スクロースとは異なる少なくとも１つの他の塩素化スクロース、塩および溶媒からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む供給混合物を使用し得る。米国特許第４，９８０，４６３号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）は、アシル−スクラロースの中和された反応生成物であり得、そしてまたはスクラロースを精製するために使用される供給混合物に関する。その実施形態において、供給混合物は、アシル−スクラロース（例えば、スクラロース−６−アセテートまたはスクラロース−６−ベンゾエート）、最も見込みのある少なくとも１つの他の塩素化されたスクロース（そのエステルを含む）；塩素化反応のための第三級アミド溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；塩素化および中和反応の種々の塩副産物（アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムクロライド（例えば、塩化ナトリウムおよびジメチルアミンヒドロクロライド）ならびにアルカリ金属蟻酸塩（例えば、蟻酸ナトリウム）を含む）；ならびに水を含む。

あるいは、塩素化供給混合物は、第三級アミド溶媒を除去するために、スチームストリッピングなどに供され得る。米国特許第５，５３０，１０６号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）は、このようなプロセスに関する。第三級アミドの除去は、本発明の精製プロセスにおいて使用され得る別の供給混合物を製造するために、６−アシル部分を除去するための加水分解が続き得る。この実施形態において、本発明のプロセスにおいて使用される供給混合物は、スクラロース；ことによると他の塩化されたスクロース；塩素化および中和反応の種々の塩副産物（アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムクロライド（例えば、塩化ナトリウムおよびジメチルアミン塩酸塩）ならびにアルカリ金属蟻酸塩（例えば、蟻酸ナトリウム）を含む）；水；供給混合物の約１または２重量％未満の第三級アミド溶媒；ならびにいくつかの残りのスクロース−６−エステル化合物（６−アシル部分を除くための加水分解が完了していない実施形態における）を含み得る。

実験室規模で、粗塩素化生成物は、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物の氷冷水溶液またはスラリーの１モル当量（基礎ホスゲン）の（一部分の）添加によるバッチ操作中でクエンチされ得る。１つの実施形態において、アルカリ剤は、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの水酸化物を含み得る。特定の実施形態において、より希釈されたアルカリ水溶液（例えば、約３〜４Ｎの水酸化ナトリウム）が使用され得る。より幅広い濃度範囲（例えば、約２〜８Ｎ水酸化ナトリウム）がまた、使用され得る。低い濃度において、塩の沈殿（これは、プロセスストリームが収容できる固体の量を有意に減少させる）は、減少されるかまたは避けられる。しかし、濃度が低すぎる場合には（例えば、約２Ｎ未満）、生成物ストリームは、プロセスの効率に逆に影響し得る程度まで希釈され得る。

このクエンチ方法の実施の１つの方法において、バッファーは、約８〜約１０にｐＨを上昇かつ維持させるのに十分な量で、できるだけ迅速に激しく撹拌しながら、冷水性アルカリに添加され得る。本発明のバッファーは、アルカリ度および酸度における突然の変化に対する保護を提供すべきである。バッファーの添加後、さもなければ溶液がｐＨにおける劇的な変化を引き起こす酸またはアルカリに暴露される場合に、溶液は、ｐＨにおける変化に耐え得る。特に、本発明のバッファーは、水素イオン、Ｈ⁺の濃度を固定値で維持する。

本発明の１つの実施形態において、バッファーは、約１０．５のｐＨで良好な緩衝化活性を示すべきである。さらに、バッファーは、８〜１２．０の範囲内で、溶液のｐＨを維持し得るべきである。バッファーの添加は、所望でない化合物の生成における関連した増加を引き起こし得る、より高いレベルにｐＨがそれることを妨げ得る。１つの実施形態において、他の化合物は、３’，６’−アンヒドロ−４，１’−ジクロロガラクトスクロースおよび１’，２，３’ ，６’−ジアンヒドロ−４−クロロガラクトスクロースのようなアンヒドロ化合物形成を含み得る。さらに、バッファーの添加によって溶液のｐＨに対してより近いコントロールを維持することにより、精製プロフィールを標準化し得、そして本発明のプロセスの改善された生産性を生じる。

