CN103694239A - 一种5-甲基-（6s）-四氢叶酸晶型a及其制备方法 - Google Patents

一种5-甲基-（6s）-四氢叶酸晶型a及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A以及其制备方法，所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约7.3、9.3、11.6、12.1、14.0、14.4、15.6、16.7、17.2、18.2、18.5、18.9、19.9、20.8、21.5、21.8、22.1、22.6、23.2、23.5、23.9、24.4、24.7、25.6、26.5、27.1、27.8、28.4和29.1处有特征峰。本发明制备的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A，稳定性好、纯度高、重现性好且有较好的溶解性。本发明的制备方法也简便，适于工业化生产。

Description

一种5-甲基-(6S)-四氢叶酸晶型A及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-甲基-（6S）-四氢叶酸（N-4-[ [(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-（6S）-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰-L-谷氨酸）的新晶型以及此新晶型的制备方法 
背景技术
 (6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称L-5-MTHF。结构式如式I所示： 
Figure BDA0000220023381
L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞贫血，增强氟化嘧啶的治疗效果，治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病以及孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸联合用药在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕初期的先天畸形的风险中等方面的应用 。 
(6S)-5-甲基四氢叶酸在市面上常常是以盐的形式存在，尤其是碱土金属盐，特别是钙盐。现有技术中已经采取了许多方法制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐。 
CN1154648C公开了通过高于60℃热处理溶液后，通过从极性溶液中结晶，获得了四种高化学纯度和优异稳定性的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型I，II，III，IV。 
CH699426公开了一种制备稳定无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。 
WO2008144953公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了一种5-甲基四氢叶酸新晶型，但是该方法得到的产品HPLC纯度只有96.45%，同时该晶型的制备方法操作较复杂，其中是以5-甲基四氢叶酸钙盐为原料，加热温度需严格控制在44-46℃，以及调节pH值也需要严格控制在4.3-4.4范围内。 
CN102516247A公开了一种Ａ型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其采用在60-120℃，0.10-10Mpa，优选1-3Mpa加压方式结晶的制备方法。 
CN102584826A公开了(6S)-5-甲基四氢叶酸盐钙晶型B、C及采用超声波结晶的制备方 法。 
附图说明
图1是5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的X-射线粉末衍射光谱图 
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供一种稳定、纯度高、重现性好的5-甲基四氢叶酸盐新晶型。 
令人惊奇的是，已经发现经过热的苯磺酸溶液处理后能结晶出来高纯度的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型，在室温下，实际上没有限制的条件下，得到的高纯度5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A（即Form A）是稳定的。它们适于用作用于药物活性成分或食品添加剂或制备相应5-甲基-（6S）-四氢叶酸盐起始原料。 
本发明所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在7.3、9.3、11.6、12.1、14.0、14.4、15.6、16.7、17.2、18.2、18.5、18.9、19.9、20.8、21.5、21.8、22.1、22.6、23.2、23.5、23.9、24.4、24.7、25.6、26.5、27.1、27.8、28.4和29.1±0.2°处有特征峰。 
本发明同时提供一种操作简单、可满足大规模工业化生产的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法。 
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案： 
一种5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，包含以下步骤： 
将5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐经过热的苯磺酸溶液处理，搅拌得到澄清溶液后，冷却析晶，抽滤、干燥得到5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A。 
本发明5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，热的苯磺酸溶液温度为40℃~90℃，优选50℃~80℃，更优选60℃~70℃。 
本发明5-甲基-（6S）-四氢叶酸碱金属盐优选自锂盐、钠盐及钾盐。 
5-甲基-（6S）-四氢叶酸溶解度低所以对于溶剂类型和混合比例没有严格限制，但是优选从极性溶剂中析出。本发明的苯磺酸溶液可选自苯磺酸水溶液或与水混溶的有机溶剂或水和可与水混溶的有机溶剂混合溶剂，其中与水混溶的有机溶剂为醇类溶剂时选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或乙二醇等；与水混溶的有机溶剂为低分子量的可溶于脂肪族的羧酸溶剂时选自甲酸，乙酸或乳酸；与水混溶的有机溶剂为酰胺时选自甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N- 二甲基乙酰胺。 
本发明5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐与苯磺酸摩尔比为1:1-1：20，优选1:9-1:15，更优选1:9-1:12。 
本发明冷却析晶温度为0℃~35℃，优选10℃~35℃，更优选15℃~25℃。 
本发明苯磺酸溶液，溶剂的用量体积量与5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐质量比为3~30：1，优选15~25：1，更优选20~25：1。 
另外本发明提供的5-甲基-（6S）-四氢叶酸及碱金属原料纯度约96%，制备得到5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A均具有＞99%的HPLC液相纯度，尤其高达99.6%。在温度为30℃，相对湿度60%的空气中存放1个月液相纯度几乎没有变化。 
具体实施方式
实施例1 [稳定性] 
液相条件： 
色谱柱：Hypersil-ODS, 5μm; 250 x 4.6 mm (Thermo Hypersil Keystone or equivalent) 
流动相A: 溶解7.80g 0.05 mol NaH2PO4·2H2O溶于1000 ml水中，使用32%NaOH调节pH至6.5，过滤、脱气 
流动相B：溶解5.07 g 0.03 mol NaH2PO4·2H2O溶于350 ml甲醇中，使用32%NaOH调节pH至8.0，过滤、脱气 
Time  0-14 min 流动相A：流动相B（体积比）=100-45: 0-55；14-17 min流动相A：流动相B（体积比）=45- 0: 55-100；17-24 min流动相A：流动相B（体积比）=0: 100；24.01-33 min流动相A：流动相B（体积比）=100: 0 
进样量：10 μl 
流速：1.1 ml/min 
柱温：32℃ 
检测波长：280 nm。 
针对5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A的液相纯度以及有关物质在30℃，相对湿度60%的情况下进行了1个月的考察。考察期内液相纯度保持稳定，有关物质没有明显变化（下表中RRT为相对保留时间 min）。 
具体数据见下表  
实施例2 [溶解性] 
针对5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A和现有技术获得的晶型（WO2008144953）在25℃水中的溶解性进行了比较。具体数据见下表。 
样品来源 溶解度
Form A 0.5%
现有技术专利WO2008144953晶型 0.08%
实施例3  5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A 
将2.0g液相纯度为96.3%的5-甲基-（6S）-四氢叶酸加入到60℃的50ml苯磺酸水溶液中（5.0g苯磺酸，50ml水）。料液溶解澄清。降温至20℃析晶2h抽滤，固体40℃下真空干燥，得到1.90g白色的5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A。纯度为99.3%。 
实施例4  5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A 
将2.0g液相纯度为96.3%的5-甲基-（6S）-四氢叶酸加入到60℃的50ml苯磺酸水溶液中（8.0g苯磺酸，50ml水）。料液溶解澄清。降温至20℃析晶2h抽滤，固体40℃下真空干燥，得到1.86g白色的5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A。纯度为99.6%。 
实施例5  5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A 
将5.0g液相纯度为96.3%的5-甲基-（6S）-四氢叶酸加入到80℃的50ml苯磺酸水溶液中（10.0g苯磺酸，50ml水）。料液溶解澄清。降温至20℃析晶2h抽滤，固体40℃下真空干燥，得到4.9g白色的5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A。纯度为99.1%。 
实施例6  5-甲基-（6S）-四氢叶酸结晶Form A 
将30.0g液相纯度为96.3%的5-甲基-（6S）-四氢叶酸加入到70℃的200ml苯磺酸水溶 液中（60.0g苯磺酸，200ml水）。料液澄清。降温到15℃析晶2.5h抽滤，得到的固体纯度为99.0%，将此固体按照实施例5的方法投料比再次结晶得到26.5g纯度为99.7%的Form A。 

