CN103553984B - 美索舒利晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了美索舒利晶型及其制备方法，其中，美索舒利晶型的Ｘ射线粉末衍射图中在11.6°±0.2°、17.9°±0.2°和21.4°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。该晶体具有较高的纯度。

Description

美索舒利晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化合物晶型领域，具体而言，涉及一种美索舒利晶型及其制备方法。

背景技术

美索舒利，化学名为2-(4′-甲氧基苯氧基)-4-硝基甲磺酰苯胺，且结构式如下所示：

美索舒利是一种非甾体抗炎药，具有很好的消炎镇痛解热的作用。以往对美索舒利的研究发现在最终产物中存在一些杂质不易去除，并且对该化合物的晶型没有做更深入的研究。本领域技术人员熟知在医药领域中需要高纯度的化合物。高纯度可改进长期储存的稳定性。另一方面，杂质可能导致不需要的物理化学性质，例如：吸湿性或药理学副作用等。

因此，对美索舒利仍需要进一步深入的研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种美索舒利晶型及其制备方法，利用该方法可以有效地制备得到美索舒利晶体。

在本发明的第一个方面，本发明提出了一种美索舒利晶型。根据本发明的实施例，所述美索舒利晶型的Ｘ射线粉末衍射图中在11.6°±0.2°、17.9°±0.2°和21.4°±0.2°2θ出现X射线衍射峰。由此可以提高美索舒利晶型的纯度。

另外，根据本发明上述实施例的美索舒利还可以具有如下附加的技术特征：

根据本发明的实施例，所述美索舒利晶型的Ｘ射线粉末衍射图中在21.4°2θ出现主峰。由此可以确定美索舒利晶型为新的晶型，且纯度较高。

根据本发明的实施例，上述美索舒利晶型含有至少99.5重量%的美索舒利，由此可以进一步提高美索舒利晶型的纯度。

任选地，含有0.5重量%以下的下式所示化合物

由此可以进一步提高美索舒利晶型的纯度。

根据本发明的实施例，上述美索舒利作为抗炎药。由此可以提高美索舒利的抗炎作用。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备上述实施例的美索舒利晶型的方法，该方法包括：将美索舒利与有机溶剂混合，以便获得含有美索舒利和有机溶剂第一混合物；将所述第一混合物进行加热，以便使所述美索舒利完全溶解于所述有机溶剂中，以便获得美索舒利有机溶液；将所述美索舒利有机溶液进行析晶，以便获得含有晶体的第二混合物；以及从所述第二混合物分离所述晶体，以便获得所述美索舒利晶型。利用该方法可以有效地制备得到美索舒利晶型。

另外，根据本发明上述实施例的方法还可以具有如下附加的技术特征：

根据本发明的实施例，所述溶剂为选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷和丙酮的至少一种。由此可以有效的制备得到美索舒利晶型，同时可以有效提高制备美索舒利晶型的纯度。

根据本法发明的实施例，所述美索舒利与所述有机溶剂的比例为1g：6～20ml。由此可以提高制备美索舒利晶型的纯度及产率。

根据本发明的实施例，将所述第一混合物进行加热至39～78摄氏度，以便使所述美索舒利完全溶解于所述有机溶剂中。由此可以提高制备得到美索舒利晶型的产率、纯度以及效率。

根据本发明的实施例，析晶是通过将所述美索舒利有机溶液放置于-10～20摄氏度下2～48小时而完成的。由此可以提高制备得到美索舒利晶型的收率。

根据本发明的实施例，上述制备美索舒利晶型的方法进一步包括：利用乙醇对所分离的晶体进行洗涤。由此可以对美索舒利晶型进行纯化，以便进一步提高美索舒利的纯度。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1是根据本发明实施例的美索舒利晶体的X射线衍射图；

图2是根据本发明实施例的美索舒利晶体的X射线衍射峰的相关数据；

图3是根据本发明实施例的美索舒利的晶体的X射线衍射对比图；

图4是根据本发明实施例的美索舒利晶体的DSC图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

根据本发明的第一方面，本发明提出了一种美索舒利晶型，该晶型可以通过具有三个或者更多个峰的X射线衍射图样来表征，多个衍射峰优选为三个衍射峰，该三个衍射峰在2θ值可以分别为11.6°±0.2°、17.9°±0.2°和21.4°±0.2°，由此可确定该美索舒利晶型为新晶型。根据本发明的具体实施例，美索舒利晶型的三个Ｘ射线粉末衍射峰优选在衍射图中在11.6°、17.9°和21.4°2θ出现X射线衍射峰。由此表征的美索舒利晶型具有较高的纯度。根据本发明的另一个具体实施例，美索舒利晶型的Ｘ射线粉末衍射图中优选在21.4°±0.2°2θ出现主峰。