１つの実施形態において、本発明のバッファーとしては、アンモニア、アルキルアミンＲ−ＮＨ２、ジアルキルアミンＲ１Ｒ２ＮＨ、トリアルキルアミンＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎ（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジルなど）のようなアミン、ピロリジン、２−ヒドロキシピリジンなどのような複素環；グリシン、アラニン、アルギニン、ジメチルグリシン、システインのようなアミノ酸；フェノール、レゾルシノールなどのようなフェノール；カーボネートのような無機酸、およびサッカリン、キサンチン、ヒドロキノンのような他のバッファー、あるいはその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の別の実施形態において、適切な緩衝剤は、ジメチルアミンまたはジメチルアミンの塩を含み得る。

この穏やかに上昇したｐＨにおいて数分撹拌した後、クエンチした溶液を、例えば、濃塩酸水溶液または氷酢酸のような酸の添加によって、ｐＨ５〜７に中和され得る。ｐＨ８〜１０におけるクエンチされた塩素化供給混合物の手短な処理により、塩素原子によって置換されていないスクロース−６−エステルのヒドロキシル基がそれらの本来のヒドロキシル基形態に戻ることを保証するという有益な効果を有し得る。

代替的な実施形態において、十分なアルカリ水溶液および緩衝剤が、１１（±１）のｐＨを保持するために添加され、そして６−アシル官能基を除去し、全ての塩、残りの第三級アミド（ＤＭＦ）等の存在下でスクラロースを得るために、十分な時間維持され得る。しかし、いくらかのＤＭＦは、ジメチルアミンおよび蟻酸ナトリウムへの苛性加水分解によって失われ得る。この理由のために、ＤＭＦの除去の前の脱アシル化は好ましくない。なぜなら、リサイクルおよび再使用のために全てのＤＭＦを回収することが望ましくあり得るからである。

ＤＭＦ除去
水酸化ナトリウムがクエンチ工程において使用され、第三級アミドがＤＭＦである場合、塩化ナトリウムのような塩、ジメチルアミンヒドロクロライドおよび少量の蟻酸ナトリウムがクエンチ工程において形成され得る。クエンチが脱アシル化を行うのに十分ｐＨを増加させることによって、脱アシル化と共に続ければ、クエンチされ従って脱アシル化される生成混合物からのスクラロースの抽出は、ＤＭＦ（または他の第三級アミン）の存在および抽出工程において有機相と水相の両方の間に分配する第三級アミドの性質（これは、スクラロースを製造するためのプロセスシーケンスにおける論理的な次の工程であり得る）によって複雑化され得る。第三級アミドは、両方の相においてスクラロースを溶解し得、そしてまた、両方の相において存在する他の物質を溶解させる傾向があり得る（これは、良好な収率でのスクラロースの回収を困難および/または高価にし得る）。また、ＤＭＦまたは他の第三級アミドの存在は、抽出溶媒からの結晶化によるスクラロース精製の効率に影響し得る。さらなる可能性のある複雑化は、第三級アミドの塩基触媒分解であり得る。これらの理由のすべてのために、ＤＭＦのような第三級アミドは、好ましくは、スクラロースの回収および精製の前に除去され得る。さらに、脱アシル化工程の前にＤＭＦを除去することが好ましい。

例えば、スチームストリッピング操作は、クエンチされた供給混合物（好ましい様式）およびクエンチされかつ脱アシル化された供給混合物中の大部分のＤＭＦ（または他の第三級アミド）を除去するために行われ得る。１つの実施形態において、このような所望でない結果を制限するために、ＤＭＦの少なくとも９５％、特定の実施形態において少なくとも約９８〜９９．９％を除去することが望ましくあり得る。

スチームストリッピングによるＤＭＦ（または他の第三級アミド）の除去の際に、ＤＭＦは、プロセスストリーム中の水と効果的に交換され得、そしてＤＭＦは、蒸留によって、水性オーバーヘッドから引き続き回収され得、そしてリサイクルされ得る。

スクラロース−６−エステル脱アシル化
本発明の１つの実施形態において、スクラロース−６−エステルは、第三級アミドの除去後に脱アシル化を行うのに十分な時間および温度で、供給混合物のｐＨを約１１（±１）に増加させることによって脱アシル化される。この工程は、所望のレベルにｐＨを増加させるために、撹拌しながら、十分なアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を添加することによって実施され得る。さらに、約１０．５のｐＨの良好な緩衝化活性を示す緩衝剤が、添加され得る。１つの実施形態において、約１５℃〜約３５℃で約３０分〜２時間の範囲内の反応時間および温度が使用され得る。脱アシル化の結論において、塩基の存在が、塩酸の添加によるように、約５〜７のｐＨに中和され得る。中和後、水性供給混合物は、スクラロース、塩（上記のようなもの、加えて、直前に記載されるような中和工程によって生成される塩）および他の塩素化されたスクロース副産物を含み得る。

