MÉTODOS PARA DESACILACION ACUOSA ESTABILIZADA CON REGULADOR
Campo del Invento La presente invención se refiere a métodos novedosos para estabilizar la desacilación acuosa, a través del uso de reguladores, en la producción de sacaralosa. La presente invención proporciona un proceso para producir sacaralosa a partir de un compuesto de acil-sacaralosa, mediante lo cual, se desacilan los compuestos de acil-sacaralosa en la presencia de un agente de regulación, que estabiliza el pH de la mezcla de alimentación y disminuye la acumulación de compuestos anhidro no deseados. Además, la presente invención proporciona un proceso mediante el cual el compuesto de acil-sacaralosa se desacila directamente ya sea antes o después de la eliminación del vehículo de reacción de amida terciario de la mezcla de alimentación de clorinación neutralizada. Se produce una solución acuosa de sacaralosa que incluye sal y otros compuestos, de los cuales se recupera la sacaralosa mediante extracción y se purifica mediante cristalización. La sacaralosa resultante tiene bajos niveles de solventes orgánicos. Antecedentes del Invento La modificación selectiva de sacaralosa, presenta un importante desafío sintético debido a la multiplicidad de grupos-OH reactivos y a la labilidad del ácido del enlace glucosídico. Cuando el objeto de interés es sacaralosa (4, 1 ',6'-tricloro-4, 1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa: en el proceso de elaborar el compuesto, se invierte la configuración estéreo en la posición 4; por consiguiente, la sacaralosa es una galacto-sacarosa), la dificultad se compone por la necesidad de clorinar las posiciones 4- y 1'- menos reactivas, mientras se deja intacta la posición-6 más reactiva.
Se ha desarrollado un número de diferentes estrategias para la preparación de sacaralosa, para bloquear previamente la posición-6, normalmente a través de la formación de una sacaralosa-6-acilato, tal como sacaralosa-6-acetato y eliminando la parte de bloqueo tal como mediante hidrólisis después de la clorinación para producir sacaralosa. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,950,746; 5,023,329; 5,034,551; 5,470,969; 4,362,869; 4,826,962; 5,470,969; 5,530,106; y 4,980,473, las cuales están expresamente incorporadas a la presente invención como referencia, se refieren a dichas estrategias. Antes del aislamiento de sacaralosa pura, la sacaralosa-6-acilato se desesterifica mediante hidrólisis. En un método, los grupos éster se convierten nuevamente a grupos hidroxilo libres mediante hidrólisis alcalina. Después de la hidrólisis, se ajusta la mezcla de alimentación a un pH aproximadamente neutral, y la sacaralosa se purifica subsecuentemente a partir de la mezcla de alimentación a través de cualesquiera de uno de los diversos procesos aceptables. Ver por ejemplo las Solicitudes de Patente Norteamericanas tituladas "Métodos de Extracción para Purificación de Sacaralosa" y "Proceso para Mejorar la Pureza y Producción de Sacaralosa", presentadas el 8 de marzo de 2002, e incorporadas expresamente a la presente invención como referencia. La reacción de desesterificación puede llevarse a cabo en un sistema orgánico empleando un material tal como metóxido de sodio, el cual produce una reacción de transesterificación. En este caso, la parte ácida que forma el éster de sacaralosa se convierte al éster metílico del ácido, mediante lo cual el éster metílico puede eliminarse mediante destilación, conduciendo al término de la reacción. Como alternativa, la reacción de desesterificación puede llevarse a cabo en agua bajo condiciones alcalinas, dando como resultado una conversión transmitida mediante la base del éster a sacaralosa y la sal del ácido que se utilizó para formar el éster. El uso final de una hidrólisis acuosa es deseable debido a que evita el uso de solventes costosos, que pueden ser eliminados durante la última purificación. Sin embargo, un problema con la estrategia de purificación de sacaralosa anterior, es que la sacaralosa es inestable en la forma desesterificada, bajo condiciones intensamente alcalinas y puede convertirse en compuestos no deseables. Por ejemplo, los compuestos anhidros no son deseables debido a que disminuyen la producción de reacción general, y afectan las propiedades de dulzura de la sacaralosa. Por lo tanto, dichos compuestos no deseables también pueden afectar la duración del proceso de extracción. Además, los altos niveles de dicho material incrementan en gran parte la dificultad de estos pasos de purificación . La presente invención proporciona procesos mediante los cuales se desacila directamente el compuesto de acil-sacaralosa, para producir una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, de los cuales se recupera la sacaralosa y posteriormente se purifican preferentemente mediante extracción de contra-corriente, cristalización o una combinación de dichas técnicas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso de purificación de sacaralosa que produce composiciones de sacaralosa con pureza mejorada, y también minimiza la pérdida total de sacaralosa durante el proceso de purificación antes de cualquier extracción específica, en tanto que reduce la formación de compuestos indeseables, tales como anhidro-sacaralosa. Sumario del Invento La presente invención proporciona un proceso para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, en donde el proceso comprende (a) ajustar el pH de la mezcla de alimentación; (b) mantener la mezcla de alimentación a una temperatura y tiempo adecuados para llevar a cabo la conversión del compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre; (c) agregar un regulador a la mezcla de alimentación del paso (b) para estabilizar el pH; (d) disminuir el pH de la mezcla de alimentación del paso (b); y (e) recuperar la sacaralosa libre. En una modalidad de la presente invención, se puede producir la sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa ajustando el pH de la mezcla de alimentación a un rango desde aproximadamente 8.0 hasta 12.0; mantener la mezcla de alimentación a una temperatura adecuada durante un tiempo suficiente para llevar a cabo la conversión del compuesto de acil-sacaralosa a sacaralosa libre; agregar el regulador a la mezcla de alimentación en una cantidad suficiente para estabilizar el pH dentro del rango mientras dura el paso de mantenimiento; disminuir el pH de la mezcla de alimentación de aproximadamente 4 a aproximadamente 8; y recuperar la sacaralosa. En una modalidad específica, el pH de la mezcla de alimentación puede ajustarse a aproximadamente 10.5. En una modalidad de la presente invención, el regulador puede ser una amina, aminoácido, fenol, ácido inorgánico, sacarina, xantina, hidroquinina, o una mezcla de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, la amina puede ser amonia, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2R3N, en donde R, R1, R2, R3 son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, pirrolidina ó 2-hidroxipiridina. Aún en otra modalidad de la presente invención, el aminoácido puede ser glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína, o una mezcla de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el fenol puede ser fenol o resorcinol. En otra modalidad, el ácido inorgánico puede ser un carbonato. En una modalidad específica de la presente invención, el regulador puede ser dimetilamina o una sal de dimetilamina. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de acil-sacaralosa puede ser 6-0-acil-4, 1 ',6'-tricloro-4, 1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa. Aún en otra modalidad, el compuesto 6-0-acil-4 , 1 ' ,6'-tricloro-4, 1 ' ,6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-0-acetil-4, 1 ',6'-tricloro-4, 1 ' ,6'-tridesoxigalactosacarosa. Aún en otra modalidad, el compuesto 6-0-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-0-benzoil-4, 1 ',6'-triclo ro -4, 1',6'-tridesoxigalactosa carosa. En una modalidad de la presente invención, la mezcla de alimentación puede estar substancialmente libre de una amida terciaria. En otra modalidad la mezcla de alimentación puede estar substancialmente libre de dimetilformamida. En una modalidad de la presente invención, la sacaralosa recuperada puede contener 20 ppm ó menos de un solvente orgánico. En esta modalidad, el solvente orgánico puede ser metanol, etanol, acetato de metilo, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo, ó una mezcla de los mismos. En una modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm ó menos de metanol. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm ó menos de etanol. Aún en otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm ó menos de acetato de metilo. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm ó menos de tolueno. En una modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 20 ppm ó menos de DMF. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb ó menos de diclorometano. Aún en otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb ó menos de cloroformo. Una modalidad de la presente invención, puede comprender una composición de materia que comprende sacaralosa, en donde la sacaralosa comprende 20 ppm ó menos de un solvente orgánico. En esta modalidad, el solvente orgánico puede ser metanol, etanol, acetato de metilo, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo, o una mezcla de los mismos. En una modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de metanol. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de etanol. En aún otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de acetato de metilo. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de tolueno. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 20 ppm o menos de DMF. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de diclorometano. Aún en otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de cloroformo. La presente invención también puede incluir una combinación de edulcorante, una bebida, o producto para el consumidor combinado con sacaralosa. Una modalidad de la presente invención puede comprender una composición de sacaralosa, en donde la sacaralosa ha sido desacilada y puede contener aproximadamente 200 ppm o menos de un solvente orgánico. En esta modalidad, el solvente orgánico puede ser metanol, etanol, acetato de metilo, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo, o una mezcla de los mismos. En una modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de metanol. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de etanol. En todavía otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de acetato de metilo. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppm o menos de tolueno. En una modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 20 ppm o menos de DMF. En otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de diclorometano. En todavía otra modalidad, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 10 ppb o menos de cloroformo. La presente invención también puede incluir una combinación de edulcorante, una bebida, o un producto para el consumidor combinado con sacaralosa. Se podrán apreciar a partir de la descripción detallada que se encuentra más adelante, otros objetivos, características y ventajas de la presente invención. La descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas de la presente invención, se proporcionan únicamente a manera de ilustración. Por consiguiente, la presente invención también incluye diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención, que podrán ser apreciados por los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada. Descripción Detallada del Invento Quedará entendido que la presente invención no se limita a las metodologías, protocolos, solventes y reactivos particulares descritos en la presente invención, ya que estos pueden variar. También quedará entendido que la terminología aquí utilizada, se usa para el propósito de describir únicamente las modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención. Se deberá observar que tal como se utiliza en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares, "un", "una", "el" y "la", incluyen preferencias plurales a menos que se dicte claramente lo contrario dentro del contexto. Por lo tanto, por ejemplo una referencia a "un solvente", es una referencia a uno o más solventes e incluye equivalentes de dominios conocidos para los expertos en la técnica . A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados, tienen los mismos significados que los comúnmente utilizados por los expertos en la técnica a la cual pertenece la presente invención. En la presente invención se describen numerosos métodos, aparatos y materiales aunque también se pueden utilizar en la práctica o elaboración de pruebas de la presente invención cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos. Todos los documentos mencionados en la presente invención, están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. Definiciones La operación por lotes tal como se utiliza en la presente invención, describe un procedimiento en el cual se introduce una cantidad fija de materiales dentro de un proceso, y los productos obtenidos a partir de esta cantidad de entrada fija, se recuperan antes de la adición de más material de entrada.
