CN108558723B - N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108558723B
CN108558723B CN201810019083.7A CN201810019083A CN108558723B CN 108558723 B CN108558723 B CN 108558723B CN 201810019083 A CN201810019083 A CN 201810019083A CN 108558723 B CN108558723 B CN 108558723B
Authority
CN
China
Prior art keywords
isobornenyl
reaction
compound
thiosemicarbazone
thiosemicarbazide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810019083.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108558723A (zh
Inventor
王石发
匡红波
雷萌
张燕
谷文
徐徐
杨益琴
王忠龙
姜倩
李明新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Forestry University
Original Assignee
Nanjing Forestry University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Forestry University filed Critical Nanjing Forestry University
Publication of CN108558723A publication Critical patent/CN108558723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108558723B publication Critical patent/CN108558723B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了N‑(2‑异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备和应用。本发明利用莰烯为原料，依次与硫氰酸钾、水合肼进行加成反应后得到N‑(2‑异莰烷基)氨基硫脲，然后再与不同取代基的芳香醛进行缩合反应得到N‑(2‑异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物。试验表明，N‑(2‑异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物具有很好的抗癌活性，尤其是化合物4g，其对MDA‑MB‑231细胞的活性最好，IC50为0.4116μM，对A549和RPMI‑8226细胞的IC50也低至1.584μM和1.054μM，可见N‑(2‑异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中将具有很好的应用价值。

