CN106117179B - 一种琥珀酸曲格列汀的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括溶解步骤以及析晶和分离步骤，溶解步骤为：在30‑70℃条件下，将琥珀酸曲格列汀粗品、水和有机溶剂混合并使琥珀酸曲格列汀粗品溶解；水和有机溶剂的体积比为1:5‑15，有机溶剂选自甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇中的至少一种。采用该方法对琥珀酸曲格列汀粗品进行重结晶，实验周期短，可提高纯化收率，而且能够有效除去杂质，得到的琥珀酸曲格列汀纯度高，经HPLC检测，其纯度大于99.9％，显著提高的产品质量和用药安全性。

Description

一种琥珀酸曲格列汀的精制方法

技术领域

本发明涉及药学领域，具体而言，涉及琥珀酸曲格列汀的精制方法。

背景技术

曲格列汀(Trelagliptin，简称Tre)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，其结构式如下所示，

临床上用其琥珀酸盐，即琥珀酸曲格列汀。琥珀酸曲格列汀是通过选择性、持续性的抑制DPP-4而控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素的分泌，从而控制血糖水平。

目前，专利与文献中报道的琥珀酸曲格列汀的精制方法中，通常选用二甲基甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷、乙醚、三氟乙醇、甲苯等毒性较大的有机溶剂进行重结晶。这种方法的局限性在于：由这些毒性较大的溶剂制得的产品的纯度低、产品中的残留溶剂难以除去，此外，这些溶剂由于毒性较大或易自燃，很难应用于工业生产。

同时，也有文献和相关申报中的专利采用将曲格列汀游离态状态下通过有机溶剂精制后，再与琥珀酸成盐得到琥珀酸曲格列汀。这种方法虽然回避了使用二甲基甲酰胺、三氟乙醇、甲苯、1，4-二氧杂环己烷、乙醚等这些不利于产品质量的溶剂，但在成盐过程中可能产生的杂质以及未完全成盐的曲格列汀或琥珀酸，导致难以通过精制得到高质量的合格产品，给产品带来质量隐患，导致琥珀酸曲格列汀的纯度偏低或琥珀酸含量不合格，且收率偏低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，该精制方法采用水和有机溶剂的混合溶液对琥珀酸曲格列汀进行重结晶，操作简便，容易实现，且能够去除杂质，有效提高琥珀酸曲格列汀的纯度和收率。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，包括溶解步骤以及析晶和分离步骤，溶解步骤为：在30-70℃条件下，将琥珀酸曲格列汀粗品、水和有机溶剂混合并使琥珀酸曲格列汀粗品溶解；水和有机溶剂的体积比为1:5-15，有机溶剂选自甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇中的至少一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的方法，采用水和有机溶剂的混合溶液作为溶剂体系进行重结晶，其中有机溶剂为甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇，避免使用高沸点、高毒性、高易燃易爆的有机溶剂，更回避使用混合有机溶剂体系，使得终产品中的溶剂残留易于控制，生产更加安全可控和绿色环保，利于新技术新产品的转化。

(2)采用该方法对琥珀酸曲格列汀粗品进行重结晶，实验周期短，可提高纯化收率，而且能够有效除去杂质，得到的琥珀酸曲格列汀纯度高，经HPLC检测，其纯度大于99.9％，琥珀酸含量在限度范围，显著提高的产品质量和用药安全性。

(3)通过本发明的精制方法得到的琥珀酸曲格列汀，经X射线粉末衍射测试，其结果如图1，其晶型结构与中国发明专利CN101573351A公开的晶型A一致。然而与该专利CN101573351A中获得晶型A的方法相比，本发明的方法更加简单易行，且所得琥珀酸曲格列汀纯度更高、收率更优。

(4)这种精制方法操作简便，容易实现，适合常规工业化生产。且所得到的琥珀酸曲格列汀纯度高，稳定性好，有利于制成各种剂型，便于药物的制造、存储和运输。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1的方法制得的琥珀酸曲格列汀晶型的X射线粉末衍射图；

