CN102239135B

CN102239135B - 选择性地结晶碘普罗胺的z异构体的方法

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Publication number: CN102239135B
Application number: CN200980148754.9A
Authority: CN
Inventors: 崔秀珍; 李炳具; 李韩国; 林永默; 金月永; 李隼焕
Original assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-10-12
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2029-10-12
Also published as: EP2370396A4; EP2370396A2; JP5411287B2; BRPI0921244A2; JP2012510510A; CA2744800C; CN102239135A; RU2481325C2; RU2011127392A; WO2010064785A3; KR100976097B1; MX2011005589A; EP2370396B1; US20110245347A1; WO2010064785A2; CA2744800A1; US8541620B2; KR20100065064A

Abstract

本发明涉及选择性地结晶式(I)的碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括a)将包含E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所得的醇溶液以获得碘普罗胺的Z异构体的晶体；本发明还涉及制备包含结晶的碘普罗胺的Z异构体的组合物的方法。

Description

选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体的方法

技术领域

本发明涉及从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的碘普罗胺粗晶体选择性地结晶碘普罗胺的Z形式异构体的方法，以及由所述方法制备的包含碘普罗胺的Z异构体的组合物。

背景技术

碘普罗胺，即式(I)的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘代-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺是包含碘的X射线造影剂，其在苯基的2、4和6位上具有3个大体积的碘原子，其对二羟基丙基-N-甲基氨基基团的自由转动形成空间位阻，从而产生出两种阻转异构体(M.Oki，Topics in Stereochemistry，volume 14，1983，pp.1～81；和H.Staab等，Tetrahedron Letters，No.38，1966，pp.4593～4598)。

<式I>

除了碘普罗胺的两种阻转异构体之外，还存在由于酰胺键碳原子和氮原子之间自由旋转的空间位阻而产生的E和Z异构体。因此，碘普罗胺由四种异构体的混合物以及E1、E2、Z1和Z2组成。在一种阻转异构体中，取代的氮原子位于碘普罗胺的苯环的平面以上，而在另一种阻转异构体中，其位于苯环的平面以下。

如式2A和2B所示，可通过二羟基-N-甲基-丙基酰胺基团的C-N键周围的取代基的排列区分E和Z形式。

<式2A>

<式2B>

其中

R为碘普罗胺的苯基基团。

这些异构体具有不同的物理性质，且药物制剂中单个异构体的相对量和异构体的相对含量受到规定。根据United States Pharmacopoeia，第31版，2008，第2433-2435页，药物原料必须包含40-50％的形式1异构体和49-60％的形式2异构体；药物产品必须包含8.0-12.0％的E1异构体，9.0-14.0％的E2异构体，32.0-40.0％的Z1异构体，和38.0-46.0％的Z2异构体。

另一方面，目前没有用于结晶碘普罗胺的有效方法。美国专利第4,364,921号公开了用于制备碘普罗胺的方法，但其没有采用最后的结晶步骤。尽管欧洲专利EP 1,025,067和英国专利GB 2,280,436公开了用于洗涤和结晶碘帕醇和碘克沙醇的方法，但它们没有教导任何用于碘普罗胺或碘普罗胺异构体的结晶方法。

可通过将药物原料溶于水，向溶液中添加药学可接受的赋形剂并将其灭菌来制备碘普罗胺的注射制剂，但是在使用包含E和Z异构体的常规碘普罗胺原料配制药物产品时，产品中的异构体的相对含量常常不能满足规定。

国际公开第WO 2007/065534号公开了用于从碘普罗胺溶液回收适合用于药学目的的碘普罗胺的方法。然而，该公开仅教导了形式1和2异构体的分离，因此，难以选择性地获得碘普罗胺的Z异构体。

本发明已发现了从包含E和Z异构体的结晶碘普罗胺或碘普罗胺浓缩物选择性地拆分和结晶碘普罗胺的Z异构体的方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供用于从包含E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体的高产率方法。

本发明的另一个目的是提供用于制备包含通过上述结晶方法获得的碘普罗胺的Z异构体的组合物的方法。

根据本发明的一个方面，本文提供用于选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括a)将包含E和Z异构体的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中，和b)加热所得醇溶液以选择性地获得结晶的碘普罗胺的Z异构体。