El término "bebida", tal como se utiliza en la presente invención, incluye cualesquiera bebidas carbonatadas o no carbonatadas tales como cola, cola de dieta, soda, soda de dieta, cóctel de jugos, cerveza de raíz, cerveza de abedul, cualquier bebida de fuente de sodas, jugos de frutas espumosos, agua, agua espumosa, agua tónica, bebidas deportivas, jugos de frutas, bebidas isotónicas y soda club. La bebida también puede incluir cualquier bebida fermentada o no fermentada tal como cualquier cerveza, incluyendo, cerveza de malta, cerveza clara, o una derivación de las mismas, licor de malta, vino tinto, vino blanco, vino espumoso, vino fortificado, bebida refrescante de vino, vino blanco con soda, cualquier mezclador de cóctel elaborado previamente incluyendo mezcla de margarita, mezcla agria o mezcla daiquiri, cualquier fruta fermentada o bebida de té, licor áspero y cualquier licor tal como brandy, aguardiente, cerveza sin burbujas o refresco. La bebida puede incluir cualquier producto lácteo líquido o en seco, leche, o producto cremoso o cualquier producto lácteo líquido o en seco, crema, o substituto de leche tal como mitad y mitad, crema no láctea, crema pulverizada, crema con sabor, producto de leche de soya y producto de leche con lactosa reducida y similares. La bebida también puede incluir cualquier fruta o jugo de vegetal al 100%, concentrado o en forma pulverizada y cualquier combinación de jugos de frutas y vegetales u otras bebidas. La bebida también puede incluir café, cualquier bebida de café, cualquier jarabe con sabor a café, té, té helado y cocoa, así como cualquier combinación de cualesquiera de los anteriores en forma pulverizada o líquida. La bebida también puede incluir mezclas de bebidas pulverizadas de cualesquiera sabores, incluyendo mezclas que requieren la adición de un edulcorante antes o después de la reconstitución a la forma líquida. La sacaralosa bloqueada tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a moléculas de sacaralosa en las cuales se han bloqueado mediante esterificación u otros medios, parte o todos los grupos hidroxilo restantes. El término "edulcorante" en combinación, tal como se utiliza en la presente invención, incluye cualquier combinación o cambio de edulcorantes, incluyendo combinaciones de sacaralosa, sacarina, aspartame, potasio acesulfame, ciclamato, alitame, neotame, esteviosida, glucosa, fructosa, levulosa, maltosa, lactosa, cualquier alcohol de azúcar, sorbitol, xilitol y manitol. Los edulcorantes en combinación pueden estar en forma granulada, pero también pueden tener cualquier otra forma adecuada tal como polvo, líquido o jarabe. El edulcorante en combinación puede consistir esencialmente de sacaralosa. El edulcorante en combinación puede consistir esencialmente de sacaralosa y un vehículo tal como dextrosa, lactosa, maltodextrina o agua.
El término "producto del consumidor" tal como se utiliza en la presente invención, incluye productos frutales tales como jarabe de manzana, mermeladas, jaleas, pedazos de frutas, mantequillas de frutas, y productos untables de frutas. El producto para el consumidor también puede incluir cualquier producto lácteo viscoso o sólido, leche, o producto cremoso, tal como queso, helado de crema; helado de leche; yogurt y similares. El producto para el consumidor también puede incluir productos horneados tales como panes, buñuelos, pasteles, pasteles de queso, pan danés, pastas, tartas, roscas de pan, galletas, galletas crujientes, panqués, y barquillos. Los productos para el consumidor incluyen productos de cereal, tales como cereales en frío listos para comer, pastas de sémola de maíz, cereales calientes, i mezclas de granóla, avena y otras mezclas. El producto para el consumidor incluye condimentos tales como mantequilla, mantequilla de cacahuate, crema chantilly, crema dulce, crema ácida, crema BBQ, chili, jarabe, jugos de carne, mayonesa, aceite de olivo, saborizantes, salsa condimentada, salsas agridulces, aderezos para botanas, salsa catsup, mostaza, aderezos salados y chiles agridulces. El producto para el consumidor incluye productos para botanas y productos de confitería tales como barras de manzana, pudines, barras de dulce, dulces duros, productos de chocolate, paletas, frutas masticables, malvaviscos, gomas masticables, gomas de mascar, ositos de goma, frijoles de jalea, caramelo, rellenos para tartas, jarabes, botanas en gel, mentas, palomitas de maíz, botanas y palitos salidos. El producto para el consumidor incluye productos alimenticios tales como hot dogs, pescado enlatado, embutidos, alimentos preparados, alimentos enlatados, alimentos deshidratados y alimentos rápidos. El producto para el consumidor incluye sopas, consomés, y caldos. El producto para el consumidor incluye productos dentales tales como pasta de dientes, hilo dental, enjuague bucal, adhesivo dentrífico, blanqueador de esmalte, tratamientos de flúor, y