CN110668922A - 一种麝香草脑的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明适用于医药化工技术领域，提供了一种麝香草脑的精制方法，包括：在麝香草脑粗品中加入精制溶媒，加热搅拌充分，得第一混合液；所述精制溶媒的用量为所述麝香草脑粗品的质量体积比的0.5～3倍；向所述第一混合液中加入吸附剂，进行保温脱色处理，得第二混合液；对所述第二混合液进行过滤，将所得滤液分别进行降温析晶、保温析晶、以及冷却析晶，甩滤，即得。本发明精制方法可将麝香草脑粗品中的杂质香茅醛、异胡薄荷醇等精制到几乎未检出，有效提高产品纯度，符合药用要求；同时，与传统精馏方法对比，本发明精制方法简单，且精制成本大大降低。

Description

一种麝香草脑的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，尤其涉及一种麝香草脑的精制方法。
背景技术
麝香草脑(1963版中国药典)，又称麝香草酚、百里酚、百里香酚，化学名为2-异丙基-5-甲基苯酚，麝香草酚的杀菌作用比苯酚强，且毒性低，对口腔咽喉粘膜有杀菌、杀真菌作用，对龋齿腔有防腐、局麻作用；能促进气管纤毛运动，有利于气管粘液的分泌，易起祛痰作用，再加有杀菌作用，故可用于治疗气管炎、百日咳等；有很强的杀螨作用，1％溶液半小时死亡率100％，0.03％的溶液24h杀灭100％；亦可用作驱蛔虫剂，是一种用途广泛的化学品。随着开发的产品范围扩大，麝香草脑的应用将越来越广泛，对其需求量也将越来越大。在我国麝香草脑主要来源是从百里香油、牛至油、罗勒油等中提取或通过进口。由于从植物中提取麝香草脑的生产成本高，且过程需要用到大量的酸、碱溶液，废水会对环境造成污染。麝香草脑有着前所未有的市场潜力与发展前景。
目前，国内已有厂家获得了麝香草脑的临床批件，但目前对于合成工艺的报道很少，主要的工业合成方法有如下：
第一种合成工艺为：中国科学院广州化学研究所与广州香料厂(即广州百花香料)进行协作，利用柠檬按叶油合成麝香草酚。
Figure BDA0002267238010000021
首先分馏柠檬桉叶油及香茅醛，以香茅醛为原料，催化闭环成异胡薄荷醇，再催化脱氢成麝香草酚。
第二种工业大生产方法为拜耳公司的工艺：丙烯作烷基化试剂合成百里酚的方法。
此路线根据其他文献报道粗产品的气相图谱显示包括60％的百里酚、25％未转化的间甲酚和15％其它产物。尽管该产率相对较高，此工艺仍然包含以下缺点：(1)操作条件十分苛刻；(2)添加的助剂—含氮的精制碱会对产品造成污染；同样需要通过精馏工序提纯，后来，该公司在1991年继续发表了专利US5030770，使用孔道直径最小为的沸石分子筛催化间甲酚与丙烯气相连续烷基化合成百里酚，条件为250℃和常压，其中丝光沸石催化效果最好，间甲酚的转化率达到53％，产物中百里酚的选择性达到84％。沸石催化剂产生的过烷基化产物较多，而且百里酚的热力学稳定异构体3-异丙基-5-甲基苯酚也产生较多，不利于后续分离，同样需要采用精馏方法进行纯化。
第三种采用异丙基氯作为烷基化试剂对间甲酚进行异丙基化制备百里酚，收率为65～70％。
Figure BDA0002267238010000023
在制备过程中，采用了大量的三氯化铝作为催化剂，而且反应温度为-10～-15℃，除此之外还需要利用1,2-二氯乙烷作为溶剂，该工艺条件既消耗了大量的催化剂，又产生了大量的废水，而且能耗较大，产生的产品需要通过精馏提纯。
在我国麝香草脑主要来源的生产方法是上述第一种方法，分馏柠檬桉叶油及香茅醛，以香茅醛为原料，催化闭环成异胡薄荷醇，再催化脱氢成麝香草酚。
针对国内工业大生产合成工艺分析，通过精馏工业合成的麝香草酚工业品中某些杂质较难通过精馏方法去除，如杂质香茅醛、异胡薄荷醇等杂质，而目前麝香草脑的精制方法主要包括采用水蒸气蒸馏方法或分馏方法，单此两种精制方法较难分离易挥发、易升华性杂质。
因此亟需开发一种全新的精制工艺，以对麝香草脑中杂质进行去除。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种麝香草脑的精制方法，旨在解决现有的麝香草脑成品中存在香茅醛、异胡薄荷醇杂质的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种麝香草脑的精制方法，包括：
在麝香草脑粗品中加入精制溶媒，加热搅拌充分，得第一混合液；所述精制溶媒的用量为所述麝香草脑粗品的质量体积比的0.5～3倍；
向所述第一混合液中加入吸附剂，进行保温脱色处理，得第二混合液；
对所述第二混合液进行过滤，将所得滤液分别进行降温析晶、保温析晶、以及冷却析晶，甩滤，即得。
