CN104557724B - 替米沙坦不定形晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦无定形晶型及其制备方法。替米沙坦无定形晶型X‑射线粉末衍射图谱如图1所示，无特定2θ特征峰位峰。替米沙坦的无定形晶型制备方法，包括如下步骤：a替米沙坦粗品与有机溶剂混合，所述的有机溶剂为醇类；b通过加入一种碱，加热下使替米沙坦成盐并溶解；c蒸出溶剂，选择性地同时计量加入水，在40℃以下加入酸至无沉淀析出；d离心分离该沉淀的产物，洗涤剂干燥。本发明提供的替米沙坦无定形晶型采用毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，简单，可操作性强，且得到的产物晶型单一。由于溶出度好，可用于制备含无定型替米沙坦的药剂。
Description
技术领域
本发明属于医药工程和心血管疾病治疗药物，特别涉及一种替米沙坦的晶型及制备方法。
技术背景
替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，系由德国贝林格尔-因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体。结构式如下：
本领域技术人员可以通过WO2004/87676，；US2004/236113，WO2006/44648，WO2012/28925，WO2011/102645，EP2305650，US2006/211866，WO2006/136916，WO2010/4385中公开的方法制备替米沙坦。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内部或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度等方面都可能显著不同，从而影响药物的稳定性和疗效。
WO00/43370公开了替米沙坦的晶型两种晶型，多晶型A和多晶型B，通过将替米沙坦溶于甲酸及一种有机溶剂中加热溶解后然后加入碱室温冷却使之沉淀析出得到。该方法成本较高，产物滤过时易析出A晶型难以得到纯的B晶型。
EP03059327公开了这一种非结晶形式的替米沙坦组合物的制备方法，通过将替米沙坦溶于一种碱溶液后通过高温下喷雾干燥的方法得到的组合物。该方法得到的是一种非晶型形式的替米沙坦组合物难以得到单纯的替米沙坦无定形晶型，且用喷雾法成本高，一次喷雾干燥的量小，周期较长。
发明内容
本发明人提供了一种替米沙坦晶型，本发明制备的替米沙坦晶型是一种无定形晶型的替米沙坦。
本发明人进一步提供了替米沙坦无定形晶型的方法，该方法能够制备出高产率，高纯度的替米沙坦无定形晶型。本发明提供的替米沙坦无定形晶型采用毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，简单，可操作性强，且得到的产物晶型单一。由于溶出度好，可用于制备含无定型替米沙坦的药剂。
一种替米沙坦的无定形晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图如图1所示。
其DSC扫描在255.4℃有最大吸热峰。
用KBr压片测得的红外吸收图谱，约854cm-1处有特征吸收峰。
替米沙坦的无定形晶型制备方法，包括如下步骤：
a.替米沙坦粗品与有机溶剂混合，所述的有机溶剂为醇类；
b.加入碱，在加热下使替米沙坦成盐并溶解；
c.蒸出溶剂，加入水，在40℃以下加入酸至无沉淀析出；
d.离心分离该沉淀的产物，洗涤剂干燥，得到替米沙坦的无定形晶型。
所述步骤(a)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇的一种或几种。
所述的步骤(b)中的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醇钠，醇钾，氢化钠，氨中的一种。
所述的步骤(c)中所述的酸为乙酸，甲酸，盐酸，硝酸，硫酸，氢溴酸中的一种。
所述的析晶温度为0-40℃。
替米沙坦粗品与有机溶剂的质量比为1∶2-30。
所述的溶剂为乙醇或甲醇，所述的碱为氨水或氨气，所述的酸为醋酸或盐酸溶液，析晶温度为20℃。
一种替米沙坦晶型，其具有显著不同于A晶型和B晶型的特征，描述如下：显微镜下A型为细长针状或柱状，B型为立方体或球状，无定形晶型为不规则多面体。
三种晶型熔点差异很大，通过DSC(差示扫描量热法)测定，A型为269±2℃，B型先有一较低融化形似后在结晶转化成A型，使得B型在183±2℃有吸热最高值接着有一特性的放热最高值，无定形255.4±2℃时有一吸热峰。
多晶型A型和B型及无定形晶型红外光谱也不同，纯多晶型A在红外光谱中815cm-1，864cm-1有特征谱带，多晶型物B在红外光谱中从815cm-1处震荡移至830cm-1，无定形晶型中864cm-1处震荡移至854cm-1。这一特征也可作为三种晶型测定的定量测定。
目前替米沙坦主要的晶型为A晶型和B晶型，其中A晶型作为主要晶型已经可以得到大规模制造或纯化，但A晶型存在分离及干燥较为困难等难题，主要原因是A晶型有静电作用，虽然B晶型可以克服A晶型所产生的不足但获得B晶型的成本较高，实际操作过程中B晶型很容易从溶剂中析出而导致抽滤时损失较大，且在高温下B晶型会转化成A晶型，收率较低难以工业化大规模生产。替米沙坦无定形晶型不仅克服了A晶型的不足同时相比较B晶型更易于获得，成本更低。
本发明的另一个目的是提供替米沙坦晶体的制备方法，该方法是通过替米沙坦溶于碱的有机溶剂中，加热溶解后过滤，蒸出有机溶剂，加入计量数的水，用酸中和析出晶体来实现的。
上述重结晶步骤中，由于替米沙坦溶解性差，优选替米沙坦在加热回流状态下溶于有机溶剂的碱溶液。
进一步，考虑毒性及从安全角度考虑，酸化使用的酸优选醋酸。
进一步，所述的有机溶剂优选乙醇，毒性小，所制备的替米沙坦无定形晶型有更高的产率和纯度。
有益效果