图2为实施例3的方法制得的琥珀酸曲格列汀的HPLC图谱；

图3为实施例8的方法制得的琥珀酸曲格列汀的HPLC图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本实施方式提供一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

溶解步骤：在30-70℃条件下，将琥珀酸曲格列汀粗品、水和有机溶剂混合并使琥珀酸曲格列汀粗品溶解。其中，水和有机溶剂的体积比为1:5-15，有机溶剂选自甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇中的至少一种。

与曲格列汀在水中的溶解度相比，琥珀酸曲格列汀在水中的溶解度较大。在30-70℃的温度范围内，琥珀酸曲格列汀的结构较为稳定，且其溶解度随着温度的升高逐渐增大，有利于得到琥珀酸曲格列汀溶液。此处，应理解为琥珀酸曲格列汀粗品可以采用加热溶解的方式进行溶解，溶解后的混合溶液的最终温度为30-60℃；琥珀酸曲格列汀粗品也可以直接加入到温度为30-60℃的水或者水与有机溶剂混合的溶液中进行溶解。

采用水和有机溶剂的混合溶液作为溶剂体系进行重结晶，其中有机溶剂为甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇中的至少一种，避免使用高沸点、高毒性、高易燃易爆的有机溶剂，使得终产品中的溶剂残留易于控制，生产更加安全可控，利于新技术新产品的转化。

采用这种比例的水和有机溶剂的混合溶液作为溶剂体系进行重结晶，琥珀酸曲格列汀与杂质在这类溶剂体系中的溶解度不同，易于提纯。同时，混合溶液的极性与琥珀酸曲格列汀的极性相适宜，即在混合溶液的温度高时，琥珀酸曲格列汀的溶解度大，当混合溶液的温度降低后，琥珀酸曲格列汀的溶解度下降，溶液变成过饱和，从而析出结晶，得到高纯度的琥珀酸曲格列汀。

在本发明较佳的实施例中，水和有机溶剂的体积比为1:5-15，有机溶剂选自甲醇、丙醇和丙酮中的一种。采用这种比例的水与甲醇、丙醇或丙酮的混合溶液进行重结晶，混合溶液与琥珀酸曲格列汀的相溶性好，有利于得到更高纯度的琥珀酸曲格列汀。

在本发明较佳的实施例中，水和有机溶剂的体积比为1:9-15，有机溶剂选自甲醇、丙醇、丙酮、乙醇和异丙醇中的一种。采用这种比例的混合溶剂，得到的琥珀酸曲格列汀的纯度更高，收率更佳。

在本发明较佳的实施例中，先将水与有机溶剂混合并加热至50-70℃，随后再与琥珀酸曲格列汀粗品混合，得到琥珀酸曲格列汀溶液。进一步优选为，先将水与有机溶剂混合并加热至60℃。在温度为50-70℃的范围内，琥珀酸曲格列汀的结构较为稳定，且溶解度大。

在本发明较佳的实施例中，先将水与有机溶剂混合并加热至55-65℃，优选为60℃；随后再与琥珀酸曲格列汀粗品混合，得到琥珀酸曲格列汀溶液。进一步优选为，先将水与有机溶剂混合并加热至60℃。在温度为55-65℃的范围内，琥珀酸曲格列汀精制后的纯度更高。

在本发明较佳的实施例中，先将琥珀酸曲格列汀粗品溶解于温度为40-60℃的水中，再与有机溶剂混合,得到琥珀酸曲格列汀溶液。应理解为，琥珀酸曲格列汀粗品可以采用加热溶解的方式在水中进行溶解，水的最终温度为40-60℃；琥珀酸曲格列汀粗品也可以直接加入到温度为40-60℃的水中进行溶解。琥珀酸曲格列汀在40-60℃的热水中的溶解度大，且琥珀酸曲格列汀的结构在该温度范围内较为稳定不易被破坏。