Description

N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于精细有机合成技术领域和药物合成技术领域，涉及N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氨基硫脲同醛酮类化合物缩合得到一类特殊的希夫碱，因结构中含有N，S等杂原子而具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫等多种生物活性，且该类化合物的合成具有工艺简单、产率高、易纯化等优点，因此受到了广大科研工作者的关注，大量研究表明，完整的-N1NH(CS)N4H-结构是该类缩氨基硫脲化合物具有生物活性的基本单元，而改变醛酮的结构或在N4连接不同的活性基团，将对其抗菌、抗病毒和抗肿瘤等生物活性产生极大的影响。莰烯是一种双环单萜烯类化合物，存在于多种天然挥发油中，如樟脑油、香茅油、松节油及柏木油等，是精细化工行业的可再生原料。由于具有特殊的空间位阻和双键结构，可进行取代、氧化、还原和异构化等多种反应，以莰烯为原料合成的衍生物在精细化工、医药食品、材料等行业均有实际应用价值。近年来，莰烯类氨基硫脲化合物已被合成应用于抗真菌和抗肿瘤活性测试中。因此本发明利用莰烯中的双键进行衍生化，合成出氨基硫脲类化合物，进而与不同取代基的芳香醛进行缩合反应，得到系列N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，通过对该类化合物应用领域进行探索，力求发现一些具有重要应用价值的化合物。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一类N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，且具有一定的抗肿瘤活性。本发明的另一目的在于提供N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，结构式为：
Figure BDA0001542968460000021
式中：R为2-羟基-5-甲基苯基、2-羟基-5-氯苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2,4-二羟基苯基、2-羟基苯基、2-羟基-4-溴苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
该类N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，具体名称和结构式如下：
化合物(4a)：5-甲基水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000022
化合物(4b)：5-氯水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000023
化合物(4c)：4-甲氧基水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000024
化合物(4d)：4-羟基水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000025
化合物(4e)：水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000031
化合物(4f)：4-溴水杨醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000032
化合物(4g)：2-吡啶苯甲醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000033
化合物(4h)：3-吡啶苯甲醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
Figure BDA0001542968460000034
化合物(4i)：4-吡啶苯甲醛缩N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，结构式如下：
N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法，步骤如下：
(1)用浓硫酸为催化剂，莰烯与硫氰酸钾加成，得到2-异硫氰酸酯异莰烷，反应式为：
Figure BDA0001542968460000036
(2)以乙醇为溶剂，2-异硫氰酸酯异莰烷与水合肼加成，得到N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，反应式为：
Figure BDA0001542968460000041
(3)以甲醇为溶剂，乙酸为催化剂，N-((2-异莰烷基)氨基硫脲与芳香醛缩合，制得N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，反应式为：
Figure BDA0001542968460000042
步骤(1)中，2-异硫氰酸酯异莰烷的具体合成步骤如下：
1)在反应容器中加入0.11mol莰烯，0.09mol硫氰酸钾，升温控制反应温度在85℃，在1.5-2h内将4.5mL 75％的浓硫酸缓慢滴加到反应瓶中，薄层色谱法跟踪反应进程，反应4-5h；
2)反应液中加入50mL乙酸乙酯混合，抽滤得滤液，用饱和NaHCO3溶液将滤液洗至中性，旋蒸除去溶剂后得棕黄色固体；
3)用乙醇重结晶，得2-异硫氰酸酯异莰烷化合物。
步骤(2)中，N-(2-异莰烷基)氨基硫脲的具体合成步骤如下：
1)在反应容器中加入0.10mol 2-异硫氰酸酯异莰烷，0.10mol 80％水合肼，100mL乙醇，油浴加热，80℃下回流反应5h；
2)冷却至室温得白色固体，抽滤，用乙醇洗涤得N-(2-异莰烷基)氨基硫脲化合物。
步骤(3)中，N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的具体合成步骤如下：
1)在反应容器中，将2mmol N-(2-异莰烷基)氨基硫脲溶于10mL甲醇，升温使其全部溶解，搅拌下滴加1ml无水乙酸；
2)将2mmol芳香醛溶解在5mL的甲醇后滴加入反应瓶中，TLC监测反应进程，4h后反应结束，将反应液倒入适量冰水中，静置，抽滤得粗产品，乙醇重结晶得N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物。
所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的应用，所述的肿瘤包括人肺癌细胞A549、人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226和人乳腺癌细胞MDA-MB-231。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点如下：
(1)莰烯作为可再生资源-蒎烯的衍生物，产量高、价格低，有利于工业化生产。
(2)N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的合成工艺具有合成操作简单、产率较高和溶剂可回收利用等优点，符合可持续发展的要求。
(3)N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的合成为拓展我国松节油的深加工与综合利用渠道，提高松节油的应用价值具有重要意义。
具体实施方案
下面结合具体实施案例对该发明进一步说明。
实施例1
1)2-异硫氰酸酯异莰烷的制备
在配有冷凝管、温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，加入0.11mol莰烯，0.09mol硫氰酸钾，升温控制反应温度在85℃，在1.5-2h内将4.5mL 75％的浓硫酸缓慢滴加到反应瓶中，薄层色谱法跟踪反应进程，反应4-5h；向反应液中加入50mL乙酸乙酯混合，抽滤得滤液，用饱和NaHCO3溶液将滤液洗至中性，旋蒸除去溶剂后得棕黄色固体；经乙醇重结晶，得2-异硫氰酸酯异莰烷白色固体，得率为59.2％。对产物进行表征，数据如下：
m.p.87～89℃；IR(KBr)ν：3007,2966,2138,1697,1476,1391,1291,1180,980；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(d,J＝4.0Hz,1H),2.01(dt,J＝10.5,4.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.0Hz,1H),1.58～1.50(m,1H),1.48～1.37(m,2H),1.34(s,3H),1.33～1.26(m,1H),1.25～1.20(m,1H),1.10(s,3H),0.91(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:127.51,72.71,52.04,49.35,44.70,35.46,28.18,23.79,22.93,22.47,21.02。