スクラロース抽出
脱アシル化後、スクラロースは、種々の有機溶媒でのブライン水溶液の抽出によって単離され得る。これらの溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソ−ブチルケトン、メチルイソ−アミルケトン、メチレンクロライド、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル等を含む。表題"Extractive Methods for Purifying Sucralose"の米国特許出願は、このようなプロセスに関する。特定の実施形態において、酢酸エチルは、抽出選択性、リサイクルの容易性、および毒性学的安全性の理由のために使用され得る。

スクラロース単離は、中和された粗脱アシル化反応生成物を最初に部分的に蒸発させることによって研究室において行われ得る。存在する水の約半分が、必要に応じて除去され得、約２〜５重量％の炭化水素および約１５〜２５重量％の塩を含む溶液を製造する。単離は、酢酸エチルまたは他の適切な溶媒を用いて、三回の連続する抽出を行うことによって実施され得る。抽出物は組み合わされ得、そして必要に応じて、（ある程度有機相に分配される任意の残りのＤＭＦおよびジクロロジデオキシスクロース誘導体を部分的に除去するために）水で洗浄され得る。

上に概略したバッチ抽出技術に加えて、抽出はまた、向流ミキサーセトラー抽出系中の希釈液（蒸発によって濃縮されていない）ストリームに連続的に実施され得る。利点は、先の蒸発−濃縮工程が必要とされないということである。このような向流抽出技術は、当該分野で公知である。

一旦粗スクラロースが、適切な有機溶媒中の溶液として水性ブラインから回収されると、これは濃縮され、そして生成物は、必要な純度が達成されるまで、同じ溶媒から結晶化および再結晶化によって精製され得る。表題"Process for Improving Sucralose Purity and Yield"の米国特許出願は、このようなプロセスに関連する。あるいは、スクラロースは、所望な純度レベルを達成するために、メタノール−エチルアセテートのような溶媒混合物から、または水から、結晶化され得る。向流様式での溶媒−水混合物間のスクラロースの連続分配はまた、精製の達成を可能にし、同様に、直接的な液体充填プロセスを可能にする（すなわち、物質単離は、必要とされない。なぜなら、最終的なプロセスストリームは、使用のために直接パッケージングされるべき必須の仕様を有し得るからである）。

上に記載される精製/回収プロセスの別の実施形態は、同じ溶媒が抽出及び精製工程の両方に使用され得ることである。代表的に、すなわち、他の化学物質を用いると、精製される化学生成物は、抽出に使用される同じ溶媒から結晶化しないようである。しかし、本発明の場合において、希釈液および比較的低いレベルの他の化合物の組み合わせは、スクラロースが抽出の間に溶液中に残るのを可能にし得、抽出されたスクラロースを含む溶液が濃縮された後、スクラロース生成物は、同じ溶媒から結晶化され得る。

本発明の別の局面は、開示された脱アシル化、結晶化および抽出技術を含む、本明細書中に開示された方法およびプロセスを介して製造されたスクラロースに関し、これは、低いレベルの有機溶媒を含む。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、メチルアセテート、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、およびその任意の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、スクラロース中の溶媒のレベルは、２０ｐｐｍ未満であり得る。特に、メタノールまたはエタノールのレベルは、７ｐｐｍ以下であり得る。別の実施形態において、メチルアセテート、トルエンまたはピリジンのレベルは、１０ｐｐｍ以下であり得る。別の実施形態において、スクラロース中に存在するＤＭＦのレベルは、２０ｐｐｍ以下であり得る。なお別の実施形態において、スクラロース中のジクロロメタンまたはクロロホルムのレベルは、１０ｐｐｂ以下であり得る。

スクラロース中のこのような溶媒のレベルは、例えば、表１に示されるように、ガスクロマトグラフィーのような公知の方法によって測定され得る。試験され得る有機溶媒は、メタノール、エタノール、メチルアセテート、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルムまたはその混合物を含む。