geles para el cuidado oral. El producto para el consumidor incluye productos cosméticos y de belleza tales como lápiz labiales, bálsamos para los labios, brillo para los labios y vaselina. El producto para el consumidor incluye productos terapéuticos tales como rapé, sin tabaco, substitutos de tabaco, composiciones farmacéuticas, medicamentos masticables, jarabes para la tos, rocíos para la garganta, pastillas para la garganta, gotas para la tos, productos antibacterianos, recubrimientos de pildoras, tabletas de gel, preparaciones de fibras solubles, antiácidos, centros de tabletas, composiciones líquidas que se absorben rápidamente, composiciones de espuma estables, formas de dosificación farmacéutica de desintegración rápida, concentrados de bebidas para propósitos medicinales, suspensiones farmacéuticas acuosas, composiciones concentradas líquidas y soluciones de ácido sórbico estabilizadas, reguladores de fosfato, soluciones salinas, emulsiones, solventes farmacéuticos no acuosos (propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales), vehículos farmacéuticos acuosos (agua, alcohol), y vehículos farmacéuticos sólidos (lactosa, celulosa), y conservadores/aditivos farmacéuticos (antimicrobianos, antioxidantes, agentes de quelación, gases inertes, saborizantes, agentes colorantes). El producto para el consumidor incluye productos de nutrición tales como barras de reemplazo de alimentos, bebidas de reemplazo de alimentos, suplementos dietéticos, mezclas de proteínas, barras de proteína, barras de control de carbohidratos, barras bajas en carbohidratos, suplementos de alimentos, soluciones de electrólitos, productos de proteína de suero de leche, modificadores de la respuesta metabólica, bebidas de control de apetito y rocíos de equinácea. El producto para el consumidor incluye productos alimenticios animales tales como alimentos para perro y gatos, alimentos para rata, alimentos para castor, alimentos para cerdos, y alimentos para pájaros. El producto para el consumidor incluye productos alimenticios tales como comida para bebés, fórmulas para niños y otros productos para la salud y nutrición de niños, tales como bebidas de rehidratación orales. El producto para el consumidor incluye productos de tabaco tales como pipas para tabaco, cigarros de tabaco y tabaco masticable. El producto para el consumidor incluye cualquier substancia proyectada para consumo oral ya sea sola o con otra substancia. El producto para el consumidor incluye cualquier composición proyectada para administración oral, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intraespinal, intra-asternal, o intra-arterial a un humano u otro animal, tal como un animal de granja o doméstico. Un producto para el consumidor puede incluir opcionalmente agentes adicionales tales como vehículos (por ejemplo, almidón, lactosa y sacarosa), agentes de volumen (por ejemplo, maltodextrinas), adyuvantes (por ejemplo, verde indocianina, vainilla y esencia de Wintergreen), agentes de coloración, agentes de ajuste de viscosidad que incluyen derivados de celulosa solubles (por ejemplo, carboxi-metilcelulosa), gomas engrosadoras (por ejemplo, xantan, gelán, y carrageno) y materiales aditivos alimenticios sintéticos (por ejemplo, polioxietileno, carbómero). El término "operación continua" tal como se utiliza en la presente invención, incluye procedimientos en los cuales el producto puede ser eliminado del^.proceso en tanto que se agrega un ingreso; la eliminación del producto o adición de la entrada puede ser en incrementos, en forma discontinua o en un rango constante. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que son posibles muchas operaciones intermedias entre operaciones por lotes puros o procesos continuos puros. Las modalidades de la presente invención pueden llevarse a cabo fácilmente a través de todo este rango de posibles operaciones. El término "sacaralosa cruda" tal como se utiliza en la presente invención, incluye sacaralosa mezclada con otros azúcares clorinados, así como sacaralosa y otros azúcares clorinados en los cuales parte o todos los grupos hidroxilo que permanecen después de la clorinación, pueden haber sido bloqueados mediante esterificación u otros medios conocidos para los expertos en la técnica. El término "cristalización", tal como se utiliza en la presente invención incluye procesos en los cuales se vuelve saturada o supersaturada una solución con respecto a un componente disuelto, y se logra la formación de cristales de este componente. El inicio de la formación de cristal puede ser espontáneo, o puede requerir la adición de cristales en semillas. Tal como se utiliza en la presente invención, la cristalización también describe la situación en la cual se disuelve un material sólido o líquido en un solvente para producir una solución que posteriormente se vuelve saturada o supersaturada para obtener cristales. Asimismo, incluidos dentro