根据本发明的另一个方面，提供了用于制备包含碘普罗胺的Z异构体的组合物的方法，所述方法包括i)从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的粗晶体或其浓缩物选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体，以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体；和ii)将结晶的碘普罗胺的Z异构体与药学可接受的赋形剂一起溶解。

附图说明

结合以下附图，本发明上述的和其他的目的和特征将由本发明的以下描述而变得明显，所述附图分别显示了：

图1：实施例1中获得的本发明的包含Z异构体的碘普罗胺晶体的液相色谱扫描图；和

图2：包含E和Z异构体的粗碘普罗胺晶体的液相色谱扫描图。

具体实施方式

在本发明中，提供了选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括a)将包含E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所述醇溶液以选择性地获得结晶的碘普罗胺的Z异构体。

如方案1所示，可通过美国专利第4,364,921号中公开的方法制备粗碘普罗胺。

<方案1>

粗碘普罗胺或其浓缩物可包含1∶0.5至1∶10的E异构体∶Z异构体，和0-15重量％的水分。

在本发明的步骤a)中，待用于溶解粗晶体或其浓缩物的醇的体积(ml)适合地为粗碘普罗胺晶体或其浓缩物的重量(g)的0.1-10倍，优选1-3倍。优选用于本发明的醇是C_1-10直链或支链脂肪醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇、辛醇、癸醇或其混合物。

在本发明的步骤b)中，可通过本领域已知的多种方法完成加热处理，优选通过加热回流进行。可通过在常压下加热回流1-48小时，同时保持容器的外温度在50-200℃，优选80-180℃，更优选100-150℃，而选择性地结晶Z异构体。可以根据试验规模即粗碘普罗胺的质量调节加热回流的时间，上述时间范围用于说明本发明而不限制本发明的范围。

通过上述方法获得的碘普罗胺晶体的Z异构体含量优选为85-100％，或者碘普罗胺晶体可100％由Z形式异构体组成，或包含5％或更少的E形式异构体。

当通过本发明的方法进行结晶时，可缩短回流时间，且由此可以减少由于长时间暴露于高温而降解的产品的量。

根据本发明的另一个方面，提供了制备包含碘普罗胺的Z异构体的组合物的方法，所述方法包括i)从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物中选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体，以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体；和ii)将结晶的碘普罗胺的Z异构体与药学可接受的赋形剂一起溶解。

上述组合物制备方法的结晶步骤i)的特征在于其包括：1)将包含E和Z异构体的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和2)加热所得醇溶液以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体，制备方法的细节与上述碘普罗胺的Z异构体的结晶方法中限定的那些相同。

在包含Z异构体的组合物的制备方法中可以使用pH调节剂例如NaOH和稳定剂例如依地酸钙二钠(参见美国专利第4,634,921号)，本文使用的含水溶剂可以是水。

可将通过上述方法制备的包含碘普罗胺的Z异构体的组合物灭菌，并配制成注射制剂的形式，优选为无色透明的液体制剂。

对于按照本发明方法制备的包含碘普罗胺的组合物的Z异构体，可使用使E1、E2、Z1和Z2异构体的比例符合适合于药物制剂标准(如USP中描述的那些)的药物原料。由于形式1异构体∶形式2异构体的比例通常是指(E1+Z1)∶(E2+Z2)，因此形式1异构体∶形式2型异构体的比例可被视为Z1异构体∶Z2异构体的比例；且没有规定E1与Z1以及E2与Z2的相对量。就此而言，在调节药物原料中碘普罗胺异构体的相对量时，基于Z1和Z2将更易于可再现地满足所述标准。

实施例

将参考以下实施例对本发明进行进一步的详细说明。然而，应理解本发明并不限于这些具体实施例。

实施例1：使用乙醇结晶Z异构体

通过美国专利第4,364,921号中公开的方法合成10g包含0.5重量％水分的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺(12.64mmol)。随后，将通过所述方法制备的粗晶体溶于10ml无水乙醇中，并将所述溶液回流，同时保持容器的外温度为120℃。随后，将通过回流6小时形成的碘普罗胺的Z异构体的晶体冷却至室温，搅拌1小时并过滤。使用冷却至0-5℃的无水乙醇洗涤分离的固体晶体，并在80℃下减压干燥，以获得9.5g标题化合物的白色固体(产率96％)。

