CN114644588B - 一种阿立哌唑b晶型的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，尤其涉及一种阿立哌唑B晶型的管式连续结晶方法。所述结晶方法包括：将温度为65‑110℃的阿立哌唑溶液置于管式结晶器中，5‑60℃骤冷降温，得到阿立哌唑B晶型。相对比釜式结晶方法，该连续管式结晶方法中溶液换热快，能够快速实现冷却降温，不存在放大效应，避免溶液在高温下停留时间过长，且能够精确的控制停留时间，停留时间分布窄。通过此连续管式结晶方法得到的是晶型B纯品，而相对应地釜式结晶方法得到的产品为混晶。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，尤其涉及一种阿立哌唑B晶型的管式连续结晶方法。
背景技术
阿立哌唑用于治疗各种类型的精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式为:
WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中B晶型是优选的晶型，吸湿性低且适用于药物制剂。其制备方法是将阿立哌唑水合物A在100℃加热18h，然后在120℃加热3h。该方法耗时耗能，且容易出现转晶不完全的现象。
CN101948426公开了另外一种制备阿立哌唑晶型B的方法。将阿立哌唑溶解于丁酮与丙酮的混合溶剂中，冷却析晶，过滤干燥得到阿立哌唑晶型B。但此方法重现性不好，且使用的是丁酮与丙酮的混合溶剂，致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。
WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法。将阿立哌唑粗品加热溶解于乙醇中，冷却析晶，过滤后先于40-50℃减压干燥，再经压碎过筛后，80-90℃减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但CN1760183和CN101087760表明，阿立哌唑在乙醇中重结晶会生成半乙醇溶剂化物，不易去除。且此制备方法需要经过过筛及两次减压干燥，操作繁琐，耗时耗能。
CN101111481公开了选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中在晶型B晶种的诱导下制备阿立哌唑晶型B的方法。该技术方案存在晶型收率不高，产品不纯，结晶重现性不好的缺陷。CN110128337公开了一种阿立哌唑晶型B的制备方法，将阿立哌唑粗品溶解于二氯甲烷中，向正己烷中滴加阿立哌唑二氯甲烷溶液，使二氯甲烷蒸出，冷却析晶，过滤干燥，得到阿立哌唑晶型B，该方法存在溶剂残留以及溶剂回收的难题，增加了干燥和过程难度。
CN104230799、CN1772738及CN10712946分别公开了一种制备B晶型阿立哌唑结晶的方法，将阿立哌唑粗品溶于热的有机溶剂中，冷却析晶过滤干燥，得到阿立哌唑晶型B。相比以上专利，操作更简单，但鼓风干燥的温度变化(CN104230799)或降温速率(CN1772738)均会影响得到产品晶型的纯度。
以上专利均涉及在釜式结晶器中制备阿立哌唑晶型B的方法，釜式结晶内部溶液温度、浓度不均匀，使得某一区域溶液的浓度会出现低于亚稳晶型溶解度的情况，导致亚稳晶型的溶解，稳定晶型的成核和生长，发生溶剂介导转晶，且晶体在釜中停留时间分布不均，以上特点使得釜式结晶器生产亚稳晶型时，产品纯度不可保证。釜式结晶批次间差异，不利于放大生产。
2017年Wilson等人使用连续振荡挡板结晶器采用冷却结晶方法制备乙酰氨基酚晶型II，但需要结构相似的分子乙酰氨基酚作为模板分子。
本申请尝试将上述连续结晶的方法应用到阿立哌唑B晶型的制备，期望可以通过控制结晶过程获得阿立哌唑B晶型。
发明内容
本发明提供一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，尤其涉及一种管式连续结晶方法。采用该结晶方法相较于常规的釜式结晶能够在转晶前精准收获介稳晶型，得到阿立哌唑B晶型纯品。
本发明采取的技术方案为：
一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，所述结晶方法包括：将温度为65-110℃的阿立哌唑溶液置于管式结晶器中，5-60℃骤冷降温，得到阿立哌唑B晶型。
优选地，所述阿立哌唑溶液的制备方法包括：将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂，并升温至65-110℃溶解。
优选地，所述阿立哌唑溶液的溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正己醇、正戊醇、丁酮、丙酮、乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述阿立哌唑溶液中，溶质阿立哌唑与溶剂的质量比为1:(3-30)。
优选地，所述管式结晶器的内径1-30mm，长度30-1000cm。
优选地，所述阿立哌唑溶液通过泵传输到管式结晶器的，优选蠕动泵传输，所述蠕动泵的传输速率为10-50mL/min。
优选地，所述阿立哌唑溶液的温度为65-75℃，所述骤冷降温的温度为5-40℃。
优选地，所述阿立哌唑溶液的温度为70-90℃，所述骤冷降温的温度为5-50℃。
优选地，所述阿立哌唑溶液的温度为70-110℃，所述骤冷降温的温度为5-60℃。
优选地，所述骤冷降温是通过将管式结晶器置于水浴池中，通过恒温循环水浴控制温度为5-60℃实现的。
优选地，所述水浴为超声水浴，超声的功率为100-1000W，超声频率为40kHz。
作为本申请的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂升温至65-110℃溶解，其次采用泵将阿立哌唑溶液泵入管式结晶器中，并将管式结晶器置于水浴中，恒温控制水浴温度为5-60℃，实现溶液骤冷降温，通过连续进料实现连续制备阿立哌唑B晶型。