2)N-(2-异莰烷基)氨基硫脲的制备
在配有冷凝管、温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，加入0.10mol 2-异硫氰酸酯异莰烷，0.10mol 80％水合肼，100mL乙醇，油浴加热，80℃下回流反应5h；反应结束后转移到烧杯中，冷却至室温得白色固体，抽滤，乙醇洗涤，得到白色固体N-(2-异莰烷基)氨基硫脲，得率82.4％。对产物进行表征，数据如下：
m.p.157～158℃；IR(KBr)ν:3261,3188,2931,1623,1533,1386,1267,1101,934；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(s,1H),7.77(s,1H),3.86(s,2H),2.94(d,J＝3.4Hz,1H),1.79(d,J＝10.3Hz,1H),1.72(d,J＝2.5Hz,1H),1.65(s,3H),1.58～1.50(m,2H),1.43～1.34(m,1H),1.30～1.22(m,1H),1.17(s,3H),1.10(d,J＝10.3Hz,1H),1.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:180.53,65.83,50.46,48.86,45.91,34.81,26.63,23.52,18.50。
3)N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备：
在配有冷凝管、温度计和搅拌子的50mL三口烧瓶中，将2mmol 2-异莰烷基氨基硫脲溶于10mL甲醇，升温使其全部溶解，搅拌下滴加1mL无水乙酸；将2mmol芳香醛溶解在5mL的甲醇后滴加入反应瓶中，TLC(三氯甲烷：石油醚＝10:1)监测反应进程，4h后反应结束，将反应液倒入适量冰水中，静置，抽滤得粗产品，乙醇重结晶得N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物(4a-4i)。其中，芳香醛的结构式为：
Figure BDA0001542968460000061
对产物进行表征，数据如下：
化合物(4a)：白色固体，得率88.15％，m.p.178～179℃；IR(KBr)ν:3408,3375,3132,2966,1624,1529,1414,1387,1270,1121,1083,823cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(s,1H),9.25(s,1H),8.08(s,1H),7.17(s,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),3.21(d,J＝3.5Hz,1H),2.28(s,3H),1.85～1.78(m,2H),1.74(s,3H),1.60(dd,J＝14.9,6.2Hz,2H),1.51～1.42(m,1H),1.35～1.30(m,1H),1.28(s,3H),1.17(d,J＝10.4Hz,1H),1.06(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.81,155.27,146.54,133.05,131.78,129.52,117.14,116.64,67.19,50.90,50.43,48.30,45.89,34.96,26.41,23.67,20.47,18.10；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C19H27N3OS+H]+:346.1953；found:346.1947.
化合物(4b)：淡黄色固体，得率76.52％，m.p.196～197℃；IR(KBr)ν:3413,3390,3126,2969,1617,1511,1440,1305,1209,1128,1043,971cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.11(s,1H),9.39(s,1H),8.04(d,J＝13.4Hz,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,2H),7.16(s,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.48(s,3H),3.21(d,J＝3.3Hz,1H),1.80(s,2H),1.74(s,3H),1.59(t,J＝10.1Hz,2H),1.54～1.43(m,1H),1.37～1.30(m,1H),1.27(s,3H),1.19(d,J＝10.5Hz,1H),1.06(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.76,155.59,143.88,131.60,130.19,124.85,118.38,118.11,67.11,50.72,50.16,47.93,45.63,34.67,26.06,23.13,17.70；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C18H24ClN3OS+H]+:366.1407；found:366.1409.
化合物(4c)：白色固体，得率71.13％，m.p.185～186℃；IR(KBr)ν:3460,3367,3155,1631,1538,1340,1247,1197,617cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.36(s,1H),9.73(s,1H),8.12(s,1H),7.16～7.05(m,2H),6.49(dt,J＝7.0,2.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.21(d,J＝3.5Hz,1H),1.83(s,1H),1.78(d,J＝2.4Hz,1H),1.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.39,163.08,159.39,146.85,133.02,110.92,107.64,101.40,67.02,55.63,50.39,48.26,45.83,34.92,26.40,23.42,18.17；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C19H27N3O2S+H]+:362.1902；found:362.1889.
化合物(4d)：白色固体，得率77.58％，m.p.199～200℃；IR(KBr)ν:3379,3328,3291,3163,1630,1544,1465,1243,1131,844；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.11(s,1H),9.88(s,2H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),6.28(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),3.12(s,1H),1.79～1.72(m,2H),1.65(s,3H),1.56～1.48(m,2H),1.40～1.32(m,1H),1.31～1.25(m,1H),1.23(s,3H),1.10(d,J＝9.9Hz,1H),1.00(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.78,163.41,117.05,113.19,107.70,70.32,55.00,52.91,50.60,39.49,31.17,28.33,23.17；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C18H25N3NaO2S+H]+:370.1565；found:370.1560.
化合物(4e)：白色固体，得率68.75％，m.p.189～190℃；IR(KBr)ν:3400,3356,3321,3142,1619,1537,1461,1333,1230,1152,751；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.33(d,J＝8.7Hz,1H),9.46(s,1H),8.16(s,1H),7.33～7.28(m,1H),7.24(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.98～6.92(m,2H),3.21(d,J＝3.5Hz,1H),1.82(d,J＝15.6Hz,2H),1.75(s,3H),1.63～1.57(m,2H),1.51～1.43(m,1H),1.37～1.31(m,1H),1.29(s,3H),1.19(d,J＝10.4Hz,1H),1.07(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.80,157.46,146.52,132.20,131.79,120.35,117.53,116.87,67.23,50.45,48.34,45.92,34.96,26.43,23.77,18.13；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C18H25N3OS+H]+:332.1797；found:332.1795.