根据本发明的一个实施例，更加优选地，美索舒利晶型的Ｘ射线粉末衍射图中在21.4°2θ出现主峰。由此可判断，美索舒利晶型为新晶型。并且其纯度较高。

根据本发明的一个实施例，美索舒利晶体含有至少99.5重量%的美索舒利，任选地，含有0.5重量%以下的下式所示化合物。

因此，根据本发明实施例的美索舒利晶型的纯度能够达到99.5重量%，式Ⅰ为美索舒利晶型中的杂质，该杂质含量在0.5重量%以下，由此可以进一步提高美索舒利晶型的纯度，因此本发明实施例的美索舒利晶型纯度高，具有良好的物理化学稳定性，例如吸湿性等。

根据本发明的再一个实施例，美索舒利晶型可以作为抗炎药，具有很好的消炎阵痛解热的作用，因此利用美索舒利晶体用于消炎镇痛，可以进一步提高其抗炎作用。并且美索舒利晶体纯度高，稳定性好，因此其药理学副作用少，因此将其用于消炎镇痛具有良好的疗效，副作用少，使用更加安全可靠。

美索舒利的该晶型纯度高、稳定，可稳定贮存36个月；美索舒利的该晶型口服给药的绝对生物利用度为73.12%，在保持与尼美舒利相当的良好药效作用下，该晶型的小鼠急毒毒性较尼美舒利低了3倍以上，其致溃疡发生率比尼美舒利弱3倍，致胃溃疡作用较尼美舒利弱5.3倍，大鼠和犬的慢性毒性作用较同剂量尼美舒利低了3倍以上。

根据本发明的第二个方面，本发明提出了一种上述美索舒利晶型的方法，该方法包括：将美索舒利与有机溶剂混合，以便获得含有美索舒利和有机溶剂第一混合物；将第一混合物进行加热，以便使美索舒利完全溶解于有机溶剂中，以便获得美索舒利有机溶液；将美索舒利有机溶液进行析晶，以便获得含有晶体的第二混合物；以及从第二混合物分离晶体，以便获得上述美索舒利晶型。由此，利用上述方法可有效地制备得到美索舒利晶型，

根据本发明的一个实施例，上述制备美索舒利晶型的方法中所采用的溶剂并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，可以为选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷和丙酮的至少一种。由此，可以通过一种溶剂或者混合溶剂的体系对美索舒利进行溶解制备晶型。根据本发明的具体实施例，当上述溶剂选用一种溶剂时，可优选为甲醇和乙醇，由此可提高制备得到美索舒利晶型的效率、纯度以及产率。根据本发明的具体实施例，当上述溶剂选用混合溶剂体系时，可优选为乙酸乙酯/石油醚体系、二氯甲烷/石油醚体系、丙酮/石油醚体系，由此可以进一步提高制备得到美索舒利晶型的效率、纯度以及产率。

根据本发明的一个实施例，美索舒利与上述有机溶剂的比例并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，美索舒利与加入有机溶剂的比例可以为1g：6～20ml。根据本发明的具体实施例，美索舒利与加入有机溶剂的比例为1g：6～20ml应做广义理解，当上述有机溶剂为混合有机溶剂体系时，加入有机溶剂的体积可以理解为有机溶剂的总体积，混合有机溶剂体系可以为乙酸乙酯/石油醚体系、二氯甲烷/石油醚体系、丙酮/石油醚体系，其中混合有机溶剂体系中的两种有机溶剂的体积比并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，两者的比例优选可以接近1：1。由此可以进一步提高制备得到美索舒利晶体纯度、效率以及产率。

根据本发明的一个实施例，将美索舒利与有机溶剂混合后得到第一混合物，为了加快美索舒利快速溶解于有机溶剂中，可以将第一混合物进行加热至达到回流状态的温度即可。根据本发明的具体实施例，可以将第一混合物加热至39～78摄氏度，以便使美索舒利完全溶解于有机溶剂中，获得美索舒利有机溶液。由此可以提高制备得到美索舒利晶型的纯度、效率以及产率。

根据本发明的一个实施例，将上述美索舒利有机溶液进行冷却析晶，获得含有晶体的第二混合物，根据本发明的具体实施例，冷却析晶的具体条件并不受特别限制，根据本发明的具体示例，冷却析晶可以通过将所述美索舒利有机溶液放置于-10～20摄氏度下2～48小时而完成。从而能够将溶解在美索舒利有机溶液中的晶体全部析出，由此，利用该方法可以有效提高制备美索舒利晶型的产率。

根据本发明的另一个实施例，析晶可以是通过向美索舒利有机溶液中加入溶剂而完成的。根据本发明的具体实施例，该溶液并不受特别限制，根据本发明的具体示例，该溶剂可以为有机溶剂或者水，随着该溶剂的加入，美索舒利晶体可以逐渐析出，由此可以提高制备得到美索舒利晶体的效率及产率。