del término cristalización, se encuentran procesos auxiliares para el lavado de cristales con uno o más solventes, el secado de cristales y la recolección del producto final obtenido. El término "operación de extracción" tal como se utiliza en la presente invención, incluye procedimientos que pueden llevarse a cabo en un licor madre para eliminar diversos compuestos del mismo. La operación específica puede seleccionarse de cualquier número que pueda ser adecuado para la eliminación de compuestos no deseables. Estas operaciones pueden incluir, pero no se limitan a, destilación, extracción de solvente, cromatografía y derivación seguida de remoción del material derivado. La frase "reciclado de un licor madre" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la práctica de agregar el licor madre a otra solución de sacaralosa antes o durante su cristalización. El licor madre puede ser concentrado o purificado en forma adicional antes del reciclado. La recuperación de una parte substancial de la sacaralosa que permanece en este licor madre puede ser esencial para lograr un rendimiento del proceso económicamente aceptable. El "solvente" tal como se utiliza en la presente invención, incluye un líquido que puede disolver otra substancia. En ciertas modalidades, el término "sacaralosa" puede incluir compuestos además de sacaralosa e incluye productos de cualquier número de procesos para sintetizar sacaralosa, que no son sacaralosa. Estos incluyen cualquier derivado monocloro, dicloro, tetracloro y pentacloro de sacarosa y cualquier otro disacárido derivado de sacarosa, así como cualquier derivado tricloro además de la propia sacaralosa, ya sea que se encuentre en una forma libre o en la forma de ésteres de ácidos carboxílicos. Estos incluyen cualesquiera derivados de azúcar halogenados, tales como acetato de diclorosacarosa, 6, 1 ' , 6'-triclorosacarosa , 4,6,6'-triclorosacarosa, 4,1',4',6'-tetraclorogalactotagatosa, 4, 1 ',6'-triclorogalactosacarosa-6-acetato, 4,6, 1 ',6'-tetraclorogalactosacarosa, 4, 1 '-diclorogalactosacarosa, 3', 6'-dicloroanhidrosacarosa, 4,6'-diclorogalactosacarosa, 1',6'-diclorosacarosa, 6,6'-diclorosacarosa, 4,1', 6'-triclorosacarosa, 4,6,6'-triclorogalactosacarosa, 4,1',5'-triclorogalactosacarosa-6-acetato, y 4,6,6'- triclorogalactosacarosa y otros como los que se muestran en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,405,654; 4,435,440; 4,980,463; 5,034,551; 5,498,709; y 5,530,106. Estos incluyen ya sea sal orgánica o inorgánica, carbohidratos o sacaralosa acilada. La presente invención proporciona procesos mediante los cuales se desacilan directamente compuestos de acil-sacaralosa para producir una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, de los cuales se recupera la sacaralosa. Posteriormente la sacaralosa puede recuperarse mediante extracción, por ejemplo utilizando un solvente orgánico. Posteriormente la sacaralosa puede purificarse mediante extracción de contracorriente, cristalización o una combinación de ambas técnicas. En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa. En una modalidad, el proceso de la presente invención comprende: (a) ajustar el pH de la mezcla de alimentación al rango de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 11; (b) mantener la mezcla de alimentación a una temperatura y tiempo adecuados para efectuar la conversión del compuesto de acil-sacaralosa a sacaralosa libre; (c) agregar un regulador a la mezcla de alimentación en una cantidad suficiente para estabilizar el pH; (d) disminuir el pH de la mezcla de alimentación a de aproximadamente 4 a 8; y (e) recuperar la sacaralosa. Estos pasos se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado. En una modalidad, el proceso de la presente invención puede emplear una mezcla de alimentación que puede contener compuestos de sacaralosa di-, tri-, y tetra-clorinados. La Patente Norteamericana No. 5,977,349, la cual está incorporada expresamente a la presente invención como referencia, se refiere a dichas mezclas y procesos. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de acil-sacaralosa puede comprender ésteres de 6-0-acil-4,1 ',6'-tricloro-4, 1 ' , 6'-tridesoxigalactosacarosa. Además, el compuesto acil-sacaralosa puede comprender 6-O-acetil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa o 6-O-benzoil-4, 1 ' , 6'-tricloro-4, 1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa. Los tipos de compuestos halogenados que se encuentran en esta mezcla de alimentación pueden variar de acuerdo con la ruta sintética utilizada y las condiciones particulares de la síntesis. Los halógenos adecuados para utilizarse dentro del contexto de la presente invención incluyen bromo, cloro, flúor y yodo. Un experto en la técnica podrá llenar fácilmente las diversas posiciones con el mismo halógeno o con cualquier combinación o cambio de diferentes halógenos a través de métodos conocidos para ellos.