化合物(4f)：淡黄色固体，得率78.25％，m.p.199～200℃；IR(KBr)ν:3400,3372,3137,2974,1613,1531,1415,1248,1119,913cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.33(s,1H),9.60(s,1H),8.11(s,1H),7.13(dd,J＝11.1,3.6Hz,2H),7.10～7.07(m,2H),3.20(d,J＝3.5Hz,1H),1.80(d,J＝4.9Hz,2H),1.73(s,3H),1.63～1.56(m,2H),1.52～1.43(m,1H),1.33(ddd,J＝12.3,7.6,3.9Hz,1H),1.26(s,3H),1.19(d,J＝10.7Hz,1H),1.06(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:174.80,157.94,145.48,132.54,126.00 123.79,120.29,116.66,67.36,50.45,48.27,45.94,34.98,26.39,23.45,18.08；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C18H24BrN3OS+H]+:410.0902；found:410.0865.
化合物(4g)：白色固体，得率76.19％，m.p.172～173℃；IR(KBr)ν:3447,3322,3145,2968,1581,1465,1229,1119,617cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.55(s,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.82～7.75(m,1H),7.70(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.27(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),3.24(d,J＝3.4Hz,1H),1.79(d,J＝2.4Hz,1H),1.73(s,3H),1.63～1.56(m,2H),1.47(tdd,J＝12.4,8.1,4.5Hz,1H),1.36～1.30(m,4H),1.18(d,J＝10.3Hz,1H),1.07(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:175.57,153.02,149.69,141.08,136.43,123.99,119.65,50.27,47.84,45.76,34.83,26.26,23.56,17.80；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C17H24N4S+H]+:317.1800；found:317.1792.
化合物(4h)：白色固体，得率84.12％，m.p.236～237℃；IR(KBr)ν:3360,3323,3141,2966,1604,1542,1315,1262,1078,972cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(d,J＝8.7Hz,1H),8.79(t,J＝4.7Hz,1H),8.57(dt,J＝7.7,3.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.46(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),1.82～1.73(m,2H),1.66(s,3H),1.53(d,J＝8.5Hz,2H),1.44～1.34(m,1H),1.26(s,3H),1.12(d,J＝10.2Hz,1H),1.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:175.48,150.35,148.17,138.37,133.35,130.01,124.05,65.45,49.77,47.45,45.45,34.31,25.81,22.83,17.68；HRMS(m/z):[M+H]+calcdfor[C17H24N4S+H]+:317.1800；found:317.1797。
化合物(4i)：白色固体，得率73.01％，m.p.214～216℃；IR(KBr)ν:3360,3323,3141,2966,1604,1542,1455,1261,1193,1080,996cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.57(s,1H),8.63(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.42(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),3.24(d,J＝3.5Hz,1H),1.82(d,J＝11.9Hz,2H),1.72(s,3H),1.60(dd,J＝16.4,8.8Hz,2H),1.51～1.42(m,1H),1.36～1.28(m,4H),1.17(d,J＝10.3Hz,1H),1.06(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:175.53,150.56,141.26,138.16,120.86,66.90,50.39,47.95,45.95,35.01,26.39,23.78,17.90；HRMS(m/z):[M+H]+calcd for[C17H24N4S+H]+:317.1800；found:317.1814。
实施例2
N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物(4a-4i)对人肺癌细胞A549、人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抗肿瘤活性实验。
1)取对数生长期的细胞制成细胞悬液，分别按2000/5000/3000个细胞/孔的细胞密度接种到96孔板中，接种体积为90μL/孔，在37℃，5％的CO2的培养箱中抚育24h；
2)用基础培养基将化合物母液(20mM)稀释成100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.12μM、1.56μM、0.78μM、0.39μM，每孔加入10μL不同浓度的给药培养液，培养72h。另设空白对照组和阳性对照组依托泊苷；
3)每孔加入10μL MTS染色剂(231细胞使用CCK8染色剂)，继续培养15min/30min/60min，将酶标仪的波长λ设定为490nm(CCK8染色剂波长λ设定为450nm),然后测定溶液的吸光度值。利用各孔的光吸收值(OD值)，计算出细胞的增殖抑制率：I(％)＝(1－OD1/OD)×100％。
其中，I为细胞的抑制率；OD1为加药组细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，OD为空白对照组细胞吸光度值(平行试验三次取平均值)，最后将所得的增殖抑制率换算成IC50(诱导细胞凋亡50％的浓度)。
表1为N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物(4a-4i)对人肺癌细胞A549、人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的IC50。
表1化合物对三种癌细胞的抗增殖活性(μM)
Figure BDA0001542968460000091
Figure BDA0001542968460000101
从表1中可以看出，N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物对上述三种癌细胞具有一定的抗增殖活性，特别是化合物4g，对上述三株癌细胞显示出非常好的抗癌活性，其对MDA-MB-231细胞的活性最好，IC50为0.41μM，对A549和RPMI-8226细胞的IC50分别为1.58μM和1.05μM；从实验中也可看出不同的基团的化合物对上述三种癌细胞的抑制具有一定的选择性，如化合物4b对A549细胞具有较好的活性，其IC50为25.93μM；化合物4c则对8226细胞具有较好的活性，其IC50为24.24μM；而化合物4f对231细胞具有较好的活性，其IC50低至12.7μM。