根据United States Pharmacopoeia(USP)中描述的方法，使用4.6mm x25cm的柱(5μm L1填充)，通过液相色谱测定所得晶体的异构体含量；图2中的结果显示所述晶体包含46.4％的Z1和53.6％的Z2(Z异构体含量：100％)。

此外，按照与上述方式相同的方式分析通过美国专利第4,364,921号中公开的方法制备的碘普罗胺的粗晶体，结果显示在图1中。

实施例2：使用乙醇结晶Z异构体

通过美国专利第4,364,921号中公开的方法合成10g的包含3.0重量％水分的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺(12.64mmol)。随后，将通过所述方法制备的粗晶体溶于10ml无水乙醇中，并将所述溶液回流，同时保持容器的外温度为120℃。随后，将通过回流6小时形成的碘普罗胺的Z异构体的晶体冷却至室温，搅拌1小时并过滤。使用冷却至0-5℃的无水乙醇洗涤分离的固体晶体，并在80℃下减压干燥，以获得9.5g标题化合物的白色固体(产率90％)。

按照与上述实施例1中的方式相同的方式测定所得晶体的异构体含量。

所得晶体的异构体含量为：46.8％Z1，53.2％Z2(Z异构体含量：100％)。

实施例3：使用异丙醇结晶Z异构体

通过美国专利第4,364,921号中公开的方法合成10g的包含3.0重量％水分的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺(12.64mmol)。随后，将通过所述方法制备的粗晶体溶于10ml异丙醇中，并将所述溶液回流，同时保持容器的外温度为120℃。随后，将通过回流6小时形成的碘普罗胺的Z异构体的晶体冷却至室温，搅拌1小时并过滤。使用冷却至0-5℃的异丙醇洗涤分离的固体晶体，并在80℃下减压干燥，以获得9.5g标题化合物的白色固体(产率95％)。

所得晶体的异构体含量为：45.5％Z1，54.5％Z2(Z异构体含量：100％)。

实施例4：使用甲醇结晶Z异构体

通过美国专利第4,364,921号中公开的方法合成10g包含3.0重量％水分的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺(12.64mmol)。随后，将通过所述方法制备的粗晶体溶于5ml异丙醇中，并将所述溶液回流，同时保持容器的外温度为120℃。随后，将通过回流12小时形成的碘普罗胺的Z异构体的晶体冷却至室温，搅拌1小时并过滤。使用冷却至0-5℃的异丙醇洗涤分离的固体晶体，并在80℃下减压干燥，以获得8.5g标题化合物的白色固体(产率85％)。

所得晶体的异构体含量为：47.6％的Z1，52.4％的Z2(Z异构体含量：100％)。

实施例5：使用正丁醇结晶Z异构体

通过美国专利第4,364,921号中公开的方法合成10g包含3.0重量％水分的5-甲氧基乙酰基氨基-2，4，6-三碘-异酞酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺(12.64mmol)。随后，将通过所述方法制备的粗晶体溶于10ml丁醇中，并将所述溶液回流，同时保持容器的外温度为120℃。随后，将通过回流6小时形成的碘普罗胺的Z异构体的晶体冷却至室温，搅拌1小时并过滤。使用冷却至0-5℃的正丁醇洗涤过滤的固体晶体，并在80℃下减压干燥，以获得9.5g标题化合物的白色固体(产率95％)。

所得晶体的异构体含量为：48.3％的Z1，51.7％的Z2(Z异构体含量：100％)。

根据United States Pharmacopoeia第3l版中描述的方法，使用电位滴定仪和气相色谱测定实施例1-5中获得的每种碘普罗胺晶体的游离碘量和残余溶剂量，并将其与USP和ICH(International Conference onHarmonization)指南中描述的标准浓缩物限度进行比较。结果显示在表1中。基于ICH指南中描述的容许日常暴露(Permitted Daily Exposure，PDE)计算甲醇(MeOH)、异丙醇(IPA)和正丁醇(n-BuOH)的残余溶剂的标准浓缩物限度，并基于USP中描述的PDE计算残余乙醇(EtOH)的标准浓缩物限度。使用PDE计算残余溶剂的标准浓缩物限度的方法如下所述：

