CN115181066B - 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 - Google Patents
一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的合成工艺。该工艺原料廉价易得、步骤简单、收率高、工艺成本低、操作简便,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学和药物化学技术领域,涉及一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体的合成方法。更具体地说,本发明涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法。
背景技术
目前全球主流市场上的新型冠状病毒感染治疗药物主要包括小分子药物、中和抗体,二者在新型冠状病毒感染防治方面疗效突出。其中,小分子治疗药物因产能限制少,成本和价格较低,并且多以口服方式给药,在新型冠状病毒感染症状出现后可实现快速用药,相对来说普通民众用药需求的可及性最高。所以,新冠病毒的小分子治疗药物仍然是全球各大制药公司竞相布局的热点领域。如辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir等小分子药物均已在多国获批上市,大大缓解了全球因新型冠状病毒感染疫情带来的冲击和影响。但目前已上市的小分子药物对于新型冠状病毒感染重症的治疗效果和临床病情的缓解率仍然有待进一步改善。
日本盐野义制药开发的小分子Ensitrelvir(代号:S-217622)是一款潜在治疗新冠病毒的口服药物。盐野义制药已于2022年2月25日,向日本厚生劳动省正式递交了临床治疗认可申请。Ensitrelvir的临床研究数据显示,这一款潜在的治疗药物药效超过目前已获批的几款口服药,最终新型冠状病毒感染临床治愈率可达100%,给新型冠状病毒感染的治愈带来了极大的希望。
目前,Ensitrelvir的合成仍没有已公开的技术路线,行业普遍采用的Ensitrelvir合成路线以方案一为主。
方案一
在该合成路线中涉及到一个关键中间体,即6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 胺,仅查询到专利WO2019153080中公开了其合成方法,如方案二所示。该专利中公开的技术方案虽然由起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺经两步制得目标化合物,但因为甲基化步骤存在选择性问题,甲基化步骤中间体A的单步收率仅约25%,目标产物总收率仅约为9.6%。而且工艺过程中使用到剧毒烷基化试剂碘甲烷,起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺也不是商业化容易获取的基础化学品。所以,WO2019153080中公开的技术方案并不是适合6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺产业化的技术路线。
方案二
在专利EP3889150和专利WO2015104662中均公开了中间体C的制备工艺,但中间体C的收率均较低,且制备目标化合物均需要通过选择性较低的甲基化反应和使用剧毒烷基化试剂碘甲烷。
方案三
方案四
综上所述,开发成本低廉、适合产业化的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 胺合成路线,对Ensitrelvir上市后降低药物成本,提高民众对该药物的可及性具有非常重要的意义。本发明提供了一条原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便,适合产业化的6-氯-2-甲基 -2H-吲唑-5-胺合成工艺。
发明内容
本发明提供一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体的合成方法,更具体而言,本发明提供了一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法。该工艺原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便,适合于工业化生产。
本发明中所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法,包括以下内容:
一种式I所示化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法,其特征在于,包括如下合成步骤:
其中,
X为卤素原子,选自Cl、Br、I;
步骤1:以4-氯-2-硝基苄卤为起始原料经取代反应,制备化合物IV;
步骤2:化合物IV经还原关环反应,制备化合物III;
步骤3:化合物III经硝化反应,制备化合物II;
步骤4:化合物II经还原反应,制备化合物I。
进一步地,本发明中所述的合成方法,其特征在于,步骤1中4-氯-2- 硝基苄卤与甲胺或甲胺各种形式组合物发生取代反应,制得化合物IV;甲胺各种形式组合物选自甲胺盐的形式、甲胺水溶液、甲胺在有机溶剂中形成的溶液。
本发明中所述的合成方法,其特征在于,步骤2中还原关环反应的还原剂为金属,选自锌、镁、铁、锡及铁、锡低价态盐的形式;或为硫化物,选自硫化钠、硫化铵、多硫化钠;或为含氧硫化物,选自亚硫酸钠、连二硫酸钠、二氧化硫;或为三价膦化合物,选自三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、亚磷酸三乙酯。
本发明中所述的合成方法,其特征在于,步骤3中硝化反应的硝化试剂选自浓硫酸/硝酸、醋酐/硝酸、五氧化二氮、氯化硝酰。
本发明中所述的合成方法,其特征在于,步骤4中还原反应的还原剂为金属,选自锌、镁、铁;或为贵金属催化加氢,选自镍、钯、铂催化加氢;或为硼氢化物,选自硼氢化钠、硼氢化钾;或为四氢铝锂;或为水合肼;或为甲酸及甲酸盐。