Además del compuesto de acil-sacaralosa, la presente invención puede emplear una mezcla de alimentación que comprenda al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de al menos otra sacarosa clorinada diferente a la primera sacarosa clorinada, sal y solvente. La Patente Norteamericana No. 4,980,463, la cual está incorporada expresamente a la presente invención como referencia, se refiere a mezclas de alimentación que pueden ser el producto de reacción neutralizado de la a c i I -sacaralosa, y que también se emplean para purificar sacaralosa. En dicha modalidad, la mezcla de alimentación contiene acil-sacaralosa (tal como sacaralosa-6-acetato o sacaralosa-6-benzoato), lo más probable al menos otra sacarosa clorinada (incluyendo ésteres de la misma); el solvente de amida terciaria para la reacción de clorinación (preferentemente, ?,?-dimetilformamida); diversos subproductos de sal de la reacción de clorinación y neutralización (incluyendo, álcali, metal de tierra álcali, amonio y cloruros de amonio álcali, por ejemplo, cloruro de sodio y clorhidrato de dimetilamina, así como formatos de metal álcali, tal como formato de sodio); y agua. Como alternativa, la mezcla de alimentación de clorinación puede someterse a desprendimiento mediante vapor o similar, para remover el solvente de amida terciaria. La Patente Norteamericana No. 5,530,106, la cual está incorporada expresamente a la presente invención como referencia, se refiere a dichos procesos. La eliminación de la amida terciaria puede estar seguida de hidrólisis para eliminar la porción 6-acilo para producir otra mezcla de alimentación que puede utilizarse en el proceso de purificación de la presente invención. En esta modalidad, la mezcla de reacción utilizada en el proceso de la presente invención, puede contener sacaralosa; posiblemente otras sacarosas clorinadas; diversos subproductos de sal de la reacción de clorinación y neutralización (incluyendo, álcali, metal de tierra álcali, amonio y cloruros de amonio de alquilo, por ejemplo, cloruro de sodio y clorhidrato de dimetilamina, así como formatos de metal álcali, tal como formato de sodio); agua; menos de aproximadamente 1 ó 2% por peso de la mezcla de alimentación del solvente de amida terciaria; y, algunos compuestos restantes de sacarosa-6-éster (en una modalidad en donde no se completa la hidrólisis para eliminar ia porción 6-acilo). En una escala de laboratorio, el producto de clorinación crudo puede ser extinguido en una operación por lotes mediante la adición (en una parte) de un equivalente molar (fosfogén base) de soluciones acuosas enfriadas con hielo o pastas de los hidróxidos álcali o de metal de tierra alcalina. En una modalidad, los agentes alcalinos pueden incluir los hidróxidos de sodio, potasio, y calcio. En una modalidad específica, se pueden utilizar soluciones alcalinas acuosas más diluidas, tal como hidróxido de sodio de 3 a 4N. También se pueden utilizar rangos más amplios de concentración, tal como hidróxido de sodio de aproximadamente 2 a aproximadamente 8N. En concentraciones inferiores, la precipitación de las sales se reduce o evita, lo cual reduce en forma significativa la cantidad de sólidos a la que se puede adaptar la corriente del proceso. Sin embargo, cuando la concentración es demasiado baja (por ejemplo, debajo de aproximadamente 2N) la corriente del producto puede diluirse hasta un punto que puede afectar de manera adversa la eficiencia del proceso. En un método de práctica de este método de extinción, se puede agregar un regulador al álcali acuoso frío con agitación vigorosa tan rápido como sea posible en una cantidad suficiente para elevar y mantener el pH a aproximadamente 8 hasta aproximadamente 10. El regulador de la presente invención, debe proporcionar protección contra cambios abruptos en alcalinidad o acidez. Después de la adición del regulador, la solución puede resistir cambios en pH cuando la solución se exponga a ácidos o álcalis que podrían originar de otra forma cambios dramáticos en el pH. En particular, el regulador de la presente invención mantendrá en un valor fijo la concentración de iones de hidrógeno, H + .
En una modalidad de la presente invención, el regulador debe demostrar una buena actividad de regulación en un pH de aproximadamente 10.5. Además, el regulador debe tener la capacidad de mantener el pH de la solución dentro de un rango de 8 a 12.0. La adición del regulador puede evitar excursiones de pH a niveles superiores que podrían originar un incremento relacionado en la producción de compuestos no deseados. En una modalidad, otros compuestos pueden comprender los compuestos de formación anhidro, tal como 3,6'-anhidro-4, 1 '-diclorogalactosacarosa y 1',2,3',6'-dianhidro-4-clorogalactosacarosa. Además, al mantener un control cercano en el pH de la solución mediante la adición de regulador, puede estandarizar el perfil de pureza y dar como resultado una capacidad de producción mejorada del proceso de la presente invención. En una modalidad, los reguladores de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, aminas tales como amonia, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2R3N (en donde R, R1, R2, R3 = metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, etc., heterociclos tales como pirrolidina, 2-hidroxipiridina, etc.; aminoácidos tales como glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína; fenoles tales como fenol, resorcinol, etc.; ácidos inorgánicos tales como carbonato, y otros reguladores tales como sacarina, xantina, hidroxiquinona, o mezclas de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, un agente de regulación adecuado