1)碘普罗胺的最大日剂量(Ultravist^TM 370，基于FDA标准)(769mg/ml)x225ml＝173.025g/天

2)残余溶剂的参考浓缩物限度(ppm)＝(1000x PDE)/日剂量

i)MeOH(ppm)＝(1000x30mg/天)/(173.025g/天)＝173.38ppm

ii)IPA(ppm)＝(1000x50mg/天)/(173.025g/天)＝288.976ppm

iii)n-BuOH(ppm)＝(1000x50mg/天)/(173.025g/天)＝288.976ppm

<表1>

由以上表1可见，通过本发明方法制备的碘普罗胺晶体满足USP和ICH指南中描述的标准，并且在缩短回流时间和减少降解产物的量方面，本发明的方法具有优于常规方法的作用。

试验例1：药物制剂的制备以及制剂中的异构体比例

将62.34g实施例1中制备的仅包含Z异构体的碘普罗胺晶体(Z1异构体46.4％和Z2异构体53.6％)溶于0.01g依地酸钙和100ml二次蒸馏水中，随后使用0.1N NaOH将溶液的pH调至7.2。将溶液倒入容器中，并在120℃下灭菌20分钟以制备药物制剂。如表2所示，制剂中碘普罗胺异构体的相对量满足USP中描述的标准。

比较例

按照与上述试验例1中的方式相同的方式，使用62.34g碘普罗胺晶体(E1异构体8.76％，E2异构体10.60％，，Z1异构体39.68％和Z2异构体40.97％)制备药物制剂。随后分析制剂中碘普罗胺异构体的比例。如表2所示，制剂中碘普罗胺异构体的相对量不满足USP中描述的标准。

<表2>

	E1	E2	Z1	Z2
					标准的量比例(USP)	8.0-12.0％	9.0-14.0％	32.0-40.0％	38.0-46.0％
试验例1	9.11％	10.5％	38.64％	41.7％
					比较例1	12.41％	14.42％	35.10％	38.07％

尽管已经参照上述具体实施方案描述了本发明，但应理解本领域技术人员可对所述发明进行各种修改和改变，其也落入由所附的权利要求限定的本发明的范围之内。

Claims

1.选择性地结晶如式(I)所示的碘普罗胺的Z异构体的方法，所述方法包括：

a)将包含E和Z形式异构体的粗碘普罗胺或其浓缩物溶于醇中；和

b)加热所得醇溶液以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体，所述加热步骤通过回流溶液，同时保持容器的外温度为100-150℃而进行，

<式I>

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)中获得的碘普罗胺的Z异构体的晶体的含量在95%至100%的范围内。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述醇是直链或支链的C1-9脂肪醇。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述醇的体积(ml)为所述粗碘普罗胺或其浓缩物的重量(g)的0.1-10倍。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述粗碘普罗胺或其浓缩物中E异构体与Z异构体的比例在1:0.5至1:10的范围内。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述粗碘普罗胺或其浓缩物中的含水量在0重量%至15重量%的范围内。

7.制备包含式(I)的碘普罗胺Z的异构体的组合物的方法，所述方法包括：

i)从包含碘普罗胺的E和Z异构体的混合物的粗碘普罗胺或其浓缩物选择性地结晶碘普罗胺的Z异构体，以获得结晶的碘普罗胺的Z异构体；和

ii)将所述结晶的碘普罗胺的Z异构体与药学可接受的赋形剂一起溶解：

<式I>

其中所述结晶步骤i)包括a)将包含E和Z异构体的混合物的粗晶体或其浓缩物溶于醇中；和b)加热所得醇溶液以获得碘普罗胺的Z异构体的晶体，所述加热步骤通过回流溶液，同时保持容器的外温度为100-150℃而进行。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述碘普罗胺的Z异构体的晶体中Z异构体的含量在95%至100%的范围内。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述醇是直链或支链的C1-10脂肪醇。

10.如权利要求7所述的方法，其中所述醇的体积(ml)为所述粗碘普罗胺晶体或其浓缩物的重量(g)的0.1-10倍。

11.如权利要求7所述的方法，其中所述粗碘普罗胺或其浓缩物中E异构体与Z异构体的比例在1:0.5至1:10的范围内。

12.如权利要求7所述的方法，其中所述粗晶体或其浓缩物中的水分含量在0重量%至15重量%的范围内。