更进一步地,本发明中所述的合成方法,其特征在于,取代反应的温度选自10℃~60℃;取代反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;取代反应中甲胺或甲胺各种形式组合物用量为4-氯-2-硝基苄卤的5~10 摩尔当量。
本发明中所述的合成方法,其特征在于,还原关环反应的温度选自 10~80℃,还原关环反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;还原关环反应中还原剂的用量为化合物IV的1.5~3摩尔当量。
本发明中所述的合成方法,其特征在于,硝化反应的温度选自-5℃~ 30℃;硝化反应的反应溶剂选自硫酸、乙酸、乙酸酐;硝化反应中硝化试剂的用量为化合物III的1.5~2摩尔当量。
本发明所述中所述的合成方法,其特征在于,还原反应的温度选自 20℃~50℃,还原反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;还原反应中还原剂的用量为化合物II的2~5摩尔当量。
需要说明的是,本发明中所述合成方法中的取代反应步骤,甲胺任何形式的盐均可通过任何形式的碱游离为甲胺,甲胺也可以在任何有机溶剂中形成溶液的形式,从而发生与本发明中所述的4-氯-2-硝基苄卤发生亲核取代反应,制得化合物IV。这些对于本领域的专业技术人员而言是显而易见的,都被视为包括在本发明之内。
进一步需要强调和说明的是,本发明中所述合成方法中的还原关环反应步骤,还原剂可以为金属,虽然本发明展现的金属种类有限,选自锌、镁、铁,但任何使用金属或其低价态盐的形式作为还原剂用于该反应步骤对于本领域的技术人员而言都是显而易见的调整,都被视为包括在本发明之内。本发明中所述合成方法中的还原关环反应步骤,还原剂也可以为硫化物,虽然本发明展现的硫化物有限,选自硫化钠、硫化铵,但硫化物中低价态的硫具有强还原性,对于本领域的技术人员而言都是显而易见的基本原理,都被视为包括在本发明之内。本发明中所述合成方法中的还原关环反应步骤,还原剂也可以为含氧硫化物,虽然本发明展现的含氧硫化物有限,选自亚硫酸钠、连二硫酸钠,但利用含氧硫化中低价态的硫的还原性实现本反应,对于本领域的技术人员而言都是显而易见的应用,都被视为包括在本发明之内。本发明中所述合成方法中的还原关环反应步骤,还原剂还可以为三价膦化合物,虽然本发明展现的三价膦化合物有限,选自三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、亚磷酸三乙酯,但利用三价膦化合物中膦的还原性实现本反应,对于本领域的技术人员而言都是显而易见的应用,都被视为包括在本发明之内。
本发明中所述合成方法中的硝化反应步骤,虽然本发明展现的硝化试剂有限,选自浓硫酸/硝酸、醋酐/硝酸,但五氧化二氮、氯化硝酰等为有机化学领域常用的硝化试剂,对于本领域的专业技术人员而言是常识性的内容,任何对硝化试剂调整来规避本专利的技术方案都被视为侵犯本发明的技术方案。
本发明中所述合成方法中的还原反应步骤,硝基还原为胺基的方法众多,还原剂包括金属,选自锌、镁、铁;或贵金属催化加氢,选自镍、钯、铂催化加氢;或硼氢化物,选自硼氢化钠、硼氢化钾;或四氢铝锂;或水合肼;或甲酸及甲酸盐。任何对硝基还原成胺基的还原剂进行调整来规避本专利的技术方案都被视为侵犯本发明的技术方案。
更进一步需要强调和说明的是,本发明未展示的部分内容并不影响本发明内容公开的充分性,因为本发明提供了总体概念性的内容,这些没有展示的部分实质上为基本的专业常识,对于本领域的专业技术人员而言都是显而易见的。
术语:
本发明中所述的取代反应是指化合物或有机物分子中任何一个原子或原子团被试剂中同类型的其它原子或原子团所替代的反应,用通式表示为:R-L(反应基质)+A-B(进攻试剂)→R-A(取代产物)+L-B(离去基团)属于化学反应的一类。
本发明中所述的亲核取代反应指带有负电或弱负电的亲核体攻击(或撞击)并取代靶分子上带正电或部分正电荷的碳核的反应。在反应过程中,取代基团提供形成新键的一对电子,而被取代的基团则带着旧键的一对电子离去。
本发明中所述的还原反应是指有机化学中,使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应,或者反应过程中分子中加氢或者去氧的反应。本发明中所述的还原关环反应是指有机分子在发生还原反应的同时发生了环合反应,分子中形成了新的环结构。
本发明中所述的硝化反应,是向有机化合物分子中引入硝基(-NO2) 的过程。
本发明相对于现有技术的优势主要表现在以下两个方面:
1)本发明所述的技术方案,步骤短、收率高、原料廉价易得、工艺总成本低,是适合产业化的工艺路线;
2)本发明所述的技术方案,没有使用剧毒的烷基化试剂,解决工艺安全问题。
说明书附图
附图1化合物III的1H-NMR谱图
附图2化合物III的13C-NMR谱图
附图3化合物III的MS谱图
附图4化合物I的1H-NMR谱图
附图5化合物I的13C-NMR谱图
附图6化合物I的MS谱图
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中,除非另有指明,所有温度为摄氏温度;除非另有指明,所述的室温均为20~30℃;除非另有指明,各种起始原料和试剂均来自市售,均不经进一步纯化直接使用;除非另有指明,各种溶剂均为工业级溶剂,不经进一步处理直接使用;除非另有指明,市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
实施例1:N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺的合成(化合物IV)
将甲醇(200ml)和25%甲胺水溶液(72.2g,0.58mol)混合升温至 50~60℃。滴加4-氯-2-硝基氯苄(20g,0.097mol)和甲醇(100ml)混合溶液,用时30~60分钟,控温50~60℃保温反应2~3小时。反应结束后,冷至20~30℃,加入氢氧化钠(4g,0.1mol)和水(36g)混合溶液, 20~30℃搅拌5~10分钟。减压浓缩除甲醇、水和甲胺。加入甲苯(200ml) 和水(200ml)萃取分层。有机层减压浓缩得粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物IV(17.3g,88%)。ESI-MS:m/z 201.0[M+H]+;1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ7.94(d,J=2Hz, 1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H);13C-NMR(100MHz, CD3Cl):δ149.3,137.7,134.0,133.0,128.9,125.2,52.1,36.0。