在本发明较佳的实施例中，先将琥珀酸曲格列汀粗品溶解于温度为45-55℃的水中，进一步优选为50℃；再趁热与有机溶剂混合,得到琥珀酸曲格列汀溶液。趁热与有机溶剂混合，使得混合后的琥珀酸曲格列汀溶液的温度保持在一个较高的范围内，有利于提高琥珀酸曲格列汀的重结晶的效率。

进一步的，在本发明较佳的实施例中，将琥珀酸曲格列汀溶液降温至0-5℃，析晶50-70min，得到固体。优选为将琥珀酸曲格列汀溶液降温至2℃，析晶60min。将温度为50-70℃的琥珀酸曲格列汀溶液降温至0-5℃，由于溶液的温度降低，琥珀酸曲格列汀在混合溶液中的溶解度降低，溶液中的琥珀酸曲格列汀趋于过饱和状态并逐渐析出。因此该步骤有利于缩短琥珀酸曲格列汀的析晶时间，提高琥珀酸曲格列汀的纯度和收率。

在本发明较佳的实施例中，琥珀酸曲格列汀粗品与水和有机溶剂的混合溶液的重量体积比为1：8-12g/mL。采用这种比例的混合溶液，容易形成琥珀酸曲格列汀的过饱和溶液，从而进一步析出晶体，提高重结晶的效率。

析晶和分离步骤:析晶,分离出所得固体。

在本发明较佳的实施例中，固体在常压下于50-60℃干燥7-10h，得到琥珀酸曲格列汀。析晶后，通过过滤分离出所得固体，并采用相应的有机溶剂进行浇洗，去除晶体表面附着的杂质。随后，于50-60℃干燥7-10h，去除晶体中残留的溶剂，使琥珀酸曲格列汀中的溶剂残留符合标准。优选的，固体在常压下于55℃干燥8h，得到琥珀酸曲格列汀。

上述琥珀酸曲格列汀，经X射线粉末衍射测试，其结果如图1，其晶型结构与中国发明专利CN 101573351A公开的晶型A一致。然而与该专利CN 101573351A中获得晶型A的方法相比，本发明的方法更加简单易行，且所得琥珀酸曲格列汀纯度更高、收率更佳。

该琥珀酸曲格列汀经HPLC检测，琥珀酸曲格列汀的纯度大于99.9％，显著提高的产品质量和用药安全性。

此外，这种精制方法操作简便，容易实现，适合常规工业化生产。且所得到的琥珀酸曲格列汀纯度高，稳定性好，有利于制成各种剂型，便于药物的制造、存储和运输。

实施例1

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将按照体积比1：5混合的水和甲醇的混合溶液800mL加热至50℃，随后再与100g琥珀酸曲格列汀组品混合，搅拌至澄清得到琥珀酸曲格列汀溶液。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至2℃，待析晶后过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例2

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

首先按照体积比1：9配制水和丙酮的混合溶液1000mL，再在该混合溶液中加入100g琥珀酸曲格列汀组品，加热至55℃搅拌至澄清，得到琥珀酸曲格列汀溶液。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液放置在通风橱内，搅拌结晶60min,过滤，并将滤饼用丙酮洗涤，随后在50℃下进行常压干燥10h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例3

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将按照体积比1：10混合的水和乙醇的混合溶液1000mL加热至60℃，随后再与100g琥珀酸曲格列汀组品混合，搅拌至澄清得到琥珀酸曲格列汀溶液。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至2℃，结晶60min,过滤，并将滤饼用乙醇洗涤，随后在55℃下进行常压干燥8h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例4

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

首先按照体积比1：5配制水和异丙醇的混合溶液1000mL，再在该混合溶液中加入100g琥珀酸曲格列汀组品，加热至65℃搅拌至澄清，得到琥珀酸曲格列汀溶液。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至2℃，结晶60min,过滤，并将滤饼用异丙醇洗涤，随后在55℃下进行常压干燥8h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例5