通过本发明结晶方法得到的产品用X-射线粉末衍射(简称“PXRD”)表征，图谱如图2所示，与晶型B单晶谱图比对一致，得到产品为晶型B。差示扫描量热分析(简称“DSC”)表征图谱如图3所示，只有一个尖锐的吸热峰，峰值在140℃，为晶型B纯品。显微镜照片如图4所示，晶体为片状，不聚结。将此产品在40℃溶剂中悬浮2h，抽滤固体，热分析DSC图谱如图5所示，仍只有一个140.5℃吸热峰，没有其他晶型峰出现。2h悬浮实验样品没有发生转晶。
作为对比地，相同浓度的阿立哌唑溶液置于釜式结晶器中，温度升高溶清，然后连接设置一定温度的循环水浴，溶液冷却。20分钟后将悬浮液抽滤，并进行DSC检测，谱图如图6所示，出现两个吸热峰，一个在140.5℃为晶型B熔融峰，一个较小的吸热峰在149℃为晶型Ⅰ熔融峰，即最终产品为混晶。
与现有技术相比，本发明的优异效果在于：
1、相对比釜式结晶方法，连续管式结晶方法中溶液换热快，能够快速达到结晶温度(低温)，避免溶液在高温下停留时间过长。
2、相对比釜式结晶方法，连续管式结晶方法能够精确的控制停留时间，停留时间分布窄，对于存在介稳晶型的转晶体系，在转晶前精准收获介稳晶型。此连续管式结晶方法得到的是晶型B纯品，而相对应地釜式结晶方法得到的产品为混晶。
附图说明
图1为本发明用于阿立哌唑晶型B制备的连续管式结晶装置示意图；
图2为实施例1制备得到阿立哌唑产品的PXRD图；
图3为实施例1制备得到阿立哌唑产品的DSC图；
图4为实施例1制备得到阿立哌唑产品的显微镜照片；
图5为实施例1制备得到阿立哌唑产品在乙酸乙酯溶剂中悬浮2h后产品的DSC图；
图6为对比例1制备得到阿立哌唑产品的DSC图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同的观点与应用，在没有违背本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
如图1所示，将6g阿立哌唑溶解于72g乙酸乙酯溶液中，在釜式结晶器中升温至75℃，溶清后，使用蠕动泵将此高温溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在40℃，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
将实施例1得到的阿立哌唑晶体用X-射线粉末衍射(简称“PXRD”)表征，图谱如图2所示，与晶型B单晶谱图比对一致，得到产品为晶型B。
将实施例1得到的阿立哌唑晶体用DSC表征，图谱如图3所示，所得产品只有一个尖锐的吸热峰，峰值为140.5℃，为晶型B纯品。显微镜照片如图4所示，晶体为片状，不聚结。将实施例1得到的晶体产品在乙酸乙酯的溶剂中40℃下悬浮2h，抽滤后的固体用DSC表征，图谱如图5所示，仍只有一个尖锐的吸热峰，峰值为140.5℃，即实施例1得到的产品在乙酸乙酯中40℃悬浮2h没有发生转晶。
实施例2
将6g阿立哌唑溶解于72g乙酸乙酯溶液中，在釜式结晶器中升温至75℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在40℃并开启超声功率300W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例2得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例3
将6g阿立哌唑溶解于60g正丙醇溶液中，在釜式结晶器中升温至85℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以15mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在50℃，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例3得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例4
将6g阿立哌唑溶解于60g正丙醇溶液中，在釜式结晶器中升温至90℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以15mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在60℃，并开启超声功率720W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例4得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例5
将6g阿立哌唑溶解于60g正丙醇溶液中，在釜式结晶器中升温至85℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以30mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在40℃，并开启超声功率720W，频率40kHz，管式结晶器内径5mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例5得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例6
将6g阿立哌唑溶解于48g丁酮溶液中，在釜式结晶器中升温至75℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在40℃，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例6得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例7
将6g阿立哌唑溶解于48g丁酮溶液中，在釜式结晶器中升温至70℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在35℃，并开启超声功率600W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例7得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例8