实施例2:N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺的合成(化合物IV)。
将甲醇(50ml)和30%甲胺甲醇溶液(20.6g,0.2mol)混合升温至 30~40℃。滴加由4-氯-2-硝基溴苄(5g,0.02mol)和甲醇(25ml)配置的混合溶液,用时30~60分钟,控温30~40℃保温反应2~3小时。反应结束后,冷至20~30℃,加入由氢氧化钠(0.84g,0.021mol)和水(7.6g) 配置的混合溶液,20~30℃搅拌5~10分钟。减压浓缩除甲醇、水和甲胺。加入甲苯(50ml)和水(50ml)萃取分层。有机层减压浓缩得粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物IV (3.7g,91%)。
实施例3:N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺的合成(化合物IV)
将甲醇(50ml)和30%甲胺甲醇溶液(8.7g,0.08mol)混合,控温 10~20℃。滴加由4-氯-2-硝基碘苄(5g,0.017mol)和甲醇(25ml)配置的混合溶液,用时30~60分钟,控温10~20℃保温反应4~7小时。反应结束后,加入由氢氧化钠(0.7g,0.018mol)和水(6.4g)配置的混合溶液,10~20℃搅拌5~10分钟。减压浓缩除甲醇、水和甲胺。加入甲苯 (50ml)和水(50ml)萃取分层。有机层减压浓缩得粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物IV(2.8g, 82%)。
实施例4:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、异丙醇(150ml) 和三丁基膦(22.5g,0.11mol)升温至70~80℃搅拌反应12~15小时。反应完毕,减压浓缩至干,加入甲苯(150ml)和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(11.5g,93%)。ESI-MS:m/z167.1[M+H]+;1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ7.84(s,1H),7.67(t,J=1.6Hz, 1H),7.66(dd,J=0.4Hz,9.2Hz,1H),7.02(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),4.17(s,3H);13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ149.1,131.7,123.9,123.0,121.1,120.4, 116.1,40.3。相关化合物谱图见说明书附图1-3。
实施例5:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、异丙醇(150ml) 和三乙基膦(17.5g,0.15mol)升温至50~60℃搅拌反应8~10小时。反应完毕,减压浓缩至干,加入甲苯(150ml)和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(12.0g,97%)。
实施例6:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、异丙醇(150ml) 和三苯基膦(58.2g,0.22mol)升温至70~80℃搅拌反应20~24小时。反应完毕,减压浓缩至干,加入甲苯(150ml)和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(9.6g,77.6%)。
实施例7:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、四氢呋喃 (120ml)和亚磷酸三乙酯(26.6g,0.16mol)升温至60~70℃搅拌反应 16~18小时。反应完毕,减压浓缩至干,加入甲苯(150ml)和水(150ml) 搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(10.3g,83.3%)。
实施例8:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、甲醇(150ml) 混合,升温至50~60℃搅拌溶解。滴加由连二硫酸钠(19.3g,0.11mol) 和水(60g)配置成的溶液,控制反应温度60~70℃。滴加完毕,60~70℃保温反应3~6小时。反应完毕,减压浓缩,加入甲苯(150ml)和水(150ml) 搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(10.9g,88%)
实施例9:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、甲醇(150ml) 混合,升温至60~70℃搅拌溶解。滴加由亚硫酸钠(16.4g,0.13mol)和水(50g)配置成的溶液,控制反应温度60~70℃。滴加完毕,60~70℃保温反应6~7小时。反应完毕,减压浓缩,加入甲苯(150ml)和水(150ml) 搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(9.9g,80%)