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

首先按照体积比1：15配制水和丙醇的混合溶液1200mL，再在该混合溶液中加入100g琥珀酸曲格列汀组品，加热至70℃搅拌至澄清，得到琥珀酸曲格列汀溶液。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液放置在通风橱内，待析晶后过滤，并将滤饼用丙醇洗涤，随后在60℃下进行真空干燥7h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例6

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将琥珀酸曲格列汀粗品100g溶解于温度为40℃的水中，再与甲醇混合,得到总体积为800mL的琥珀酸曲格列汀溶液，其中水与甲醇的体积比为1：15。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至0℃，搅拌结晶50min,过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，随后在50℃下进行常压干燥10h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例7

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将琥珀酸曲格列汀粗品100g加入水中，加热至45℃并搅拌使溶液澄清，随后趁热与丙酮混合,得到总体积为1000mL的琥珀酸曲格列汀溶液，其中水与丙酮的体积比为1：9。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液放置在通风橱内，待析晶后过滤，并将滤饼用丙酮洗涤，干燥,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例8

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将琥珀酸曲格列汀粗品100g加入水中，加热至50℃并搅拌使溶液澄清，随后趁热与乙醇混合,得到总体积为1000mL的琥珀酸曲格列汀溶液，其中水与乙醇的体积比为1：10。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至2℃，搅拌结晶60min,过滤，并将滤饼用乙醇洗涤，随后在55℃下进行真空干燥8h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例9

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将琥珀酸曲格列汀粗品100g加入水中，加热至55℃并搅拌使溶液澄清，随后趁热与异丙醇混合,得到总体积为800mL的琥珀酸曲格列汀溶液，其中水与异丙醇的体积比为1：5。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液放置在通风橱内，待析晶后过滤，并将滤饼用异丙醇洗涤，随后在55℃下进行常压干燥8h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

实施例10

本实施例提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其包括：

将琥珀酸曲格列汀粗品100g溶解于温度为60℃的水中，再与丙醇混合,得到总体积为1000mL的琥珀酸曲格列汀溶液，其中水与丙醇的体积比为1：15。

然后将琥珀酸曲格列汀溶液的温度将至5℃，搅拌结晶70min,过滤，并将滤饼用丙醇洗涤，随后在60℃下进行真空干燥7h,得到白色固体，即得到精制后的琥珀酸曲格列汀。

对照例1

该对照例采用的精制方法与实施例3中记载的方法基本一致，不同之处在于，本对照例采用体积比为1：15的水和四氢呋喃作为溶剂体系。

对照例2

该对照例采用的精制方法与实施例3中记载的方法基本一致，不同之处在于：

将按照体积比1：10混合的水和乙醇的混合溶液1000mL加热至80℃，随后再与100g琥珀酸曲格列汀组品混合，搅拌至澄清得到琥珀酸曲格列汀溶液。

对照例3

该对照例采用的精制方法与实施例8中记载的方法基本一致，不同之处在于，本对照例采用体积比为1：25的水和乙醇作为溶剂体系。

对照例4

参照中国发明专利CN101573351A中的方法，以二甲基甲酰胺与乙酸乙酯组成的非水溶剂体系对100g琥珀酸曲格列汀粗品进行精制。

对照例5

参照中国发明专利CN104829590A中的方法，以异丙醇与乙酸乙酯组成的非水溶剂体系先精制曲格列汀，然后按常规与琥珀酸成盐得琥珀酸曲格列汀。

实验例

对上述实施例1-10以及对照例1-5所得的白色固体，进行X射线粉末分析，如图1所示实施例1-10中所得琥珀酸曲格列汀的晶型结构均与中国发明专利CN 101573351A公开的晶型A一致。

对上述实施例1-10以及对照例1-5所得的白色固体，对其纯度及其琥珀酸含量均采用HPLC进行分析，其中实施例3的HPLC谱图如图2所示，实施例8的HPLC谱图如图3示。

计算其纯度和收率，并将其残留溶剂的量与ICH中规定的残留溶剂的各项指标进行比较，判断其残留溶剂是否过量。其中，ICH为人用药物注册技术要求国际协调会议。结果如表1所示：

