CN117886701A - 一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑硝基苯乙胺全连续制备方法，属于化学合成技术领域。本发明制备方法包括如下步骤：步骤1：将苯乙胺溶于溶剂中，得到的混合溶液A和乙酸酐在连续流混合器1中混合，进入连续流反应器1中反应，得到反应液；步骤2：步骤1得到的反应液在连续流混合器2中与硝酸和硫酸混合得到的混合溶液B混合后进入连续流反应器2中反应，得到反应液；步骤3：步骤2得到的反应液与碱溶液在连续流混合器3中混合，然后进入连续流反应器3反应，最终得到的反应液经过连续流降温模块降温，连续流过滤器过滤，得到的滤饼干燥，即得4‑硝基苯乙胺。采用本发明方法制备4‑硝基苯乙胺操作简单、产物收率和纯度高、成本低，适合工业化生产，应用前景好。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法。
背景技术
4-硝基苯乙胺及其盐是一种重要的医药化学合成中间体，主要应用于医药化学研发领域，例如它是药物分子多菲利特的关键合成中间体。
现有技术中一般都是采用β-苯乙胺为原料，氨基保护后，硝化，再脱保护的方法制备4-硝基苯乙胺，在申请号为CN107759477A的专利申请中，其描述的制备4-硝基苯乙胺盐酸盐的过程如下：
A、氨基保护：以β-苯乙胺为原料，与酰基类保护剂在溶剂中反应，酰基类保护剂选自乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、醋酸酐、丙酸酐保护剂中的一种，得到中间体1，即N-保护基-β-苯乙胺。
B、硝化反应：在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1，维持反应温度为室温，缓慢滴加浓硝酸，反应完全后，加入碎冰，加入碱性溶液调节pH值至碱性，过滤后得到中间体2，即4-硝基-N-保护基-β-苯乙胺。
C、脱保护：中间体2在溶剂中滴入盐酸调节pH值至酸性，加热回流，冷却后析出产品对硝基苯乙胺盐酸盐。
其中第二步硝化反应放热量大，工业化生产中安全风险较大，缓慢滴加浓硝酸的过程限制了该步骤产能，第三步使用盐酸高温水解，对设备环境都不太友好，酸水母液中会损失不少产品。
如何提供一种制备4-硝基苯乙胺更安全、更高效的方法，需要进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法。
本发明提供了一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法，它包括如下步骤：
步骤1：将苯乙胺溶于溶剂中，得到的混合溶液A经过计量泵1进入连续流预热器1预热，然后进入连续流混合器1，乙酸酐经过计量泵2进入连续流预热器2预热，然后进入连续流混合器1，混合溶液A和乙酸酐在连续流混合器1中混合，进入连续流反应器1中反应，得到反应液；
步骤2：步骤1得到的反应液进入连续流混合器2，硝酸和硫酸混合得到的混合溶液B经过计量泵3进入连续流预热器3，然后进入连续流混合器2，混合溶液B与步骤1得到的反应液在连续流混合器2中混合后进入连续流反应器2中反应，得到反应液；
步骤3：步骤2得到的反应液进入连续流混合器3，碱溶液经过计量泵4进入连续流混合器3中，与步骤2得到的反应液混合，然后进入连续流反应器3反应，最终得到的反应液经过连续流降温模块降温，连续流过滤器过滤，得到的滤饼干燥，即得4-硝基苯乙胺。
进一步地，
步骤1中，所述苯乙胺和溶剂的质量体积比是1g:1～5mL；
和/或，步骤1中，所述苯乙胺和乙酸酐的当量比为1:(1.1～1.7)；
和/或，步骤2中，所述硝酸和硫酸的质量比为(1～5):1；
和/或，步骤2中，所述硝酸和步骤1中的苯乙胺的当量比为(1～1.5):1；
和/或，步骤3中，所述碱溶液中的碱与步骤1中的苯乙胺的当量比为(1.5～2.5):1。
进一步地，
步骤1中，所述苯乙胺和溶剂的质量体积比是1g:2.5mL；
和/或，步骤1中，所述苯乙胺和乙酸酐的当量比为1:1.5；
和/或，步骤2中，所述硝酸和硫酸的质量比为2:1；
和/或，步骤2中，所述硝酸和步骤1中的苯乙胺的当量比为1.1:1；
和/或，步骤3中，所述碱溶液中的碱与步骤1中的苯乙胺的当量比为2.0:1。
进一步地，
步骤1中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷其中一种；
和/或，步骤3中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；优选地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为40～50％。
进一步地，
步骤1中，所述连续流预热器1、连续流预热器2、连续流混合器1和连续流反应器1的温度为30～80℃；
和/或，步骤2中，所述连续流混合器2、连续流预热器3和连续流反应器2的温度为30～60℃；
和/或，步骤3中，所述连续流混合器3和连续流反应器3的温度为30～60℃。
进一步地，
步骤1中，所述连续流预热器1、连续流预热器2、连续流混合器1和连续流反应器1的温度为50℃；
和/或，步骤2中，所述连续流混合器2、连续流预热器3和连续流反应器2的温度为50℃；
和/或，步骤3中，所述连续流混合器3和连续流反应器3的温度为50℃。
进一步地，
步骤1中，所述计量泵1的流速为20～70ml/min，所述计量泵2的流速为8～23ml/min；
步骤2中，所述计量泵3的流速为4～11ml/min；
步骤3中，所述计量泵4的流速为20～40ml/min。
进一步地，
步骤1中，所述计量泵1的流速为35ml/min，所述计量泵2的流速为11.5ml/min；
步骤2中，所述计量泵3的流速为5.3ml/min；
步骤3中，所述计量泵4的流速为32.5ml/min。
进一步地，
同时开启计量泵1和计量泵2，180～190s后开启计量泵3，60～70s后开启计量泵4。
进一步地，