本发明提供的替米沙坦无定形晶型采用毒性很小的有机溶剂，析出时从水中析出，制备方法安全，简单，可操作性强，易于实现工业化生产，且得到的无定形晶型溶出度好，在溶解度实验和稳定性试验中未发生明显变化，这对于新晶型在以后剂型产品上是非常有利的。
附图说明：
图1替米沙坦不定形晶型XRD图谱
图2替米沙坦A晶型XRD图谱
图3替米沙坦不定形晶型的DSC图谱
图4替米沙坦A晶型DSC图谱
图5替米沙坦不定形晶型的IR图谱
图6替米沙坦A晶型IR图谱
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
将38.9kg替米沙坦粗品加入到1000L结晶釜中，抽入110kg甲醇，室温下抽入氨水21.6kg，加热75-85℃回流至固体完全溶清，体系趁热过滤不溶物，蒸出溶剂，往体系中加入116.7kg水，室温下分批加入11-12kg醋酸调节pH至5-6(醋酸的用量以pH值调到5-6为准)，酸化完毕，离心，用纯化水洗至pH为6-7，将料取出，于80-125℃真空干燥，得到37.12kg无定形晶型的替米沙坦，收率：95.4％。mp：255.4℃。
1HNMR(DMSO)：δ＝1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)； δ＝1.82(m，2H，CH2)；
δ＝2.63(s，3H，CH3)； δ＝2.93(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)； δ＝3.83(s，3H，CH3)；
δ＝5.63(s，2H，CH2)；MS(EI)：514(m+)。
其长期稳定性试验(数据如表1)显示该晶型稳定适于制备含无定型替米沙坦的药剂。
备注：长期实验的条件：温度25℃，湿度60％；
高温试验：60℃；
高湿：湿度70-90％
光照：5000瓦光照
加速1月：温度40℃，湿度70％
以上条件均是参照药典cp2010版要求采用usp指标来检测的项目，包括杂质A和杂质B，杂质C及杂质D均在药典有相关详细说明
实施例2
将38.9kg替米沙坦粗品加入到1000L结晶釜中，抽入116.7kg乙醇，室温下倒入事先配制好的碳酸钠16kg和20kg饮用水的溶液，加热75-85℃回流至固体完全溶清，体系趁热过滤不溶物，蒸出溶剂，往体系中加入116.7kg水，室温下分批加入10％盐酸调节pH至5-6(盐酸的用量以pH值调到5-6为准)，酸化完毕，离心，用纯化水洗至pH为6-7，将料取出，于80-125℃真空干燥，得到30.9kg无定形晶型的替米沙坦。
实施例3
将38.9kg替米沙坦粗品加入到500L结晶釜中，抽入77.8kg乙醇，室温下倒入事先配制好的氢氧化钠6.05kg和15kg饮用水的溶液，加热75-85℃回流至固体完全溶清，体系趁热过滤不溶物，蒸出溶剂，往体系中加入116.7kg水，体系降温至0℃，待温度稳定后缓慢滴加浓硫酸调节pH至5-6(浓硫酸的用量以pH值调到5-6为准)，酸化完毕，离心，用纯化水洗至pH为6-7，将料取出，于80-125℃真空干燥，得到32.8kg无定形晶型的替米沙坦。
实施例4
将38.9kg替米沙坦粗品加入到2000L结晶釜中，抽入1167kg异丙醇，室温下倒入事先配制好的氢氧化钠6.05kg和15kg饮用水的溶液，加热75-85℃回流至固体完全溶清，体系趁热过滤不溶物，蒸出溶剂，往体系中加入116.7kg水，40℃下分批加入甲酸调节pH至5-6(甲酸的用量以pH值调到5-6为准)，酸化完毕，离心，用纯化水洗至pH为6-7，将料取出，于80-125℃真空干燥，得到29.9kg无定形晶型的替米沙坦。
Claims (10)
1.一种替米沙坦的无定形晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的无定形晶型，其DSC扫描在255.4℃有最大吸热峰。
3.根据权利要求1所述的无定形晶型，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征在于：约854cm-1处有特征吸收峰。
4.根据权利要求1至3中任意一项权利要求所述的替米沙坦的无定形晶型制备方法，包括如下步骤：
(a)替米沙坦粗品与有机溶剂混合，所述的有机溶剂为醇类；
(b)加入碱，在加热下使替米沙坦成盐并溶解；
(c)蒸出溶剂，加入水，在40℃以下加入酸至无沉淀析出；
(d)离心分离该沉淀的产物，洗涤及干燥，得到替米沙坦的无定形晶型。
5.根据权利要求4所述的替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中的有机溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇的一种或几种。
6.根据权利要求4所述替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：所述的步骤(b)中的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，醇钠，醇钾，氢化钠，氨中的一种。
7.根据权利要求4所述的替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：所述的步骤(c)中所述的酸为乙酸，甲酸，盐酸，硝酸，硫酸，氢溴酸中的一种。
8.根据权利要求4所述的替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：所述的析晶温度为0-40℃。
9.根据权利要求4所述的替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：替米沙坦粗品与有机溶剂的质量比为1：2-30。
10.根据权利要求4所述的替米沙坦的无定形晶型的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙醇或甲醇，所述的碱为氨水或氨气，所述的酸为醋酸或盐酸溶液，析晶温度为20℃。
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