本发明实施例提供的麝香草脑的精制方法，通过将麝香草脑粗品在溶媒加热溶清作用下，采用吸附剂进行吸附杂质，达到脱色和精制的效果；在吸附及脱色后，反应液利用相关杂质和麝香草脑在溶剂体系中溶解度的差异和晶种产生过程的差异，通过程序析晶方式，使产品快速析出晶体，但杂质未析出，从而提高产品纯度，最终将麝香草脑粗品中的杂质香茅醛、异胡薄荷醇等精制到几乎未检出，符合药用要求；同时，与传统精馏方法对比，本发明精制方法简单，且精制成本大大降低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对国内工业大生产合成工艺分析，通过精馏工业合成的麝香草脑工业品中某些杂质如香茅醛、异胡薄荷醇，较难通过精馏方法去除，而本发明开发了一种全新的精制方法，即通过使用溶媒，采用程序降温析晶方法进行精制，制备出高纯度麝香草脑，使杂质香茅醛、异胡薄荷醇精制到几乎未检出，符合药用要求，精制后麝香草脑具有很强的市场竞争性。
在本发明实施例中，所用麝香草脑粗品为国内生产的工业级麝香草脑。
在本发明实施例中，该麝香草脑粗品的精制方法具体为：①在反应容器中加入工业级麝香草脑，加入精制溶媒，在氮气等惰性气体保护下，开启搅拌，升温至50～80℃，保温搅拌至使麝香草脑充分溶清，通常保温搅拌0.5小时左右，搅拌速度控制为25～50r/s，即可；②加入吸附剂，进行保温脱色处理；③滤过，滤液自然降温，缓慢搅拌至反应容器壁上有颗粒状固体析出，调整搅拌速度，析出大量晶体状固体时，冷却至0～5℃析晶，滤过，制备出高纯度麝香草脑晶体。
在本发明实施例中，以工业级麝香草脑作为精制原料，所选的反应溶剂要不参与其合成反应，同时对于原料有一定溶解性，该反应溶剂即精制溶媒；所用精制溶媒为长链烷烃化合物，其中，碳个数为5～10，优选为正庚烷、正辛烷或正己烷，纯度要求为试剂级≥97％。
在本发明实施例中，精制过程中使用精制溶媒用量为工业级麝香草脑粗品的质量体积比0.5～3倍；用量优选为1倍。
在本发明实施例中，精制过程可不使用惰性气体进行保护，但优选选择使用到惰性气体进行保护，惰性气体优选氮气。
在本发明实施例中，上述步骤①精制温度不限于50～80℃，以固体溶清为准，一般尽量控制反应温度不大于80℃，以工业级麝香草脑完全溶解的最佳温度为准，优先选择正庚烷70℃。
在本发明实施例中，所用吸附剂可以是活性白土、活性炭、离子吸附硅胶、层析硅胶粉和活性白土混合物等，优选活性白土或活性炭，吸附剂用量优选为工业级麝香草脑的质量比0.5％-3％。
在本发明实施例中，上述步骤②中保温脱色温度和步骤①的溶清温度(工业级麝香草脑与精制溶媒的加热搅拌温度)一致，优选为50℃～80℃，以减少工业生产能耗，脱色时间不限，但不宜超过4h，优选为1h。
在本发明实施例中，上述步骤③的析晶方式采用程序析晶方式，自然降温至有晶种析出，此时晶种为晶粒状，析出晶种后，调整搅拌速度＞80r/s(搅拌速度优选为80～200r/s)，保温析出大量晶体，此过程快速搅拌析晶时间不限于1h，优选为1h。
在本发明实施例中，上述步骤③冷却析晶的温度不限于0～5℃，从产能消耗考虑，优选0～5℃析晶3～4h。
本发明实施例提供的一种麝香草脑的精制方法，通过将工业级麝香草脑在溶媒加热溶清作用下，采用吸附剂进行吸附杂质，达到脱色和精制的效果；在吸附及脱色后，反应液利用相关杂质和麝香草脑在溶剂体系中溶解度的差异和晶种产生过程的差异，通过程序析晶方式，使产品快速析出晶体，但杂质未析出，从而提高产品纯度，最终将麝香草脑粗品中的香茅醛、异胡薄荷醇等杂质精制到几乎未检出，符合药用要求；同时，与传统精馏方法对比，本发明开发的精制方法工艺简单，且精制成本大大降低。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
在1000ml三口瓶中加入250g工业级麝香草脑，加入200ml正己烷溶剂，通入氮气置换反应瓶空气，氮气保护下，开启搅拌，升温至70±3℃，保温搅拌0.5小时，使麝香草脑充分溶清；加入活性炭2.5g，保温脱色约1h；滤过，滤液自然降温，缓慢搅拌至反应容器壁上有颗粒状固体析出，调整搅拌速度，保温快速搅拌约1h，析出大量晶体状固体(约40℃)，冷却至5℃，保温搅拌析晶4h，滤过，得纯白色产品233g，烘干得214g白色透明晶状粉末固体。
实施例2
在1000ml三口瓶中加入250g工业级麝香草脑，加入250ml正庚烷溶剂，通入氮气置换反应瓶空气，氮气保护下，开启搅拌，升温至75±3℃，保温搅拌0.5小时，使麝香草脑充分溶清；加入活性白土5.0g，保温脱色约30min；滤过，滤液自然降温，缓慢搅拌至反应容器壁上有颗粒状固体析出，调整搅拌速度，保温快速搅拌约2h，析出大量晶体状固体(约40℃)，冷却至3℃，保温搅拌析晶2h，滤过，得纯白色产品231g，烘干得206g白色透明晶状粉末固体。