根据本发明的一个实施例，通过过滤将上述冷却析晶得到的美索舒利晶体与有机溶剂进行分离，得到美索舒利晶体。根据本发明的具体实施例，上述制备美索舒利晶型的方法进一步包括：利用乙醇对所分离的晶体进行洗涤，由此可以进一步提高制备得到美索舒利晶体的纯度，并且经过乙醇洗涤过的晶体可以加快晶体的干燥速度，由此可以进一步提高制备得到美索舒利晶体的效率。

实施例1

制备例美索舒利

将2-(4′-甲氧基苯氧基)-甲磺酰苯胺和乙酸，加入反应釜中，搅拌，待完全溶解后，加入硝酸后，反应完成后，室温冷却，滤集析出的黄色固体，水洗至中性，干燥得美索舒利粗品。粗品用乙醇重结晶，加热回流热滤后，自然析晶，滤集固体，真空干燥，得淡黄色结晶或结晶性粉末，即美索舒利，产率为60.4%。连续三批中试放大生产的美索舒利合格样品，

批号：20120202（分析号W20120237-7）、

20120314（分析号W20120237-8）、

20120316（分析号W20120237-9）。

实施例2

美索舒利批号：20120509-1（分析号W20120237-1）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入20ml乙醇，加热回流2h全溶，冷却析晶，过滤，干燥，送检。

图1是上述批号为20120509-1（分析号W20120237-1）的美索舒利晶体的X射线衍射实验条件及衍射图；

图2是图1中的X射线衍射峰的相关数据；

图4是上述批号为20120509-1（分析号W20120237-1）的美索舒利晶体的DSC图。

实施例3

美索舒利批号：20120509-3（分析号W20120237-2）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入20ml甲醇，加热回流2h全溶，冷却析晶，过滤，乙醇淋洗，乙醇淋洗，干燥，送检。

实施例4

美索舒利批号：20120509-4（分析号W20120237-3）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入9ml乙酸乙酯全溶，搅拌10min，边搅拌边滴加7ml石油醚，固体析出，继续搅拌10min，过滤，乙醇淋洗，干燥，送检。

实施例5

美索舒利批号：20120509-7（分析号W20120237-4）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入20ml乙醇，加热回流2h全溶，边搅拌边滴加水25ml，固体析出，继续搅拌10min，过滤，乙醇淋洗，干燥，送检。

实施例6

美索舒利批号20120509-10（分析号W20120237-5）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入4ml二氯甲烷全溶，搅拌10min，边搅拌边滴加4ml石油醚，固体析出，继续搅拌10min，过滤，乙醇淋洗，干燥，送检。

实施例7

美索舒利批号20120509-14（分析号W20120237-6）：取1g美索舒利粗品置于50ml单口瓶中，放入磁子，加入3ml丙酮全溶，搅拌10min，边搅拌边滴加3ml石油醚，固体析出，继续搅拌10min，过滤，乙醇淋洗，干燥，送检。

实施例8

美索舒利HPLC检测方法

按照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版，二部附录VD）面积归一化法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇：10mmol/LNH₄Ac（pH5.0）=60:40为流动相，检测波长为230nm，流速：1.0ml/min。取美索舒利适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，按面积归一化法计算本品峰面积以及各杂质峰峰面积占总峰面积的百分率，结果见表1。

表1

注：医药领域的技术中，HPLC测定含量小于0.05%的化合物，定义为未检出。

X射线衍射

图3是实施例1-7的美索舒利的晶体的X射线衍射对比图。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (3)

1.一种制备美索舒利晶型的方法，其特征在于，包括：

将美索舒利与乙酸乙酯、二氯甲烷、或者丙酮混合，以便获得含有美索舒利和有机溶剂第一混合物；

将所述第一混合物进行加热，以便使所述美索舒利完全溶解于所述乙酸乙酯、二氯甲烷、或者丙酮中，以便获得美索舒利有机溶液；

将所述美索舒利有机溶液中加入石油醚进行析晶，以便获得含有晶体的第二混合物；以及

从所述第二混合物分离所述晶体，以便获得所述美索舒利晶型，

其中，所述美索舒利与有机溶剂的总体积的比例为1g：6～20ml，

所述美索舒利晶型的X射线粉末衍射图中在11.6°±0.2°、17.9°±0.2°和21.4°±0.2°2θ出现X射线衍射峰，

所述美索舒利晶型含有至少99.5重量％的美索舒利。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述第一混合物进行加热至39～78摄氏度，以便使所述美索舒利完全溶解于所述有机溶剂中。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：

利用乙醇对所分离的晶体进行洗涤。