同时开启计量泵1和计量泵2，183s后开启计量泵3，65s后开启计量泵4。
本发明为一种全连续流制备4-硝基苯乙胺的方法，因其更强的混合和换热效率，使得第二步反应能够在极短的时间内完成，同时实现更高的转化率和选择性；所有过程在连续流反应器中实现，极大降低了反应的安全风险，提高了产能；避免了中间体繁复的后处理和分离纯化过程，对环境相对友好，减少了人工使用；第三步碱性条件下水解所得游离态4-硝基苯乙胺，产品损失更少，具有更高的产率。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法，采用本发明方法制备4-硝基苯乙胺操作简单、产物收率和纯度高、成本低、安全性高，适合工业化生产，应用前景好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为4-硝基苯乙胺全连续制备的工艺流程图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中，4-硝基苯乙胺全连续制备的工艺流程图如图1所示。
本发明合成路线如下所示：
步骤一：在连续流反应器1中，苯乙胺和乙酸酐反应，得到反应中间体1(N-(2-苯乙基)乙酰胺)；
步骤二：在连续流反应器2中，中间体1在硫酸和硝酸体系下反应，得到产物中间体2(N-(对硝基苯乙基)乙酰胺)，同时产物中还包括杂质A和杂质B；
步骤三：步骤二得到的产物与氢氧化钠在连续流反应器3中反应，得到4-硝基苯乙胺。
实施例1、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品617g，HPLC纯度99.1％，三步总收率90.1％。
实施例2、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(463.4g，4.5mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为8.4ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品554.7g，HPLC纯度99.0％，三步总收率81.0％。
实施例3、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(547.7g，5.3mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
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同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品595.8g，HPLC纯度99.0％，三步总收率87.0％。
实施例4、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(716.2g，7.0mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
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设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为13.0ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品618g，HPLC纯度99.1％，三步总收率90.3％。
实施例5、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为30℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品453.3g，HPLC纯度98.5％，三步总收率66.2％。
实施例6、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为40℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品541g，HPLC纯度98.7％，三步总收率79.0％。
实施例7、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为80℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品615g，HPLC纯度98.9％，三步总收率89.8％。
实施例8、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(265.2g，175.6ml，4.18mol)、硫酸(132.6g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为4.9ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品584.1g，HPLC纯度97.0％，三步总收率85.3％。
实施例9、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(273g，180.8ml，4.3mol)、硫酸(136.5g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.1ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品592.3g，HPLC纯度98.1％，三步总收率86.5％。
实施例10、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(390g，258.3ml，6.15mol)、硫酸(195g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为7.2ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品481.4g，HPLC纯度98.4％，三步总收率70.3％。