实施例10:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、甲醇(150ml) 混合,升温至50~60℃搅拌溶解。滴加硫化铵水溶液(75.7g,0.22mol),控制反应温度50~70℃。滴加完毕,60~70℃保温反应3~6小时。反应完毕,过滤,减压浓缩,加入甲苯(150ml)和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(11.2g,91%)。
实施例11:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、THF(150ml)、乙酸(17.8g,0.3mol)和三乙胺(33.7g,0.33mol)搅拌溶解。控制反应温度10~20℃,分批加入锌粉(9.7g,0.15mol),用时20~30分钟。加完后,20~30℃保温反应2~3小时。反应完毕,减压浓缩,加入甲苯 (150ml)和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(9.1g,74%)。
实施例12:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、甲醇(150ml)、水(50ml)、氯化铵(24.1g,0.45mol)搅拌溶解。控制反应温度50~60℃,分批加入还原性铁粉(9.5g,0.17mol),用时120~150分钟。加完后, 50~60℃保温反应2~3小时。反应完毕,减压浓缩,加入甲苯(150ml) 和水(150ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III (9.0g,73%)。
实施例13:6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物III)
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-N-甲基胺(15g,0.074mol)、乙醇(150ml)、水(50ml)、氯化钙(44g,0.4mol)搅拌溶解。控制反应温度50~60℃,分批加入镁粉(3.6g,0.15mol),用时80~90分钟。加完后,50~60℃保温反应1~2小时。反应完毕,减压浓缩,加入甲苯(150ml)和水(150ml) 搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物III(11.2g,91%)。
实施例14:5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物II)
将6-氯-2-甲基-2H-吲唑(10g,0.06mol)和乙酸酐(30.6g,0.3mol) 混合搅拌,冷至0~10℃。滴加发烟硝酸(6.8g,0.12mol),控制反应温度0~20℃。滴加完毕,20~30℃反应2~4小时。将反应液倒入150ml 冰水中淬灭,用二氯甲烷提取(100ml*2)。合并有机层,减压浓缩至得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物II(10.8g,85%)。ESI-MS:m/z 212.0[M+H]+;1H-NMR(400MHz, CD3Cl):δ8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),4.27(s,3H);13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ148.6,127.0,125.6,124.4,123.3,119.9,118.7, 41.0。
实施例15:5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物II)
将6-氯-2-甲基-2H-吲唑(10g,0.06mol)和硫酸(30g,0.3mol)混合搅拌,冷至-5~5℃。滴加发烟硝酸(5.1g 0.09mol,控制反应温度0~ 20℃。滴加完毕,20~30℃反应2~4小时。将反应液倒入150ml冰水中淬灭,用二氯甲烷提取(100ml*2)。合并有机层,减压浓缩至得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物II(11.6g,91%)。
实施例16:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、THF(75ml)、乙酸(8.5g,0.14mol)和三乙胺(15.5g,0.15mol)搅拌溶解。控制反应温度20~30℃,分批加入锌粉(4.6g,0.07mol),用时10~30分钟。加完后,25~30℃保温反应2~3小时。反应完毕,减压浓缩,加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物I(4g,93%)。ESI-MS:m/z 182.0[M+H]+;1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ 7.68(s,1H),7.58(s,1H),6.83(s,1H),4.09(s,3H);13C-NMR(100MHz,CD3Cl): δ144.9,137.4,124.2,121.6,121.3,117.2,100.5,40.0。相关化合物谱图见说明书附图4-6。
实施例17:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、THF(100ml)、乙酸(14.2g,0.24mol)和三乙胺(25.1g,0.25mol)搅拌溶解。控制反应温度20~30℃,分批加入锌粉(7.7g,0.12mol),用时10~30分钟。加完后,25~30℃保温反应2~3小时。反应完毕,减压浓缩,加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到目标化合物I(4.1g,96%)。