实施例3
在1000ml三口瓶中加入250g工业级麝香草脑，加入250ml正辛烷溶剂，通入氮气置换反应瓶空气，氮气保护下，开启搅拌，升温至65±3℃，保温搅拌0.5小时，使麝香草脑充分溶清；加入层析硅胶粉2.0g，保温脱色约1h；滤过，滤液自然降温，缓慢搅拌至反应容器壁上有颗粒状固体析出，调整搅拌速度，保温快速搅拌约2h，析出大量晶体状固体(约40℃)，冷却至1℃，保温搅拌析晶6h，滤过，得纯白色产品248g，烘干得186g白色透明晶状粉末固体。
将本发明实施例1-3所得的白色透明晶状粉末固体进行成分分析，结果如表1所示。
成分分析方法：
检测仪器：气相色谱仪，岛津GC-2030
检测器：FID
色谱柱：Agilent DB-WAX(30m*0.320mm，0.5μm)(聚乙二醇为固定相)
具体方法：取本品0.1g置于10ml量瓶中，加适量乙醇使溶解，并用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇勻，作为灵敏度溶液。照气相色谱法测定，用聚乙二醇为固定相的毛细管柱(30m*0.32mm,0.50um，DB～Wax柱)，柱温以80℃保持2分钟，再以每分钟8℃升温至240℃，保持15分钟，进样口温度为250℃，检测器温度为280℃。取灵敏度溶液1ul，注入气相色谱仪，记录色谱图，麝香草酚色谱峰信噪比不小于10。再精密量取对照溶液和供试品溶液各1ul，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。
表1产品成分分析结果
香茅醛(％) 薄荷醇(％) 异胡薄荷醇(％) 麝香草酚(％)
精制前 0.517 0.201 0.745 98.461
实施例1 0.000 0.000 0.000 99.973
实施例2 0.018 0.033 0.009 99.901
实施例3 0.007 0.020 0.005 99.940
综上，从表1可知，本发明实施例1-3可将麝香草脑粗品中的杂质香茅醛、异胡薄荷醇等精制到几乎未检出，并且，所得产品经UV、IR、NMR和MS验证，所合成的产品均与预期麝香草脑结构相符，成品符合药用要求。
进一步，本发明为确定精制溶媒的最佳用量，以工业级正己烷作为实验对象，除精制溶媒(正己烷)的用量变化外，其余组分以及工艺条件均不变，实验方案设计如下(实施例4-6)：
投料比：麝香草脑(工业级)60g；活性炭0.6g；正己烷60ml/90ml/120ml。
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取60g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入(60ml、90ml、120ml)正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭0.6g(1％)升温至60±3℃脱色30min，过滤，滤液再降温至0-5℃搅拌析晶，保温析晶4h，过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品。计算收率并进行质量检验，结果见表2所示。
表2溶剂量优化
投料量 正己烷量 产量 收率
实施例4 60.03g 60ml 52.03g 86.67％
实施例5 59.91g 90ml 46.8g 78.11％
实施例6 60.07g 120ml 38.6g 64.26％
综上，从表2可知，实施例4所用60ml溶媒溶剂下的麝香草脑收率最高，因此，溶剂用量优选为工业级麝香草脑的质量体积比的1倍。
进一步，本发明为确定吸附剂的最佳用量，在实施例4的基础上，以活性炭作为实验对象，除吸附剂(活性炭)的含量变化外，其余组分以及工艺条件均不变，实验方案设计如下(实施例7-9)：
投料比：麝香草脑(工业级)60g；活性炭0.6g/0.9g/1.2g；工业正己烷60ml。
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取60g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入60ml正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭(0.6g、0.9g、1.2g)升温至60±3℃脱色30min，过滤，滤液再降温至0-5℃搅拌析晶，保温析晶4h，过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品，计算收率并进行质量检验，结果见表3所示。