本発明によって製造されるスクラロースは、飲料、消費者製品、コンビネーション甘味料、および他のこのような製品において使用され得る。

実施例
実施例１：緩衝剤の添加によるアンヒドロ化合物の生成の制限
アセチル−６−Ｏ−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロース（または、６−アセチルエステル）を含む溶液を、米国特許第５，９７７，３４９号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）において関連して調製した。スチームストリッピングを使用して、合成反応物から残っているジメチルホルムアミドを除去した。供給混合物は、アセチル−６−エステルに加えて、他の塩素化されたスクラロース誘導体、残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩素化および中和反応の塩副産物（アルカリ、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムクロライドを含む）を含んでいた。塩化ナトリウムは、生成物の大部分であり、そしてジメチルアミンヒドロクロライドもまた存在した。

十分な水性水酸化ナトリウムを添加して、供給混合物のｐＨを約１０．５に上昇させた。このｐＨは、アセチル−６−エステルのアルカリ加水分解を促進するのに十分であった。苛性剤と共に、ジメチルアミンヒドロクロライドを添加して、ｐＨの過度の増加（これは、所望でないアンヒドロスクラロース誘導体の形成を引き起こす）を防ぐための緩衝能力を提供した。上記条件は、アセチル−６−エステルをスクラロースに実質的に変換するのに十分であった。広範な範囲の反応条件が、この反応を行うために使用され得る。

Claims (20)

1. 水溶液中に６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを含む供給混合物からスクラロースを製造するための方法であって、以下：
   （ａ）該供給混合物のｐＨを約１０．５に調節すること；
   （ｂ）遊離のスクラロースへの該６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの変換を行うに十分な時間、好適な温度で、該供給混合物を維持すること；
   （ｃ）該維持工程についての持続時間の範囲内で該ｐＨを安定化させるに十分な量の緩衝能力を提供するアミンを、該供給混合物へ添加すること；
   （ｄ）該供給混合物のｐＨを４〜８へ低下させること；ならびに
   （ｅ）工程（ｄ）の生成物からスクラロースを回収し、それによって回収されたスクラロースを得ること、
   を包含する、方法。
2. アミノ酸、フェノール、無機酸、サッカリン、キサンチン、ヒドロキノン、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分が前記アミンと共に添加される、請求項１に記載の方法。
3. 前記アミンが、アンモニア、アルキルアミンＲ−ＮＨ２、ジアルキルアミンＲ１Ｒ２ＮＨ、トリアルキルアミンＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎからなる群から選択され、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、ピロリジン、および２−ヒドロキシピリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、アルギニン、ジメチルグリシン、システイン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
5. 前記フェノールが、フェノールおよびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
6. 前記無機酸がカーボネート(carbonate)である、請求項２に記載の方法。
7. 前記アミンがジメチルアミンまたはジメチルアミンの塩である、請求項１に記載の方法。
8. 前記６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースが、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースである、請求項１に記載の方法。
9. 前記６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースが、６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースである、請求項１に記載の方法。
10. 前記供給混合物が実質的に第３級アミドを含まない、請求項１に記載の方法。
11. 前記供給混合物が実質的にジメチルホルムアミドを含まない、請求項１に記載の方法。
12. 前記回収されたスクラロースが、２０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含有する、請求項１に記載の方法。
13. 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、メチルアセテート、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記回収されたスクラロースが７ｐｐｍ以下のメタノールを含有する、請求項１３に記載の方法。
15. 前記回収されたスクラロースが７ｐｐｍ以下のエタノールを含有する、請求項１３に記載の方法。
16. 前記回収されたスクラロースが１０ｐｐｍ以下の酢酸メチルを含有する、請求項１３に記載の方法。
17. 前記回収されたスクラロースが１０ｐｐｍ以下のトルエンを含有する、請求項１３に記載の方法。
18. 前記回収されたスクラロースが２０ｐｐｍ以下のＤＭＦを含有する、請求項１３に記載の方法。
19. 前記回収されたスクラロースが１０ｐｐｂ以下のジクロロメタンを含有する、請求項１３に記載の方法。
20. 前記回収されたスクラロースが１０ｐｐｂ以下のクロロホルムを含有する、請求項１３に記載の方法。