实施例18:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、乙醇(50ml)和雷尼镍(1g)加入加氢反应釜,氮气置换。通入氢气,控制压力0.1~0.3Mpa,反应温度25~35℃,反应至压力不再下降。反应完毕,过滤,减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到得到目标化合物I(4.1g,96%)。
实施例19:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、乙醇(50ml)和 10%钯碳(0.5g)加入加氢反应釜,氮气置换。通入氢气,控制压力0.3~ 0.4Mpa,反应温度25~35℃,反应至压力不再下降。反应完毕,过滤,减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目) 纯化得到得到目标化合物I(4.05g,94%)。
实施例20:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、乙醇(50ml)和 5%铂碳(0.5g)加入加氢反应釜,氮气置换。通入氢气,控制压力0.2~ 0.3Mpa,反应温度25~35℃,反应至压力不再下降。反应完毕,过滤,减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目) 纯化得到得到目标化合物I(4.2g,98%)。
实施例21:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、乙醇(50ml)和铂碳(0.5g)搅拌。控制反应温度40~50℃,滴加由甲酸(2.2g 0.048mol)、三乙胺(4.8g,0.048mol)和乙醇(25ml)配制的溶液用时20~30分钟。加完后,40~50℃保温反应6~8小时。反应完毕,过滤,减压浓缩,加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到标题化合物(4.1g,96%)。
实施例22:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)、乙醇(50ml)、FeCl3(0.3g)和活性炭(0.3g)搅拌。控制反应温度30~40℃,滴加水合肼(7.6g, 0.12mol)用时20~30分钟。加完后,30~40℃保温反应6~8小时。反应完毕,过滤,减压浓缩,加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析(100-200目)纯化得到标题化合物(4.1g,96%)。
实施例23:5-氨基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成(化合物I)
将5-硝基-6-氯-2-甲基-2H-吲唑(5g,0.024mol)和异丙醇(50ml) 搅拌。控制反应温度30~40℃,分批加入硼氢化钠(2.7g,0.071mol)用时20~30分钟。加完后,30~40℃保温反应3~4小时。反应完毕,过滤,减压浓缩,加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)搅拌溶解萃取分层。有机层减压浓缩得到粗品,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂,硅胶柱层析 (100-200目)纯化得到标题化合物(4.0g,93%)。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述,相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合,来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容,通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的,都应被视为包括在本发明之内。
Claims (9)
2.如权利要求1中所述的合成方法,其特征在于,步骤1中4-氯-2-硝基苄卤与甲胺或甲胺各种形式组合物发生取代反应,制得化合物IV;甲胺各种形式组合物选自甲胺盐的形式、甲胺水溶液、甲胺在有机溶剂中形成的溶液。
3.如权利要求1中所述的合成方法,其特征在于,步骤2中还原关环反应的还原剂为金属,选自锌、镁、铁、锡及铁、锡低价态盐的形式;或为硫化物,选自硫化钠、硫化铵、多硫化钠;或为含氧硫化物,选自亚硫酸钠、连二硫酸钠、二氧化硫;或为三价膦化合物,选自三乙基膦、三丁基膦、亚磷酸三乙酯。
4.如权利要求1中所述的合成方法,其特征在于,步骤3中硝化反应的硝化试剂选自浓硫酸/硝酸、醋酐/硝酸、五氧化二氮、氯化硝酰。
5.如权利要求1中所述的合成方法,其特征在于,步骤4中还原反应的还原剂为金属,选自锌、镁、铁;或为贵金属催化加氢,选自镍、钯、铂催化加氢;或为硼氢化物,选自硼氢化钠、硼氢化钾;或为四氢铝锂;或为水合肼;或为甲酸及甲酸盐。
6.如权利要求1或2中所述的合成方法,其特征在于,取代反应的温度选自10℃~60℃;取代反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;取代反应中甲胺或甲胺各种形式组合物用量为4-氯-2-硝基苄卤的5~10摩尔当量。
7.如权利要求1或3中所述的合成方法,其特征在于,还原关环反应的温度选自10~80℃,还原关环反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;还原关环反应中还原剂的用量为化合物IV的1.5~3摩尔当量。
8.如权利要求1或4中所述的合成方法,其特征在于,硝化反应的温度选自-5℃~30℃;硝化反应的反应溶剂选自硫酸、乙酸、乙酸酐;硝化反应中硝化试剂的用量为化合物III的1.5~2摩尔当量。
9.如权利要求1或5中所述的合成方法,其特征在于,还原反应的温度选自20℃~50℃,还原反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、THF;还原反应中还原剂的用量为化合物II的2~5摩尔当量。
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