将6g阿立哌唑溶解于60g丙酮溶液中，在釜式结晶器中升温至55℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在20℃，并开启超声功率600W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例8得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例9
将6g阿立哌唑溶解于100g仲丁醇溶液中，在釜式结晶器中升温至80℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以25mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在50℃，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例9得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例10
将6g阿立哌唑溶解于100g仲丁醇溶液中，在釜式结晶器中升温至90℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以25mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在60℃，并开启超声功率600W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例10得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例11
将6g阿立哌唑溶解于50g正己醇溶液中，在釜式结晶器中升温至75℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在45℃，并开启超声功率600W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例11得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例12
将6g阿立哌唑溶解于50g正戊醇溶液中，在釜式结晶器中升温至110℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在60℃，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例12得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
实施例13
将6g阿立哌唑溶解于90g正戊醇溶液中，在釜式结晶器中升温至60℃，溶清后，使用蠕动泵将此溶液以20mL/min的流速泵入管式结晶器中，管式结晶器所处的水浴池连接循环水浴控温在5℃，并开启超声功率700W，频率40kHz，管式结晶器内径4mm，管长100cm，析出的晶体立即真空泵抽滤，室温通风橱自然干燥。
对实施例13得到的阿立哌唑晶体采用与实施例1相同的PXRD及DSC测试方法，谱图均与实施例1基本相同。
对比例1
将6g阿立哌唑溶解于72g乙酸乙酯溶液中，在釜式结晶器中升温至75℃，溶清后，釜式结晶器连接已恒温40℃的循环水浴，溶液冷却。20分钟后将悬浊液真空泵抽滤。样品用DSC检测纯度。谱图如图6所示，出现两个吸热峰，一个在140.5℃为晶型B熔融峰，一个较小的吸热峰在149℃为晶型Ⅰ熔融峰，即最终产品为混晶。
Claims (8)
1.一种阿立哌唑B晶型的结晶方法，其特征在于，所述结晶方法包括：
将温度为65-110℃的阿立哌唑溶液置于管式结晶器中，5-60℃骤冷降温，得到阿立哌唑B晶型；
所述管式结晶器的内径1-30mm，长度30-1000cm；
所述骤冷降温是通过将管式结晶器置于水浴池中，通过恒温循环水浴控制温度为5-60℃实现的；
所述水浴为超声水浴，超声的功率为100-1000W，超声频率为40kHz；
所述阿立哌唑溶液中，溶质阿立哌唑与溶剂的质量比为1:(3-30)；
所述阿立哌唑溶液的溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正己醇、正戊醇、丁酮、丙酮、乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的制备方法包括：将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂，并升温至65-110℃溶解。
3.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液通过泵传输到管式结晶器。
4.根据权利要求3所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液通过蠕动泵传输到管式结晶器，所述蠕动泵的传输速率为10-50mL/min。
5.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的温度为65-75℃，所述骤冷降温的温度为5-40℃。
6.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的温度为70-90℃，所述骤冷降温的温度为5-50℃。
7.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述阿立哌唑溶液的温度为70-110℃，所述骤冷降温的温度为5-60℃。
8.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将阿立哌唑置于溶解釜或釜式结晶器中，加入溶剂升温至65-110℃溶解，采用泵将阿立哌唑溶液泵入管式结晶器中，并将管式结晶器置于水浴中，恒温控制水浴温度为5-60℃，实现溶液骤冷降温，通过连续进料实现连续制备阿立哌唑B晶型。
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