puede comprender dimetilamina o sales de dimetilamina. Después de agitarse varios minutos en este pH levemente elevado, la solución extinguida puede ser neutralizada a un pH de 5 a 7 mediante la adición de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso concentrado o ácido acético glacial. El breve tratamiento de la mezcla de alimentación de clorinación extinguida a un pH de 8 a 10, puede tener el efecto benéfico de asegurar que los grupos hidroxilo de sacarosa-6-éster que no hayan sido reemplazados por átomos de cloro, regresen a su forma de grupo hidroxilo original. En una modalidad alternativa, se puede agregar suficiente álcali acuoso y agente de regulación para lograr un pH de 11 (±1) y mantener durante un tiempo suficiente para eliminar la función 6-acilo y obtener sacaralosa en la presencia de todas las sales, amida terciaria residual (DMF), etc.. Sin embargo, parte del DMF puede perderse por la hidrólisis cáustica a formato de dimetilamina y sodio. Por esta razón, la desacilación antes de la eliminación de DMF es menos preferida, debido a que puede ser deseable recuperar todo el DMF para reciclarse y utilizarse nuevamente. Eliminación de DMF Cuando se utiliza hidróxido de sodio en el paso de extinción y la amida terciaria es DMF, las sales tales como cloruro de sodio, clorhidrato de dimetilamina y pequeñas cantidades de formato de sodio pueden ser formadas en el paso de extinción. Si la extinción continúa con una desacilación incrementando el pH lo suficiente para efectuar la desacilación, la extracción de sacaralosa de la mezcla del producto extinguido y por lo tanto desacetilado, puede complicarse por la presencia de DMF (u alguna otra amida terciaria) y la propensión que tiene la amida terciaria a distribuirse entre las fases tanto orgánicas como acuosas en el paso de extracción, lo cual puede ser el siguiente paso lógico en una secuencia de proceso para producir sacaralosa. La amida terciaria puede disolver sacaralosa en ambas fases, y también puede tener la tendencia a disolver otros materiales que se encuentran en ambas fases, lo cual puede hacer difícil y/o costosa la recuperación de la sacaralosa en una buena producción. Asimismo, la presencia de DMF u otras amidas terciarias pueden afectar la eficiencia de la purificación de sacaralosa mediante cristalización a partir del solvente de extracción. Una complicación probable adicional puede ser la descomposición catalizada por base de la amida terciaria. Por todas estas razones, antes de la recuperación y purificación de la sacaralosa, se eliminan preferentemente las amidas terciarias tales como DMF. Además, se prefiere eliminar el DMF antes del paso de desacilación.
Por ejemplo, se puede llevar a cabo una operación de desprendimiento mediante vapor para eliminar la mayor proporción del DMF (u otra amida terciaria) que se encuentra en la mezcla de alimentación extinguida (modo preferido) o en la mezcla de alimentación extinguida o desacilada. En una modalidad, puede ser recomendable eliminar al menos el 95%, y en una modalidad específica, desde al menos aproximadamente el 98 hasta el 99.9% del DMF para limitar dichas consecuencias no deseadas. Al momento de la eliminación del DMF (u otra amida terciaria) mediante desprendimiento por vapor, el DMF puede reemplazarse en forma efectiva con agua en la corriente del proceso y el DMF puede recuperarse subsecuentemente de los residuos acuosos mediante destilación y se puede reciclar. Desacilación de Sacarosa-6-Éster En una modalidad de la presente invención, la sacaralosa-6-éster es desacilada incrementando el pH de la mezcla de alimentación hasta aproximadamente 11 (+.1 ) a una temperatura y durante un período de tiempo suficiente para efectuar la desacilación después de la eliminación de la amida terciaria. Este paso puede llevarse a cabo agregando con agitación suficiente hidróxido de metal álcali, tal como hidróxido de sodio, para incrementar el pH hasta el nivel deseado. Además, se puede agregar un agente de regulación que demuestre una buena actividad de regulación de un pH de aproximadamente 10.5. En una modalidad, se pueden utilizar tiempos y temperaturas de reacción dentro del rango de desde aproximadamente 30 minutos hasta 2 horas y desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 35°C. Al término de la desacilación se puede neutralizar la base presente, tal como mediante la adición de ácido clorhídrico, a un pH de aproximadamente 5 a 7. Después de la neutralización, la mezcla de alimentación acuosa puede contener sacaralosa, sales (tal como se describió anteriormente, además de la sal producida mediante el paso de neutralización descrito anteriormente), y otros subproductos de sacarosa clorinados. Extracción de Sacaralosa Después de la desacilación, se puede aislar la sacaralosa mediante extracción de la solución de salmuera acuosa en una variedad de solventes orgánicos. Estos solventes incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, cetona de metiletilo, cetona de metil iso-butilo, cetona de metil iso-amilo, cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico, éter de metil terbutilo, y similares. La Solicitud de Patente Norteamericana titulada "Métodos de Extracción para Purificación de Sacaralosa", se refiere a dichos procesos. En una modalidad específica, se puede utilizar el acetato de etilo para dos objetivos de selectividad de extracción, facilidad de reciclado y seguridad toxicológ ica . El aislamiento de sacaralosa se puede llevar a cabo en el laboratorio, evaporando primero parcialmente el producto de reacción de desacilación neutralizado crudo. Aproximadamente la mitad del agua que se