实施例11、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为30℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品371.8g，HPLC纯度97.6％，三步总收率54.3％。
实施例12、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为40℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品523.2g，HPLC纯度98.3％，三步总收率76.4％。
实施例13、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为60℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为32.5ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行325s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品541g，HPLC纯度98.2％，三步总收率79.0％。
实施例14、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为70.0ml/min，设定计量泵2流速为23.0ml/min，设定计量泵3流速为10.6ml/min，设定计量泵4流速为65.0ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行92s后，开启计量泵3，运行33s后，开启计量泵4，运行163s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品465.6g，HPLC纯度97.5％，三步总收率68.0％。
实施例15、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2080g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为29.2ml/min，设定计量泵2流速为9.6ml/min，设定计量泵3流速为4.4ml/min，设定计量泵4流速为27.1ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行220s后，开启计量泵3，运行78s后，开启计量泵4，运行390s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品581.4g，HPLC纯度99.0％，三步总收率84.9％。
实施例16、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为1872g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为29.3ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行330s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品513.6g，HPLC纯度98.1％，三步总收率75.0％。
实施例17、4-硝基苯乙胺全连续制备方法
配置苯乙胺(500g，4.1mol)、二氯乙烷(1250ml，2.5V)的混合溶液，连接计量泵1；称取乙酸酐(631.9g，6.2mol)，连接计量泵2；配制硝酸(286g，189.4ml，4.5mol)、硫酸(143g)混合溶液，连接计量泵3；配制40％氢氧化钠水溶液(溶液质量为2288g)，连接计量泵4。
设定连续流预热器1，连续流预热器2，连续流混合器1，连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流预热器3，连续流混合器2，连续流反应器2，循环温度为50℃，并达到稳定；
设定连续流混合器3，连续流反应器3，循环温度50℃，并达到稳定；
设定计量泵1流速为35.0ml/min，设定计量泵2流速为11.5ml/min，设定计量泵3流速为5.3ml/min，设定计量泵4流速为35.8ml/min。
同时开启计量泵1和计量泵2，运行183s后，开启计量泵3，运行65s后，开启计量泵4，运行320s后并于连续流过滤器收集滤饼后干燥得到产品616.3g，HPLC纯度98.4％，三步总收率90.0％。
比较实施例1～17不同反应条件下产物的收率和纯度，结果如表1～3所示。
表1.连续流反应器1中反应筛选条件
表1中，苯乙胺:杂质A:产物:杂质B摩尔百分比通过高效液相检测得到。
如表1所示：对比实施例1和实施例2～4发现乙酸酐用量为1.5eq时，制备得到的产物收率和纯度最佳。当乙酸酐用量低于1.5eq时，苯乙胺剩余较多，产物收率较低；当乙酸酐用量高于1.5eq时，并不会进一步提高产物收率和纯度，反而增加了成本。
对比实施例1和实施例5～7反应，连续流反应器1中反应温度为50℃最佳。当反应温度低于50℃时，反应的收率大幅降低，且产物的纯度也会下降；当反应温度高于50℃时，反应的收率和产物的纯度均会下降，并且增加能耗，导致成本增加。
表2.连续流反应器2中反应筛选条件
/>
表2中，中间体1:杂质A:产物:杂质B摩尔百分比通过高效液相检测得到。
如表2所示：对比实施例1和实施例8～10发现硝酸用量优选为1.1eq。当硝酸用量低于1.1eq时，反应的收率和产物的纯度均显著下降，且中间体1剩余较多；当硝酸用量高于1.1eq时，反应的收率和产物的纯度也会显著下降，杂质B的含量大幅提高。
对比实施例1和实施例11～13发现连续流反应器2的温度为50℃最佳。当反应温度低于50℃时，反应的收率和产物的纯度均显著下降，且中间体1剩余较多；当反应温度高于50℃时，反应的收率和产物的纯度也会显著下降，杂质B的含量大幅提高。