表3吸附剂用量优化
Figure BDA0002267238010000081
Figure BDA0002267238010000091
综上，从表3可知，吸附剂的用量对于麝香草脑的收率影响很小，可忽略不计，因此，基于合理利用资源考虑，吸附剂量优选为工业级麝香草脑的质量的1％(实施例7)，即可达到最佳脱色效果。
进一步，本发明为确定最佳脱色时间，在实施例7的基础上，仅改变脱色时间，其余组分以及工艺条件均不变，实验方案设计如下(实施例10-12)：
投料比：麝香草脑(工业级)60g；活性炭0.6g；工业正己烷60ml。
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取60g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入60ml正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭0.6g、升温至60±3℃脱色(10min，30min，60min)，过滤，滤液再降温至0-5℃搅拌析晶，保温析晶4h，过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品。计算收率并进行质量检验，结果见表4所示。
表4脱色时间优化
投料量 脱色时间 产量 收率 色泽
实施例10 60.00g 10min 51.4g 85.67％ 颜色同橙红色2号标准瓶
实施例11 59.99g 30min 52.1g 86.83％ 颜色低于橙红色2号标准瓶
实施例12 60.01g 60min 52.0g 86.65％ 颜色低于橙红色2号标准瓶
综上，从表4可知，脱色时间过短，将造成滤液脱色效果变差，收率低；当脱色时间到30min时可以达到较好脱色效果，因此，基于产能消耗考虑，脱色时间优选为30min(实施例11)。
进一步，本发明为确定最佳析晶温度，在实施例11的基础上，仅改变析晶温度，其余组分以及工艺条件均不变，实验方案设计如下(实施例13-15)：
投料比：麝香草脑(工业级)60g；活性炭0.6g；工业正己烷60ml
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取60g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入60ml正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭0.6g、升温至60±3℃脱色30min，过滤，滤液再降温至(25-30℃、10-15℃、0-5℃)搅拌析晶，保温析晶4h，过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品。计算收率并进行质量检验，结果见表5所示。
表5析晶温度优化
投料量 析晶温度 产量 收率
实施例13 60.00g 25-30℃ 44.5g 74.16％
实施例14 60.04g 10-15℃ 48.2g 80.27％
实施例15 60.01g 0-5℃ 51.1g 85.15％
综上，从表5可知，析晶温度对麝香草脑的收率影响显著，当析晶温度为0～5℃时，析出晶体收率较高，因此，析晶温度优选为0～5℃(实施例15)。
进一步，本发明为确定最佳析晶时间，在实施例15的基础上，仅改变析晶时间，其余组分以及工艺条件均不变，实验方案设计如下(实施例16-18)：
投料比：麝香草脑(工业级)60g；活性炭0.6g；工业正己烷60ml。
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取60g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入60ml正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭0.6g、升温至60±3℃脱色30min，过滤，滤液再降温至0-5℃搅拌析晶，保温析晶(3h,4h,5h)过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品。计算收率并进行质量检验，结果见表6所示。
表6析晶时间优化
投料量 析晶时间 产量 收率
实施例16 60.14g 3h 50.32g 83.67％
实施例17 60.2g 4h 51.72g 85.91％
实施例18 60.03g 5h 51.59g 85.94％