encuentra puede eliminarse en forma opcional, produciendo una solución que contiene de aproximadamente 2 a 5% por peso de carbohidratos y de aproximadamente 15 a 25% por peso de sales. Se puede llevar a cabo el aislamiento, llevando a cabo tres extracciones en secuencias con acetato de etilo u otros solventes adecuados. Los extractos pueden combinarse, y se pueden lavar opcionalmente con agua (para eliminar parcialmente cualquier DMF residual y derivados de diclorodidesoxisacarosa) los cuales se dividen hasta cierto grado en la fase orgánica. Además de la técnica de extracción por lotes señalada anteriormente, la extracción también puede llevarse a cabo en forma continua en la corriente diluida (no concentrada mediante evaporación) en un sistema de extracción de sedimentador de mezclado de contracorriente. La ventaja, es que no se requiere un paso previo de evaporación-concentración. Dichas técnicas de extracción de contracorriente son conocidas en el arte. Una vez que la sacaralosa cruda ha sido recuperada de la salmuera acuosa en la forma de una solución en un solvente orgánico adecuado, se concentra y el producto puede ser purificado mediante cristalización y recristalización a partir del mismo solvente, hasta que se logre la pureza requerida. La Solicitud de Patente Norteamericana titulada "Proceso para Mejorar la Pureza y Producción de Sacaralosa" se refiere a dichos procesos. Como alternativa, la sacaralosa puede ser cristalizada a partir de una mezcla de solventes tal como metanol-acetato de etilo o a partir de agua para lograr el nivel de pureza deseado. La división en secuencias de la sacaralosa entre las mezclas de solvente-agua en una forma de contracorriente, también pueden permitir que se logre una purificación y se permita de igual forma un proceso de llenado directo del líquido, es decir, puede no ser necesario el aislamiento del material debido a que la corriente del proceso final puede tener las especificaciones de requisito para empacarse directamente para uso. Otra modalidad del proceso de recuperación/purificación descrito anteriormente, es que se puede utilizar el mismo solvente tanto para los pasos de extracción como de purificación. Normalmente, es decir, con otros materiales químicos, no es factible que el producto químico que será purificado se cristalice a partir del mismo solvente que se utiliza para extracción. Sin embargo, en este caso una combinación de dilución y niveles relativamente bajos de otros compuestos puede permitir que la sacaralosa permanezca en la solución durante la extracción, y posteriormente después de que se concentre la solución que contiene la sacaralosa extractada, el producto de sacaralosa pueda cristalizarse a partir del mismo solvente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a sacaralosa, producida a través de los métodos y procesos aquí descritos, e incluye las técnicas de desacilación , cristalización y extracción descritas, las cuales contienen bajos niveles de solvente orgánico. Dichos solventes pueden incluir, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de metilo, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad específica, los niveles de solvente en la sacaralosa pueden ser menores a 20 ppm. En particular, los niveles de metanol o etanol pueden ser de 7 ppm o menos. En otra modalidad, los niveles de acetato de metilo, tolueno o piridina pueden ser de 10 ppm o menos. En otra modalidad, el nivel de DMF que se encuentra en la sacaralosa puede ser de 20 ppm o menos. En aún otra modalidad, el nivel de diclorometano o cloroformo en la sacaralosa puede ser de 10 ppb ó menos. Los niveles de dicho solvente sin sacaralosa, pueden medirse a través de métodos conocidos, tales como por ejemplo cromatografía de gas, tal como se muestra en la tabla 1. Los solventes orgánicos que pueden probarse incluyen metanol, etanol, acetato de metilo, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos. Tabla 1
La sacaralosa producida a través de la presente invención, puede utilizarse en bebidas, productos para el consumidor, edulcorantes en combinación y otros de dichos productos. EJEMPLOS Ejemplo 1: Límite de producción de compuestos anhidro con la adición de un agente de regulación Se preparó una solución que contiene acetil-6-0-4, 1 ',6'-tricloro-4, 1 ' ,6'-tridesoxigalactosacarosa (o, éster de 6-acetilo) tal como se indica en la Patente Norteamericana No. 5,977,349, la cual está incorporada expresamente a la presente invención como referencia. Se empleó desprendimiento mediante vapor para eliminar cualquier dimetilformamida restante de la reacción sintética. La mezcla de alimentación contenía, además del acetil-6-éster, u otros derivados de sacarosa clorinados, N,N-dimetilformamida residual, subproductos de sal de las reacciones de clorinación y neutralización, incluyendo álcali, amonio y cloruros de amonio de alquilo. El cloruro de sodio fue una parte significativa de los .productos, y también estuvo presente el clorhidrato de dimetilamina. Se agregó suficiente hidróxido de sodio acuoso para elevar el pH de la mezcla de alimentación hasta aproximadamente 10.5. Este pH fue suficiente para facilitar la hidrólisis alcalina del acetil-6-éster. En forma concurrente con el producto cáustico, se agregó clorhidrato de dimetilamina para proporcionar capacidad de regulación para evitar un incremento excesivo en pH, lo cual origina la formación de derivados de sacaralosa anhidro no deseables. Las condiciones anteriores fueron suficientes para convertir substancialmente el acetil-éster a sacaralosa. Para llevari a cabo esta reacción se puede utilizar un amplio rango de condiciones de reacción.