Claims (7)

1.N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物，其特征在于，结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中：R为2-羟基-5-甲基苯基、2-羟基-5-氯苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2,4-二羟基苯基、2-羟基-4-溴苯基、2-吡啶基。
2.权利要求1所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用莰烯为起始原料，用浓硫酸为催化剂，与硫氰酸钾进行加成反应得到2-异硫氰酸酯异莰烷；
(2)以乙醇为溶剂，2-异硫氰酸酯异莰烷与水合肼进行加成反应，得到N-(2-异莰烷基)氨基硫脲；
(3)以甲醇为溶剂，乙酸为催化剂，N-(2-异莰烷基)氨基硫脲分别与不同的醛进行缩合反应，制得N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物；所述的醛的具体结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求2所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，2-异硫氰酸酯异莰烷的具体合成步骤如下：
1) 在反应容器中加入0.11 mol莰烯，0.09 mol硫氰酸钾，升温控制反应温度在85℃，在1.5-2 h内将4.5mL 75%的浓硫酸缓慢滴加到反应瓶中，薄层色谱法跟踪反应进程，反应4-5 h；
2) 反应液中加入50mL乙酸乙酯混合，抽滤得滤液，用饱和NaHCO3溶液将滤液洗至中性，旋蒸除去溶剂后得棕黄色固体；
3) 用乙醇重结晶，得2-异硫氰酸酯异莰烷化合物。
4.根据权利要求2所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，N-(2-异莰烷基)氨基硫脲的具体合成步骤如下：
1) 在反应容器中加入0.10 mol 2-异硫氰酸酯异莰烷，0.10 mol 80%水合肼，100 mL乙醇，油浴加热，80 ℃下回流反应5 h；
2) 冷却至室温得白色固体，抽滤，用乙醇洗涤得N-(2-异莰烷基)氨基硫脲化合物。
5.根据权利要求2所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物的具体合成步骤如下：
1) 在反应容器中，将2 mmol N-(2-异莰烷基)氨基硫脲溶于10 mL甲醇，升温使其全部溶解，搅拌下滴加1 ml无水乙酸；
2) 将2 mmol醛溶解在5 mL的甲醇后滴加入反应瓶中，TLC监测反应进程，4 h后反应结束，将反应液倒入适量冰水中，静置，抽滤得粗产品，乙醇重结晶得N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物。
6.权利要求1所述的N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述的肿瘤细胞包括人肺癌细胞A549、人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226和人乳腺癌细胞MDA-MB-231。
CN201810019083.7A 2018-01-08 2018-01-09 N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN108558723B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810016233 2018-01-08
CN2018100162339 2018-01-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108558723A CN108558723A (zh) 2018-09-21
CN108558723B true CN108558723B (zh) 2020-02-18