综上，从表6可知，析晶时间过短，收率较低；因此，基于收率以及成本考虑，析晶时间优选为4h(实施例17)。
基于上述，本发明以实施例17的工艺条件作为最佳工艺条件，重复三次以下方案(实施例19-21)，以对上述最佳工艺条件下的精制方法作进一步验证。
投料比：麝香草脑(工业级)100g；活性炭1g；工业正己烷100ml。
实验仪器：250ml三口烧瓶；布什漏斗；500ml抽滤瓶；多用式真空水泵；恒温水浴锅；低温冷冻槽；搅拌子，温度计。
详细操作步骤：
取100g麝香草脑加入至250ml三口烧瓶，加入100ml正己烷，升温至50℃溶清，加入活性炭1.0g、升温至60±3℃脱色30min，过滤，滤液再降温至0-5℃搅拌析晶，保温析晶4h过滤，滤得湿品，湿品与40℃真空干燥8h(P≤0.08mp)得精制品。计算收率并进行质量检验，结果见表7所示。
表7
投料量 产量(g) 收率(％) 产品质量
实施例19 100.00g 86.22g 86.22％ 符合标准
实施例20 100.12g 86.51g 86.41％ 符合标准
实施例21 100.06g 85.94g 85.93％ 符合标准
综上，从表7可知，在最佳工艺条件下，实施例19-21的收率均较高。其中，本发明选取实施例19所得精制品进行进一步分析，即将实施例19所得精制品通过药大分析测试中心进行元素分析检测(检测设备：Vario MICRO元素分析仪；检测依据：JY/T017-1996元素分析仪分析方法通则；检测项目：CHN含量)，所得元素分析结果为：C含量78.96％，H含量9.36％，N含量为0。进一步，将实施例19所得精制品经UV、IR、NMR和MS验证，所合成的产品与预期结构相符。
值得注意的是，本发明实施例通过将工业级麝香草脑在溶媒加热溶清作用下，采用吸附剂进行吸附杂质，达到脱色和精制的效果；在吸附及脱色后，反应液利用相关杂质和麝香草脑在溶剂体系中溶解度的差异和晶种产生过程的差异，通过程序析晶方式，使产品快速析出晶体，但杂质未析出，从而提高产品纯度，最终将麝香草脑粗品中的香茅醛、异胡薄荷醇等杂质精制到几乎未检出，符合药用要求；同时，与传统精馏方法对比，本发明开发的精制方法工艺简单，且精制成本大大降低。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种麝香草脑的精制方法，其特征在于，包括：
在麝香草脑粗品中加入精制溶媒，加热搅拌充分，得第一混合液；所述精制溶媒的用量为所述麝香草脑粗品的质量体积比的0.5～3倍；
向所述第一混合液中加入吸附剂，进行保温脱色处理，得第二混合液；
对所述第二混合液进行过滤，将所得滤液分别进行降温析晶、保温析晶、以及降温至0～15℃析晶，甩滤，即得。
2.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述精制溶媒为长链烷烃化合物。
3.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述精制溶媒为正庚烷、正辛烷、正己烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述精制溶媒的用量为所述麝香草脑粗品的质量体积比的1倍。
5.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述吸附剂为活性白土、活性炭、离子吸附硅胶、层析硅胶粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述麝香草脑粗品与精制溶媒的加热搅拌温度为50～80℃。
7.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述在麝香草脑粗品与精制溶媒的加热搅拌过程是在惰性气体保护下进行。
8.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述吸附剂的用量为所述麝香草脑粗品的质量的0.5％～3％。
9.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述保温脱色温度为50℃～80℃，脱色时间不低于30分钟。
10.根据权利要求1所述的麝香草脑的精制方法，其特征在于，所述将所得滤液分别进行降温析晶、保温析晶、以及降温至0～15℃析晶的方式具体为：
将所得滤液缓慢自然降温至有晶体析出时，调整搅拌速度，快速保温搅拌至析出大量晶体后，降温至0～5℃析晶3～4h。
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