对比实施例1和实施例14～15发现反应停留时间优选1min，停留时间过短，则反应的收率和产物的纯度均显著下降，且中间体1剩余较多；停留时间过长，则杂质B较多，导致产物纯度显著下降。
表3.连续流反应器3中反应筛选条件
/>
表3中，中间体2:杂质A:产物:杂质B摩尔百分比通过高效液相检测得到。
如表3所示：对比实施例1和实施例16～17发现碱氢氧化钠用量优选2.0eq。当氢氧化钠用量低于2.0eq时，反应的收率和产物的纯度均显著下降，且中间体2剩余较多；当氢氧化钠用量高于2.0eq时，并不会进一步提高产物收率和纯度，反而增加了成本。
对比可知实施例1制备方法是最优的4-硝基苯乙胺全连续制备方法。本发明第二步骤中使用硫酸+98％硝酸的体系进行硝化，既能保证反应在较短时间内完成，实现较高通量的目标，同时硝化试剂的用量和反应温度、时间的控制能够还能保证杂质A、产物和杂质B的比例在4:94:0.5左右。三步全连续流的工艺，是一种高效、安全获得目标产物对硝基苯乙胺的方法。
综上，本发明提供了一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法，采用本发明方法制备4-硝基苯乙胺操作简单、产物收率和纯度高、成本低、安全性高，适合工业化生产，应用前景好。
Claims (10)
1.一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤1：将苯乙胺溶于溶剂中，得到的混合溶液A经过计量泵1进入连续流预热器1预热，然后进入连续流混合器1，乙酸酐经过计量泵2进入连续流预热器2预热，然后进入连续流混合器1，混合溶液A和乙酸酐在连续流混合器1中混合，进入连续流反应器1中反应，得到反应液；
步骤2：步骤1得到的反应液进入连续流混合器2，硝酸和硫酸混合得到的混合溶液B经过计量泵3进入连续流预热器3，然后进入连续流混合器2，混合溶液B与步骤1得到的反应液在连续流混合器2中混合后进入连续流反应器2中反应，得到反应液；
步骤3：步骤2得到的反应液进入连续流混合器3，碱溶液经过计量泵4进入连续流混合器3中，与步骤2得到的反应液混合，然后进入连续流反应器3反应，最终得到的反应液经过连续流降温模块降温，连续流过滤器过滤，得到的滤饼干燥，即得4-硝基苯乙胺。
2.根据权利要求1所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述苯乙胺和溶剂的质量体积比是1g:1～5mL；
和/或，步骤1中，所述苯乙胺和乙酸酐的当量比为1:(1.1～1.7)；
和/或，步骤2中，所述硝酸和硫酸的质量比为(1～5):1；
和/或，步骤2中，所述硝酸和步骤1中的苯乙胺的当量比为(1～1.5):1；
和/或，步骤3中，所述碱溶液中的碱与步骤1中的苯乙胺的当量比为(1.5～2.5):1。
3.根据权利要求2所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述苯乙胺和溶剂的质量体积比是1g:2.5mL；
和/或，步骤1中，所述苯乙胺和乙酸酐的当量比为1:1.5；
和/或，步骤2中，所述硝酸和硫酸的质量比为2:1；
和/或，步骤2中，所述硝酸和步骤1中的苯乙胺的当量比为1.1:1；
和/或，步骤3中，所述碱溶液中的碱与步骤1中的苯乙胺的当量比为2.0:1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷其中一种；
和/或，步骤3中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；优选地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为40～50％。
5.根据权利要求1所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述连续流预热器1、连续流预热器2、连续流混合器1和连续流反应器1的温度为30～80℃；
和/或，步骤2中，所述连续流混合器2、连续流预热器3和连续流反应器2的温度为30～60℃；
和/或，步骤3中，所述连续流混合器3和连续流反应器3的温度为30～60℃。
6.根据权利要求5所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述连续流预热器1、连续流预热器2、连续流混合器1和连续流反应器1的温度为50℃；
和/或，步骤2中，所述连续流混合器2、连续流预热器3和连续流反应器2的温度为50℃；
和/或，步骤3中，所述连续流混合器3和连续流反应器3的温度为50℃。
7.根据权利要求1所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述计量泵1的流速为20～70ml/min，所述计量泵2的流速为8～23ml/min；
步骤2中，所述计量泵3的流速为4～11ml/min；
步骤3中，所述计量泵4的流速为20～40ml/min。
8.根据权利要求7所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述计量泵1的流速为35ml/min，所述计量泵2的流速为11.5ml/min；
步骤2中，所述计量泵3的流速为5.3ml/min；
步骤3中，所述计量泵4的流速为32.5ml/min。
9.根据权利要求1所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
同时开启计量泵1和计量泵2，180～190s后开启计量泵3，60～70s后开启计量泵4。
10.根据权利要求9所述的4-硝基苯乙胺全连续制备方法，其特征在于：
同时开启计量泵1和计量泵2，183s后开启计量泵3，65s后开启计量泵4。
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