表1 所得琥珀酸曲格列汀的参数表

由表1可知，

(1)实施例1-10中所得的琥珀酸曲格列汀的收率(88％-95％)和纯度(99.91％-99.98％)均优于对照例所列各个文献资料来源的处理方法所得的产品，由此说明，本发明中选用水和甲醇、水和丙酮、水和乙醇、水和异丙醇、以及水和丙醇的溶剂体系对琥珀酸曲格列汀粗品的精制效率高，且方法可靠易行。对照例1中使用的四氢呋喃溶剂体系，产品色泽较差，同时四氢呋喃为环醚的有机物，低沸点、易燃易爆、易产生过氧化物，生产使用不便，有较大的危险性。

(2)相比于对照例2中的琥珀酸曲格列汀的纯度(97.32％)，本发明提供的实施例1-10均优于对照例2，说明溶剂体系的温度对琥珀酸曲格列汀的纯度有显著影响，这是由于在高温下(＞70℃)琥珀酸曲格列汀容易发生分解产生新的杂质。进一步说明，本发明在溶解步骤中采用温度范围为30-70℃，能够显著增大琥珀酸曲格列汀的纯度。

(3)实施例8和对照例3相比，改变溶剂体系中水和乙醇的体积比，实施例8中的琥珀酸曲格列汀的收率(94％)远优于对照例3中的琥珀酸曲格列汀的收率(78％)，而两者纯度无明显差别。由此说明，体积比为1：10的水和乙醇组成的溶剂体系对琥珀酸曲格列汀的精制效果最佳。

(4)对照例4的明显缺陷在于使用高沸点的二甲基甲酰胺，即使采用较为极端的干燥手段，也难以保证产品的残留溶剂合格(远高于ICH规定二甲基甲酰胺的含量应小于880ppm)，而且该实施例使用的混合有机溶剂体系，带来生产企业难以回收处理，既增加了生产成本，也不符合对环境友好的洁净生产的发展趋势。

(5)而相对于对照例5，中国发明专利CN104829590A中的方法，采用精制曲格列汀游离体的方式，将精制工序提前，再参照文献采样常规方式成盐，也能得到较为理想的产品，但游离态的曲格列汀精制采用了混合有机溶剂，带来生产的不便，而且精制收率一般低于80％，总收率低于本发明所描述的方法；同时本法无法使成品中的琥珀酸含量得到有效控制。因此本发明提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法明显优于CN104829590A中的方法。

综上所述，本发明提供的琥珀酸曲格列汀的精制方法，所得琥珀酸曲格列汀纯度更高、收率更大。这种精制方法操作简便，容易实现，且该方法没有使用高沸点、高毒性、高易燃易爆的有机溶剂，更没有使用给大生产带来烦恼的混合有机溶剂体系，各项残留溶剂的含量易于控制，琥珀酸含量在控制范围内，适合常规工业化生产，利于新技术新产品的转化，具有现实的生产实践意义。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (3)

1.一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，包括溶解步骤以及析晶和分离步骤，其特征在于，其包括：

先将琥珀酸曲格列汀粗品溶解于温度为40-60℃的水中，再趁热与有机溶剂混合并使琥珀酸曲格列汀粗品溶解，得到琥珀酸曲格列汀溶液；所述水和所述有机溶剂的体积比为1:5-15，所述有机溶剂选自乙醇和异丙醇中的至少一种；

将所述琥珀酸曲格列汀溶液降温至0-5℃，析晶50-70min，固液分离得到固体，再将所述固体在常压下于50-60℃干燥7-10h。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于，所述溶解步骤中，先将所述琥珀酸曲格列汀粗品溶解于温度为45-55℃的所述水中，再趁热与所述有机溶剂混合,得到琥珀酸曲格列汀溶液。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于，所述水和所述有机溶剂的体积比为1:9-15，所述有机溶剂为乙醇或异丙醇。