Claims (10)

1.一种5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A，其特征在于所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在7.3、9.3、11.6、12.1、14.0、14.4、15.6、16.7、17.2、18.2、18.5、18.9、19.9、20.8、21.5、21.8、22.1、22.6、23.2、23.5、23.9、24.4、24.7、25.6、26.5、27.1、27.8、28.4和29.1±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐经过热的苯磺酸溶液处理，搅拌得到澄清溶液后，冷却析晶，抽滤、干燥得到5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A。
3.如权利要求2所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于热的苯磺酸溶液温度为40℃~90℃，优选50℃~80℃，更优选60℃~70℃。
4.如权利要求2所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于苯磺酸溶液选自苯磺酸水溶液或与水混溶的有机溶剂或水和可与水混溶的有机溶剂混合溶剂。
5.如权利要求4所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于与水混溶的有机溶剂为醇类溶剂时选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或乙二醇。
6.如权利要求4所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于与水混溶的有机溶剂为低分子量的可溶于脂肪族的羧酸溶剂时选自甲酸，乙酸或乳酸。
7.如权利要求4所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于与水混溶的有机溶剂为酰胺时选自甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
8.如权利要求2所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐与苯磺酸摩尔比为1:1-1：20，优选1:9-1:15，更优选1:9-1:12。
9.如权利要求2所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在冷却析晶温度为0℃~35℃，优选10℃~35℃，更优选15℃~25℃。
10.如权利要求1所述的5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：将5-甲基-（6S）-四氢叶酸或其碱金属盐加入到60℃苯磺酸水溶液中搅拌得到澄清溶液后，降温至20℃析晶2h，抽滤、固体在40℃下真空干燥得到5-甲基-（6S）-四氢叶酸晶型A。
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