Family

ID=63529768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810019083.7A Expired - Fee Related CN108558723B (zh) 2018-01-08 2018-01-09 N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108558723B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596798A (en) * 1982-03-30 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-acetylpyridine thiosemicarbazones as antiviral agents
WO2017214680A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 The University Of Sydney Adamantane compounds
CN107311905B (zh) * 2017-02-15 2019-06-04 南京林业大学 一类诺蒎酮缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108558723A (zh) 2018-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107759558B (zh) 一种三氟甲基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法和应用
CN102079737B (zh) 一种制备芹菜素的方法
CN102816150B (zh) 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法
CN108558723B (zh) N-(2-异莰烷基)缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用
CN105801491A (zh) 3,4-二氢嘧啶酮类衍生物的合成方法
CN105622574A (zh) 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
CN105037277B (zh) 一种3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法
CN106518817A (zh) 对孟‑3‑烯‑1‑胺席夫碱衍生物及其制备方法与除草活性应用
CN105732518B (zh) 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法
CN106995467A (zh) 一种微波催化合成双环铂的方法
CN110156672B (zh) 一种氨基脲化合物制备方法以及制得化合物的应用
CN109180583B (zh) 含杂环砜基及n-氧化物的萘酰亚胺衍生物合成及应用
CN108610302B (zh) 诺蒎酮噻唑腙类化合物及其制备方法和应用
CN107011322A (zh) 一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法
CN105272918A (zh) 卤化-1-烃基-3-乙烯基-2,4,5-三芳基咪唑及制备方法和用途
CN108929276B (zh) 一种由甲基酮类化合物与腈类化合物制备嘧啶类化合物的方法
CN110734367A (zh) 一种二苯醚查尔酮类微管蛋白抑制剂及制备方法与应用
CN115745968B (zh) 4-(4-吲哚基嘧啶-2-基氨基)-n′-亚苄基苯甲酰肼衍生物及制备方法和应用
CN108822136A (zh) 异长叶烷基噻唑并嘧啶类化合物、其制备方法及其应用
CN105218554B (zh) 4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成工艺
CN113292573B (zh) 具有抗肿瘤活性的吲嗪并色原酮类化合物及其制备方法和用途
CN108586361B (zh) 异长叶烷基二氢嘧啶硫酮类化合物及其制备方法和应用
CN107082759A (zh) 一种2,3,4‑三甲基‑6‑溴吡啶的合成方法
CN115286629B (zh) 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法
CN104529903A (zh) 2-甲基-4,5-二苯基咪唑和2,4,5-三苯基噁唑的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201228

Address after: 225000 Lidian town science and Technology Pioneer Park, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Yangzhou Shengning Information Technology Co.,Ltd.

Address before: Longpan road Xuanwu District of Nanjing city of Jiangsu Province, No. 159 210037

Patentee before: NANJING FORESTRY University

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210121

Address after: Longpan road Xuanwu District of Nanjing city of Jiangsu Province, No. 159 210037

Patentee after: NANJING FORESTRY University

Address before: 225000 Lidian town science and Technology Pioneer Park, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: Yangzhou Shengning Information Technology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200218

Termination date: 20210109

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee