DE69907703T2

DE69907703T2 - Allylische substituierungsreaktionen

Info

Publication number: DE69907703T2
Application number: DE69907703T
Authority: DE
Inventors: Ulf Bremberg; Anders Hallberg; Mats Larhed; Christina Moberg; Nils-Fredrik Kaiser
Original assignee: Personal Chemistry i Uppsala AB
Current assignee: Personal Chemistry i Uppsala AB
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: DE69907703D1; EP1115680A1; ATE239679T1; WO2000014034A1; AU758502B2; US6551467B1; ES2199591T3; DK1115680T3; EP1115680B1; AU5755099A; JP2002524428A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen, vorzugsweise Reaktionen, die über Allyl-Metall-Zwischenprodukte ablaufen, insbesondere durch Mikrowellen-erwärmte, sehr schnelle, hochselektive (chemisch, regional oder sterisch), allylische Substitutionen, die Molybdän und Palladium zusammen mit einem Hilfsliganden als katalytisches System verwenden.
Hintergrund der Erfindung
Metall-katalysierte asymmetrische allylische Substitutionsreaktionen haben in erster Linie wegen ihrer Verwendbarkeit in Synthesen beachtliches Interesse auf sich gezogen. Die Enantioselektivität bei der Reaktion wird entweder während einer Komplexbildung oder bei Substraten, die Meso-Allylliganden liefern, beim nucleophilen Angriff auf eines der zwei diastereotopischen Allyl-Kohlenstoffatome des Allyl-Metall-Zwischenproduktes bestimmt. Die absolute Konfiguration des Ausgangsmaterial wird im Allyl-Metall-Komplex als Zwischenprodukt nicht erkannt, und es kann eine hoch asymmetrische Induktion durch Verwendung von chiralen Liganden erreicht werden. Für diese Reaktionsklasse ist eine Fülle C₁- und C₂ symmetrischer chiraler Liganden verfügbar , und unter diesen wurden mehrzähnige Liganden mit Phosphor und/oder Stickstoff als Koordinationselemente am umfangreichsten verwendet. Einige der kürzlich entwickelten Liganden auf Stickstoffbasis liefern hohe Enantioselektivitäten, allerdings sind zur vollständigen Umwandlung häufig unbefriedigend lange Reaktionszeiten erforderlich. Bei der Arzneimittelentwicklung und bei Durchmusterungsverfahren, z.B. wenn die Prinzipien der kombinatorischen Chemie eingesetzt werden, können diese langen Reaktionszeiten kostspielige Verzögerungen bei der Entwicklung von Leitverbindungen (lead compounds) und neuen Arzneimitteln verursachen.
Ein Flash-Erhitzen (bzw. Blitzerhitzen) durch Mikrowellen zur Beschleunigung von organischen Reaktionen ist gut eingeführt , allerdings erfolgte dies in den letzten Jahren nur dahingehend, dass die Leistungsfähigkeit der Erhitzungsmethodologie in Metall-katalysierten Kupplungsreaktionen bewiesen wurde, in denen der Zusammenbruch des katalytischen Systems durch geeignete Auswahl der Bedingungen vermieden werden konnte. Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 97/00794 der Anmelderin der vorliegenden Erfin dung bezieht sich auf solche Mikrowellen-induzierten organischen Reaktionen. Auf diese Weise wurden selektive Heck -Suzuki - und Stille -Reaktionen in Lösung oder in fester Phase in 1,5 bis 12 min und in hohen Ausbeuten mit einer Vielzahl von Rektanten-Kombinationen durchgeführt.
Abgesehen von den in den obigen Literaturstellen offenbarten Reaktionen werden weitere Beispiele für Mikrowellen-stimulierte Reaktionen in den folgenden Patentpublikationen gegeben:
So beschreibt US 4,279,722 die Erhöhung der Umwandlung von flüssigen Kohlenwasserstoffen, die aus Erdöl stammen, in einem katalytischen Erdölraffinationsverfahren durch Behandlung eines Gemisches aus Kohlenwasserstoffen und Katalysator mit Mikrowellen im Frequenzbereich von etwa 2,5 × 109 bis 1012 Hz.
US 5,215,634 offenbart ein Verfahren zur selektiven Umwandlung von Methan und einem Hydratisierungsmittel in C₃-Oxygenate. Insbesondere Methan wird mit Wasser in Gegenwart eines Nickelmetallpulverkatalysators unter Anwendung einer Mikrowellenbestrahlung umgesetzt, um Aceton und Propanol herzustellen.
US 5,411,649 beschreibt eine selektive Produktion von Ethan und Ethylen in hohen Ausbeuten unter Verwendung besonderer Katalysatoren und Mikrowellen für eine kontrollierte Oxidation.
EP 0 742 189 A1 offenbart eine Produktion einer Organo-Stickstoff-Verbindung durch Bestrahlung eines Gemisches aus einem Katalysator, einer organischen Verbindung und Stickstoff mit Mikrowellen.
EP 0 787 526 A2 beschreibt die Erhöhung katalysatischer Reaktionsraten bei niedrigen Temperaturen unter Verwendung von Mikrowellen und anderen Techniken, z. B. simuliertes Sieden, Ultrabeschallung usw.
Allerdings nach unserem besten Wissen keine Artikel über den Einfluss einer Mikrowellenbestrahlung auf die asymmetrische Übergangsmetall-Katalyse im allgemeinen oder auf die Reaktionsrate in solchen Verfahren, in denen Allyl-Metall-Komplexe Schlüsselzwischenprodukte im katalytischen Kreislauf darstellen, erschienen.
Zusammenfassung der Erfindung
In Anbetracht des Nachteils bekannter asymmetrischer allylischer Substitutionsreaktionen, die langsam sind, haben die Erfinder ein neues Verfahren zur Durchführung asymmetrischer allylischer Substitutionsreaktionen entwickelt. Nach bestem Wissen der Anmelderin sind keine früheren Berichte über den Einfluss einer Mikrowellenbestrahlung auf die asymmetrische Übergangsmetall-Katalyse im allgemeinen und insbesondere nicht auf Reaktionen, in denen Allyl-Metall-Komplexe das Schlüsselzwischenprodukt im katalytischen Zyklus bilden, erschienen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Durchführung einer Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion bereit, umfassend die Stufen:

a) Herstellen eines Reaktionsgemisches, umfassend (i) ein allylisches Substrat, das das Strukturelement C=C-C-X, worin X eine Austrittsgruppe ist, umfasst; (ii) einen Katalysatorkomplex, der ein Übergangsmetall und einen oder mehrere chirale Liganden umfasst, und (iii) ein Nucleophil; und
b) Aussetzen des Reaktionsgemisches Mikrowellenenergie aus einer kontrollierbaren Mikrowellenquelle.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindungsbibliothek von Produkten einer Übergangsmetall-katalysierten allylischen Substitutionsreaktion bereit, umfassend die Stufen:

a) Herstellen eines Reaktionsgemisches, umfassend (i) n unterschiedliche Spezies allylischer Substrate, die das Strukturelement C=C-C-X, worin X eine Austrittsgruppe ist, enthalten, (ii) einen Katalysatorkomplex, der ein Übergangsmetall und einen oder mehrere chirale Liganden umfasst, und (iii) m unterschiedliche Nucleophile, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 25 ist und m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10 ist, mit der Maßgabe, dass das Produkt n × m mindestens 2 ist, z. B. mindestens 3 oder mindestens 4, ist; und
b) Aussetzen des Reaktionsgemisches Mikrowellenergie aus einer kontrollierbaren Mikrowellenquelle.

In den Stufen a(ii) in den erfindungsgemäßen Verfahren kann der Katalysatorkomplex in einigen Fällen vorzugsweise durch Mikrowellen-stimulierte Reaktion zwischen einer Katalysatorvorstufe (Vorkatalysator) und dem freien Liganden gebildet werden.
Auf diese Weise ist es erfindungsgemäß möglich, Verbindungsgemische herzustellen, die speziell für Screening-Zwecke wertvoll sind.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders interessant, wenn ein asymmetrischer Katalysator verwendet wird, da ein enantiomerer/diastereomerer Überschuss des gewünschten Produktes erhalten werden kann.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung nützt die Vorteile eines Erhitzens durch Mikrowellen in allylischen Substitutionsreaktionen aus. In der vorliegenden Erfindung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise in einer Einmoden-Mikrowellenkammer Mikrowellenenergie ausgesetzt. Die Verwendung einer Einmoden-Mikrowellenkammer erlaubt die Platzierung des Reaktionsröhrchens in einer fixierten Position und die einheitlichere und intensivere Mikrowellenbestrahlung als dies bei einem Multimodenreaktor möglich ist. Beispiele für geeignete Mikrowellen-Einrichtungen sind handelsübliche Öfen und Kammern, in denen ein Magnetron als Mikrowellenquelle verwendet wird. Die Mikrowelle^TM-Produkte von Labwell, Schweden, sind für die vorliegende Erfindung besonders geeignet. Allerdings wird in Betracht gezogen, dass besondere interessierende Alternativen Halbleiter-Mikrowellengeneratoren sein können, die bezüglich der Verbindungsbibliothek (kombinatorische Chemie)-Anwendungen innerhalb der vorliegenden Erfindung von besonderem Wert sein können.
Was die Frequenz und die Leistung angeht, so hat die erfindungsgemäß angewendete Mikrowellenenergie typischerweise eine Frequenz im Bereich von 300 MHz bis 300 GHz, vorzugsweise im Bereich von 900 MHz bis 23 GHz, insbesondere im Bereich von 1,5 GHz bis 10,0 GHz und wird typischerweise dem Reaktionsgemisch mit einer Leistung von 1–1.000 W, vorzugsweise 10 bis 1.000 W, insbesondere 20 bis 500 W, zugeführt. Im Gegensatz zum herkömmlichen Erhitzen, bei dem die Reaktionszeiten im Bereich von Stunden oder Tagen liegen, wird die Mikrowellenenergie dem Reaktionsgemisch typischerweise über einen Zeitraum von 1 s bis 1 h, vorzugsweise 6 s bis 30 min, insbesondere 15 s bis 15 min zugeführt. In Abhängigkeit von der Mikrowellenquelle, ihrer Frequenz und ihrer Leistung wie auch der Reaktionskomponente kann eine Behandlung mit Mikrowellenenergie für weniger als 1 s ausreichend sein, um die Reaktion durchzuführen. Mikrowellenenergie ermöglicht die Reaktion und heizt das Reaktionssystem. In bestimmten Ausführungsformen der Substitutionsreaktion können die Bedingungen so sein, dass die Reaktion bei niedrigen Temperaturen abläuft, z.B. unter Raumtemperatur und bei niedrigen Tem peraturen, wie –45°C. Die Mikrowellenenergie selbst kann die notwendige Energieeingabe in das System liefern, um die Reaktion zu erleichtern. Die Energie kann als Wärme verbraucht werden, die nicht notwendigerweise nachweisbar ist oder auf die Mikroumgebung des Reaktionssystems begrenzt sein wird.
Die innerhalb der vorliegenden Erfindung eingesetzten Katalysatoren sind Übergangsmetall-Katalysatoren, die zusammen mit einem Liganden oder mehreren Liganden einen Katalysatorkomplex bilden. Das Übergangsmetall des Katalysatorkomplexes wird typischerweise aus Kobalt (Co), Kupfer (Cu), Iridium (Ir), Eisen (Fe), Mangan (Mn), Molybdän (Mo), Nickel (Ni), Osmium (Os), Palladium (Pd), Platin (Pt), Rhenium (Re), Rhodium (Rh), Ruthenium (Ru) oder Wolfram (W) ausgewählt, ist vorzugsweise Ir, Mo, Ni, Os, Pd, Pt, Ru, Rh oder W, insbesondere Mo oder Pd.
Wie oben beschrieben wurde, bildet das Übergangsmetall mit einem oder mehreren Liganden einen Komplex. Die Liganden binden durch ein oder mehrere koordinativ bindende Atome koordinativ an das Übergangsmetall. Um den vollen Umfang der vorliegenden Erfindung zu erläutern, nämlich um Verbindungen in enantiomerem/diasteriomerem Überschuss in einer allylischen Substitutionsreaktion herzustellen, wird der Ligand (werden die Liganden) des Katalysatorkomplexes vorzugsweise aus asymmetrischen Liganden wie z. B. symmetrischen C₁- oder C₂-Liganden ausgewählt.
Ungeachtet der Tatsache, ob die Liganden symmetrisch oder asymmetrisch sind, hat der Ligand des Katalysatorkomplexes (haben die Liganden des Katalysatorkomplexes) koordinativ bindende Atome, die aus der Gruppe bestehend aus Antimon (Sb), Arsen (As), Kohlenstoff (C) (besonders relevant, wenn der Ligand Kohlenmonoxid ist oder wenn ein Carbanion als Ligand verwendet wird), Stickstoff (N), Sauerstoff (0), Phosphor (P), Selen (Se), Schwefel (S) und/oder Tellur (Te) ausgewählt werden, vorzugsweise As, N, O, P, Se oder S, insbesondere N oder P sind.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Ligand (sind die Liganden) des Katalysatorkomplexes einzähnige Liganden, vorzugsweise einzähnige Liganden mit Phosphor oder Stickstoff. Asymmetrische Beispiele für solche Liganden sind:
worin Ph Phenyl bedeutet, R und R' jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind und R'' aus C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist. Besondere Beispiele sind:
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Ligand (sind die Liganden) des Katalysatorkomplexes zweizähnige Liganden, vorzugsweise zweizähnige Liganden mit Phosphor und/oder Stickstoff.
Beispiele für asymmetrische zweizähnige Liganden mit Stickstoff sind:
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Di(C_1-10-alkyl)-amino, (C_1-10-Alkyl)thio and Tri(C_1-10-alkyl- und/oder phenyl)silyl ausgewählt sind, worin verschiedene R z. B. unter Bildung eines Benzolrings miteinander verbunden sein können.
Besondere Beispiele sind:
Es wird gelehrt, dass in unserem besonderen Fall die obengenannten Liganden zwei Koordinationsstellen am Metall besetzen. Man kann allerdings erkennen, dass viele als mehrzähnige Liganden, z. B. drei- oder vierzähnige Liganden, binden werden, was von der Wahl der Reaktionsparameter, z. B. Metall oder Lösungsmittel, abhängt.
Beispiele für asymmetrische zweizähnige Liganden mit Phosphor sind:
worin Ph für Phenyl steht und R und R' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei R und R' zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen carbocyclischen Ring, z. B. einen Benzolring, bilden können.
Besondere Beispiele sind (+)-BINAP und (–)-BINAP(2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), (R)-(+)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl,
Beispiele für asymmetrische zweizähnige Liganden mit Phosphor/Stickstoff sind:
worin Ph für Phenyl steht, Ar Aryl oder Aeteroaryl bedeutet, R und R' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R'₃, R'₄, R'₅, R'₆ und R₇ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei R₁ und R₂ zusammen mit den Zwischenverbindungs-Atomen einen carbocyclischen Ring, z. B. einen Benzolring, bilden können. Spezifische Beispiele sind (–)-(S)-4-Iso-propyl-2-(2-(diphenylphosphino)phenyl)-4,5-dihydrooxazol, (–)-(S)-4-tert-Butyl-2-(2-(diphenylphosphino)phenyl)-4,5-dihydrooxazol, (+)(R)-4-Phenyl-2-(2-(diphenylphosphino)phenyl)-4,5-dihydrooxazol.
Es wird davon ausgegangen, dass die obengenannten Liganden in unserem besonderen Fall zwei Koordinationsstellen am Metall besetzen. Es kann allerdings erkannt werden, dass viele als mehrzähnige Liganden, z. B. 3- oder sogar 4-zähnige Liganden, koordinativ binden, was von der Auswahl der Reaktionsparameter, z. B. Metall oder Lösungsmittel, abhängt.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Ligand (sind die Liganden) des Katalysatorkomplexes mehrzähnige Liganden, der (die) drei bis sechs koordinativ bindende Atome umfasst (umfassen), vorzugsweise mehrzähnige Liganden mit Phosphor und/oder Stickstoff.
In einer Ausführungsform umfasst der Katalysatorkomplex einen Liganden, in einer anderen Ausführungsform umfasst der Katalysatorkomplex mehr als einen Liganden, vorzugsweise zwei Liganden. Typischerweise sind Katalysatorkomplexe mit Palladium 2-zähnig am Pd, das zwei 1-zähnige oder einen 2-zähnigen Liganden koordinativ bindet.
Die obengenannten spezifischen Liganden sind in einem Katalysatorkomplex für allylische Substitutionen besonders interessant, in dem das Übergangsmetall typischerweise aus Co, Cu, Ir, Fe, Mn, Mo, Ni, Os, Pd, Pt, Re, Rh, Ru oder W, vorzugsweise aus Mo, Ni, Os, Pd, Pt, Ru und W, ausgewählt ist, insbesondere Mo oder Pd ist.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die als besonders interessant angesehen wird, ist die, in der das Übergangsmetall Molybdän mit einem Liganden oder mehreren Liganden des folgenden Typs Komplexe bildet:
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Di(C_1-26-alkyl)amino, C_1-6-Alkylthio und Tri(C_1-6-alkyl- und/oder phenyl)silyl ausgewählt sind, wobei zwei der Reste R₁ und R₂ zusammen mit den Zwischenverbindungsatomen einen carbocyclischen Ring bilden können.
Der Katalysatorkomplex kann vor der Reaktion hergestellt werden (oder in anderer Weise erworben werden) oder der Katalysatorkomplex kann in situ gebildet werden. Bei kleinen Reaktionsserien ist es zweckdienlich, den Katalysator in situ herzustellen. Bei ausgiebigerer Verwendung wird ein vorgebildeter Katalysator oft bevorzugt sein. Bei einem Beispiel, bei dem der Katalysator Palladium umfasst, wird der Katalysator gebildet, indem der Li gand und die Palladiumverbindung (zweckdienlicherweise (Pd(η³-C₃H₅)μ-Cl)₂) gelöst werden und die Komponente über einen Zeitraum, der vom Liganden abhängt, reagieren gelassen werden. Mit einem typischen N,N-Liganden oder einem typischen P,N-Liganden wird die Lösung oft bei 50°C, beispielsweise 2 h, lang gerührt. Bei einem typischen P,P-Liganden ist oft ein Rühren für etwa 30 min bei Raumtemperatur ausreichend. Der Katalysator könnte sehr gut durch Verdampfen des Lösungsmittels isliert werden, allerdings wird vorzugsweise ein Silbersalz mit einem nicht-koordinativ bindenden Gegenion (BF₄ ^–, PF₆ ^–, TfO^–, usw.) zugesetzt. AgCl wird durch Filtration entfernt und der Katalysator wird ausgefällt. Auf diese Weise wird der Katalysator vorzugsweise in Form eines Metallkomplexes mit einem nicht-koordinativ bindenden Gegenion erhalten. Bei N,N-Liganden ist der Katalysator in Pd(II)-Form am stabilsten und somit ist das Salz bevorzugt. Es ist allerdings auch möglich, den Katalysator in Pd(0)-Form als Ligand-Pd-Lösungsmittelkomplex zu isolieren, obgleich dies oft schwieriger ist und der Katalysator empfindlicher sein wird. Dasselbe gilt in geringerem Ausmaß für P,P-Liganden, allerdings können in einigen Fällen stabile Ligand-Pd(0)-Komplexe isoliert werden, z. B. Pd(PPh₃)₄ oder Pd(DPPE)₂, worin DPPE 1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan ist.
In einem anderen Beispiel, in dem der Katalysator Molybdän umfasst, wird die Molybdänvorstufe (zweckdienlicherweise Mo(CO)₆) einfach mit dem Liganden vermischt und das Gemisch wird in einer Mikrowellenkammer für einige Minuten, z. B. 1 bis 5 min, erwärmt. Der aktive Katalysator kann direkt ohne weitere Manipulation oder Reinigung eingesetzt werden.
Das in der vorliegenden Erfindung einzusetzende allylische Substrat umfasst das Strukturelement C=C-C-X. Genauer ausgedrückt, das allylische Substrat kann durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem C_1-12-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, Tri(C_1-10-alkyl- und/oder phe nyl)silyl ausgewählt werden oder beide Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; und
worin X eine Austrittsgruppe ist, und X zusammen mit R1 und den Zwischenverbindungsatomen ein Epoxid oder ein Aziridin bilden kann.
In den Fällen, worin X zusammen mit R₁ und dem Zwischenverbindungsatom ein Epoxid oder ein Aziridin bilden kann, können diese in racemischen oder nicht-racemischen Gemischen oder als Enantiomer oder Diasteromer reine oder angereicherte Formen vorliegen.
Wenn zwei der Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ zusammen einem carbocyclischen Ring bilden, so ist dieser vorzugsweise ein carbocyclischer Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen. Der Ring kann vollständig oder teilweise gesättigt sein, ist aber vorzugsweise vollständig gesättigt. Der Ring kann einen Substituenten oder mehrere Substituenten derselben Art, wie die, die für R₁–R₅ definiert wurden, tragen.
Wenn X zusammen mit R₁ und dem Zwischenverbindungsatom ein Epoxid oder ein Aziridin bildet, steht R₁ für C_1-12-Alkylen, z. B. Methylen oder Ethylen, und stellt X O oder N dar, wobei das α-Kohlenstoffatom des C_1-12-Alkylens an das O oder N bzw. das Zwischenverbindungsatom gebunden ist.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die obige Formel für die vorliegende Erfindung in keiner Weise beschränkend ist, da die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit stellt, bei dem fast jedes Substrat des allylischen Typs verwendet werden kann, d. h. die Substituenten R1-R5 sollten bezüglich der involvierten funktionellen Gruppen ausgewählt werden. Wie dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sein wird, sollte das Substrat so ausgewählt werden, dass funktionelle Gruppen oder Einheiten des Substrats (ausgenommen des allylischen Systems) durch die Reaktionsbedingungen im wesentlichen unbeeinflusst bleiben sollten. Vorzugsweise können reaktive Gruppen, wenn dies gewünscht wird oder notwendig ist, geschützt oder maskiert werden, um sicher zu stellen, dass die Substitutionsreaktion regioselektiv (und wenn erwünscht oder notwendig: stereoselektiv) ist. Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt, siehe z. B. die, die von Greene, T. W. und Wuts, P. G. M. (Protecting Groups in Organic Synthesis) beschrieben werden.
Bevorzugte "Austrittsgruppen" werden aus Brom, Chlor, Jod, -OC(=O)R (z. B. Acetoxy), OCO₂R, -OC(=S)R, -SC(=O)R, -SC(=S)R-OPO(OR)₂, -OSOR, -OSO₂R, -OR, -OR₂ ⁺, -SR₂ ⁺, -SO₂R, -NR₃ ⁺, -PR₃ ⁺, -NO₂, -CN, worin R aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt wird, ausgewählt, wobei unter diesen Acetoxy (-OAc), Methyl/Ethyl/Benzyl/tert-Butylcarbonat (-OCO₂Me, -OCO₂Et, -OCO₂Bn, -OCO₂ ^tBu) besonders bevorzugt sind.
Ausführungsformen, in denen die "Austrittsgruppe" zu der Familie -Y¹-C(=Y²)Y³-R gehört, worin Y¹–Y³ unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden, können und R wie oben definiert ist, können von besonderem Interesse sein. Die tautomeren Formen der Familie der Ausgangsgruppen Y-C(=Y)Y-R, worin Y = O, N oder S, sind auch bevorzugte Austrittsgruppen. Einige Beispiele der Familie der Austrittsgruppen Y-C(=Y)Y-R umfassen Carbonate, Thiocarbonate, Carbanate und Thiocarbamate.
Auch bevorzugt sind Substrate, in denen mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Aryl, z. B. Phenyl, ist.
Erläuternde Beispiele für Substrate sind:
Das Substrat kann in bestimmten Ausführungsformen in situ gebildet werden. Die Austrittsgruppe kann in einer Eintopf-Reaktion gebildet werden, wo z. B. ein Keton reduziert wird und mit einem geeigneten Elektrophil abschreckt wird, aus dem die Austrittsgruppe stammt. Auf diese Art können aus einem Enonsystem allylische Ester, Sulfonate, Phosphonate und andere geeignete Austrittsgruppen gebildet werden. Darüber hinaus kann das Olefin selbst in situ in einer Eintopf-Reaktion von z. B. Alkinen gebildet werden. Auf diese Weise kann das Substrat in seiner gereinigten Form oder in einer unreinen Form verfügbar sein. Diese Formen können Teil eines vorher vorliegenden Reaktionssystems sein.
Das in diesen erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Nucleophil kann fast ein beliebiges Nucleophil sein, das in der organischen Chemie eingesetzt wird, z. B. C-, S-, N- und O-Nucleophile.
Allgemein anwendbare Gruppen von Nucleophilen können ausgewählt werden aus:
worin Y eine Elektronen-anziehende Gruppe ist und jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-10-alkyl (z. B. Benzyl), Alkylheteroaryl, Tri(C_1-12-alkyl und/oder phenyl)silyl, Di(C_1-12-alkyl)amino, C_1-12-Alkoxy, Aryloxy, C_1-12-Alkylsulphonyl und _C1-12-Alkyloxycarbonyl.
Nützliche spezifische Beispiele sind
worin Ph für Phenyl steht und R wie oben definiert ist. Es sollte einzusehen sein, dass die obengenannten Beispiele die protonierten Formen der Nucleophile darstellen, welche vor einer Verwendung deprotoniert werden.
Für einige der Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Nucleophile ist allerdings nicht immer eine Deprotonierung erforderlich, was dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein wird.
In einigen Fällen wird eine milde Base ausreichen, um die Nucleophil-Vorstufen zu deprotonieren. Milde Basen haben einen pK_a von über 7. Nucleophile können auch in situ durch Reaktion einer Nucleophil-Vorstufe mit einer starken Base, z. B. einer starken Base mit einem pK_a im Bereich von 10 bis 50, gebildet werden. Alternativ kann das Nucleophil mit Natriumdimethylmalonat vorbehandelt werden, wie es in den Beispielen gezeigt wird.
Um die Nucleophilie des Nucleophils zu verstärken, wird die starke Base in Kombiantion mit einem Kronenether, einem quaternären Ammoniumsalz oder einem quaternären Phosphoniumsalz verwendet.
Die erfindungsgemäße Verfahren werden typischerweise in Lösung durchgeführt, d. h. das Substrat, der Katalysatorkomplex und das Nucleophil werden in einem Lösungsmittel vermischt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, dass der dielektrische Verlustfaktor bei Raumtemperatur größer als etwa 0,04 ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, DMF, DMSO, NMP, Wasser, McOH, EtOH, Benzonitril, Ethylenglykol, Aceton, THF, CH₂Cl₂, CHCl₃, unter denen Acetonitril und THF bevorzugt sind.
Das relative Verhältnis zwischen dem Substrat, dem Komplexkatalysator und dem Nucleophil und die Konzentration dieser Bestandteile in einem beliebigen Lösungsmittel werden bezüglich der Reaktivität des Nucleophils und des Substrats und unter Berücksichtigung wirtschaftlicher Gesichtspunkte bestimmt. Als allgemeine Richtlinie gilt, dass die Konzentration des allylischen Substrats im Lösungsmittel typischerweise im Bereich von 1*10^–3 bis 10 M, vorzugsweise 0,05–2 M, insbesondere 0,3–1 M ist; die Konzentration des Nucleophils im Lösungsmittel liegt typischerweise im Bereich von 1*10^–3–10 M, vorzugsweise 0,05–2 M, insbesondere 0,15–1 M; und die Konzentration des Katalysatorkomplexes im Lösungsmittel liegt typischerweise im Bereich von 1*10^–9–1 M, vorzugsweise 1*10^–6–0,1 M, insbesondere 5*10^–3–0,01 M.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch durchgeführt werden, wenn das Reaktionsgemisch kein Lösungsmittel umfasst ("reine" Reaktion).
In dem Fall, in dem ein Lösungsmittel verwendet wird, wie auch in dem Fall, in dem die Reaktion "rein" durchgeführt wird, liegt das Molverhältnis zwischen dem Nucleophil und dem allylischen Substrat typischerweise im Bereich von 1.000 : 1 bis 1 : 1.000, vorzugsweise 10 : 1 bis 1 : 10, insbesondere 3 : 1 bis 1 : 3; das Molverhältnis zwischen Katalysatorkomplex und dem allylischen Substrat liegt typischerweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1*10⁹, vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 1*10⁴, insbesondere 1 : 20 bis 1 : 60. Wie oben beschrieben wurde, werden die Verhältnisse unter Berücksichtigung der Kosten der einzelnen Bestandteile ausgewählt.
Einer der Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren ist die Möglichkeit, die Reaktion in stereoselektiver Art und Weise durchzuführen. Stereoselektivität wird erreicht, wenn der Katalysatorkomplex einen oder mehrere asymmetrische Liganden umfasst. In diesem Fall führt insbesondere die ally lische Substitutionsreaktion zu einem enantiomeren Überschuss (ee) eines der theoretisch möglichen Reaktionsprodukte. Der enantiomere Überschuss (ee) ist typischerweise >60%, vorzugsweise >70%, bevorzugter >80%, insbesondere größer >90%, z. B. >95%. Für bestimmte Substrate führt die allylische Substitutionsreaktion zu einem diastereomeren Überschuss (de) eines der theoretisch möglichen Reaktionsprodukte. Der diastereomere Überschuss (de) ist typischerweise >60%, vorzugsweise >70%, bevorzugter >80%, insbesondere >90%, z. B. >95%.
Die vorliegende Erfindung ist bei der Herstellung (entweder direkt oder über Zwischenprodukte) einer Reihe interessanter biologisch aktiver Verbindungen, z. B. Carbonucleoside wie Aristeromycin und Carbovir, Alkaloide wie (+)-gamma-Lycoran und Pancratistatin, und antifungaler Mittel, z. B. Polyoxine und Nikkomycine, und Zwischenprodukten davon, z. B. allylische Sulfone, von Interesse.
Ein interessantes Anwendungsgebiet ist die Synthese von Verbindungen, die ein radioaktives Nuclid mit sehr kurzer Halbwertzeit in die Struktur eingearbeitet haben. Solche Verbindungen werden z. B. in den sogenannten PET-Techniken (Positron-Emissions-Tomographie) verwendet. Das radioaktive Nuclid kann entweder aus dem allylischen Substrat oder dem Nucleophil herrühren. So wurde in einer interessanten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das allylische Substrat und/oder das Nucleophil mit einem Radioisotop angereichert. Das Radioisotop ist insbesondere ein Positron-emittierendes Isotop.
Eine weitere besonders interessante Anwendung der schnellen und robusten Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer Verbindungsbibliothek, die speziell für die Herstellung von Verbindungsbibliotheken geeignet sein kann. Der einfache Zugang zu solchen Verbindungsbibliotheken liefert eine ausgezeichnete Gelegenheit zur Durchmusterung einer großen Anzahl von interessierenden Arzneimittelkandidaten bei der Arzneimittelentwicklung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung, wie oben beschrieben wurde, auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindungsbibliothek von Produkten einer Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion bereit, umfassend die Stufen:

a) Herstellung eines Reaktionsgemisches, umfassend (i) n unterschiedliche Spezies allylischer Substrate, die das Strukturelement C=C-C-X, worin X eine Austrittsgruppe ist, enthalten, (ii) einen Katalysatorkomplex, der ein Übergangsmetall und einen oder mehrere chirale Liganden umfasst, und (iii) m unterschiedliche Nucleophile, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 25 ist (z. B. 1–10 oder 2–8) und m eine ganze Zahl im Bereich von 1–10 (z. B. 1–5 oder 2–5) ist, mit der Maßgabe, dass das Produkt n × m mindestens 2, z. B. mindestens 3 oder mindestens 4 ist; und
b) Aussetzen des Reaktionsgemisches Mikrowellenenergie aus einer kontrollierbaren Mikrowellenquelle.

In Stufe a(ii) kann der Katalysatorkomplex in bestimmten Fällen vorzugsweise durch Mikrowellen-stimulierte Reaktion zwischen einer Katalysatorvorstufe (Vorkatalysator) und den freien Liganden erzeugt werden.
Es sollte betont werden, dass die spezifischen Ausführungsformen und Varianten bezüglich Bedingungen, Substraten und Katalysatoren, die oben erwähnt wurden, auch für das Verfahren zur Herstellung von Verbindungsbibliotheken (Verbindungsbibliothek von Produkten einer Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion) Anwendung finden.
Was die Mikrowellenquelle angeht, so wird davon ausgegangen, dass Halbleiter-Mikrowellensysteme besonders anwendbar sein können.
In Anbetracht der ausgezeichneten Stereoselektivität, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren erreicht wird, betrifft ein weiterer Aspekt die Verwendung eines Übergangsmetall-Katalysatorkomplexes, der C₁- oder C₂-symmetrische Liganden, wie sie hier definiert sind, umfasst, in einer durch Mikrowellen begünstigten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion. Definitionen
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll der Ausdruck "C_1-12-Alkyl" eine lineare, cyclische oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cyclohexylmethyl, Octyl, Nonyl. Analog soll der Ausdruck "C_1-10-Alkyl" eine lineare, cyclische oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cyclohexylmethyl, Octyl, Nonyl; und der Ausdruck "C_1-4-Alkyl" soll lineare, cyclische oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen abdecken, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Cyclobutyl. Bevorzugte Beispiele für "C_1-10-Alkyl" sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl und Cyclohexyl.
Zusätzlich zu der obigen unsubstituierten Alkylgruppe soll der Ausdruck "Alkyl" auch ein beliebiges und alle fluorierten Analoga derselben abdecken. Fluorierte Analoga sollen mehrfach fluorierte Analoga und perfluorierte Analoga umfassen. Mehrfach fluorierte Analoga sind Verbindungen mit hohem Fluorgehalt, wohingegen perfluorierte Analoga vollständig mit Fluor substituiert sind. Beispiele für mehrfach fluorierte Analoga sind Pentafluorethan (C₂), Heptafluorpropan (C₃), usw. Somit sollte der Ausdruck im folgenden, ungeachtet der Tatsache, ob "Alkyl" sich auf eine Gruppe oder einen Substituenten bezieht, auch die fluorierten Analoga mit umfassen. In einer möglichen Ausführungsform sind im wesentlichen alle Alkylgruppen mehrfach fluoriert. In einer anderen möglichen Ausführungsform ist keine der Alkylgruppen mehrfach fluoriert, kann aber, wenn dies angegeben ist, wie oben beschrieben, substituiert sein. Typischerweise kann das fluorierte Alkyl durch einen nicht-fluorierten Linker, z. B. ein Olefin, z. B. CH₂=CH₂-C₆F₁₃, gebunden sein.
Im vorliegenden Kontext, d. h. in Verbindung mit dem Ausdruck "Alkyl" soll der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeuten, dass die fragliche Gruppe einmal oder mehrmals, vorzugsweise ein- bis dreimal, mit einer Gruppe (Gruppen) substituiert sein kann, welche aus folgenden ausgewählt ist (sind): Hydroxy (das, wenn es an ein ungesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, in der tautomeren Ketoform vorliegen kann), C_1-10-Alkoxy (d. h. C_1-10-Alkyloxy), Carboxy, Oxo (bildet eine Keto- oder Aldehyd-Funktionalität), C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonyl, Formal, Aryl, Aryloxycarbonyl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroaryloxy, Heteroarylcarbonyl, Amino, Mono- und Di-(C_1-10-alkyl)amino, Carbamoyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C_1-10-alkylaminocarbonyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino- C_1-10-alkylaminocarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonylamino, Cyano, Guanidino, Carbamido, C_1-10-Alkanoyloxy, Sulphono, C_1-10-Alkylsulphonyloxy, Arylsulphonyloxy, Trihalogenmethylsulphonyloxy, Nitro, Sulphanyl, C_1-10-Alkylthio und Halogen, wobei ein beliebiges Aryl und Heteroaryl substituiert sein kann, wie es spezifischerweise unter "fakultativ substituiertes Aryl und Heteroaryl" beschrieben wird.
Vorzugsweise werden die Substituenten aus Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, Carboxy, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C1-10-Alkylcarbonyl, Formyl, Aryl, Aryloxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino, Carbamoyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C_1-10-alkyl-aminocarbonyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-aminocarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonylamino, Cyano, Carbamido, Halogen ausgewählt, wobei Aryl und ausgewählt, wobei Aryl und Heteroaryl ein- bis ausgewählt, wobei Aryl und Heteroaryl ein- bis fünfmal, vorzugsweise ein- bis dreimal mit C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, Nitro, Cyano und Amino substituiert sein können. Besonders bevorzugte Beispiele sind Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino und Halogen, wobei Aryl und Heteroaryl ein- bis dreimal mit C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino oder Halogen substituiert sein können.
"Halogen" beinhaltet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Im vorliegenden Kontext soll der Ausdruck "Aryl" einen vollständig oder teilweise aromatischen carbocyclischen Ring oder ein vollständig oder teilweise aromatisches Ringsystem umfassen, z. B. Phenyl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Anthracyl, Phenanthracyl, Pyrenyl, Benzopyrenyl, Fluorenyl, Cyclopentadienylanion und Xanthenyl, unter denen Phenyl ein bevorzugtes Beispiel ist.
Der Ausdruck "Heteroaryl" soll einen vollständig oder teilweise aromatischen carbocyclischen Ring oder ein vollständig oder teilweise aromatisches carbocyclisches Ringsystem bezeichnen, in dem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatome, z. B. Stickstoff-(=N- oder -NH), Schwefel- und/oder Sauerstoffatome ersetzt sind. Beispiele für solche Heteroarylgruppen sind Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Coumaryl, Furyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodiazolyl, Benzooxozolyl, Phthalazinyl, Phthalanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isochinolyl, Acridinyl, Carbazolyl, Dibenzazepinyl, Indolyl, Benzopyrazolyl und Phenoxyzonyl.
Im vorliegenden Kontext, d. h. in Verbindung mit den Ausdrücken "Aryl" und "Heteroaryl" bedeutet der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes", dass die fragliche Gruppe ein- oder mehrmals, vorzugsweise ein- bis fünfmal, insbesondere ein- bis dreimal mit einer Gruppe (mit Gruppen) ausgewählt aus Hydroxy (das, wenn es in einem Enolsystem vorliegt, in der tautomeren Form dargestellt werden kann), C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, Oxo (das in der tautomeren Enolform dargestellt sein kann), Carboxy, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonyl, Formyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino; Carbamoyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl, Amino-C_1-10-alkyl-aminocarbonyl, Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino-C_1-6-alkyl-aminocarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonylamino, Cyano, Guanidino, Carbamido, C_1-10-Alkanoyloxy, Sulphono, C_1-10-Alkylsulphonyloxy, Nitro, Sulphanyl, Dihalogen-C_1-4-alkyl, Trihalogen-C_1-4-alkyl, Halogen substituiert sein kann, wobei Aryl und Heteroaryl Substituenten darstellen, die ein- bis dreimal mit C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino oder Halogen substituiert sein können. Bevorzugte Beispiele für Substituenten sind Hydroxy, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, Carboxy, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylcarbonyl, Aryl, Amino und Mono- und Di(C_1-10-alkyl)amino, wobei Aryl ein- bis dreimal mit C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino oder Halogen substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet "Alkyl-oxy", der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet "Aryl-oxy" (Aryl-O-) und "Heteroaryloxy" bedeutet "Heteroaryloxy".
Im folgenden Kontext soll der Ausdruck "carbocyclischer Ring" einen nicht aromatischen oder vollständig oder teilweise aromatischen carbocyclischen Ring oder ein nicht aromatisches oder vollständig oder teilweise aromatisches carbocyclisches Ringsystem bezeichnen. Beispiele für solche Ringe sind Benzol, Naphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Cyclobutan, Cyclopropan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan.
Im folgenden Kontext soll der Ausdruck "Tri(C_1-10-alkyl- und/oder phenyl)silyl" eine Silylgruppe bezeichnen, die dreimal mit Gruppen, ausgewählt aus C_1-10-Alkyl und Phenyl, substituiert ist, d. h. die Silylgruppe ist p-mal mit einer C_1-10-Alkylgruppe und q-mal mit einer Phenylgruppe substituiert, wobei p und q gleich 3. Beispiele sind Triphenylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, usw.
Im vorliegenden Kontext soll der Ausdruck "Elektronen-anziehende Gruppe" seine normale Bedeutung haben (siehe z. B. March, J., Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3. Ausgabe, 1985, John Wiley, New York, insbesondere S. 16–18). Erläuternde Beispiele sind Carbonylgruppen einschließlich C_1-12-Alkylcarbonyl, C_1-12-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Mono- oder Di(C_1-12-alkyl)aminocarbonyl, C₁-₁₂-Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl und Derivate (z. B. substituierte Varianten) davon.
Das Verfahren und erläuternde Resultate
Im folgenden werden die im experimentellen Abschnitt dargestellten Beispiele diskutiert.
Palladium
Racemisches (E)-1,3-Diphenyl-2-propenylacetat (1), das ein üblicherweise verwendetes Substrat in asymmetrischen Palladium-katalysierten allylischen Alkylierungen ist, reagiert glatt mit Dimethylmalonat in katalytischen Systemen, in denen Phosphinliganden verwendet werden, während mit 2- zähnigen Stickstoffliganden manchmal sehr lange Reaktionszeiten benötigt werden. Die Umwandlung von 1 in 2 (siehe 1) wurde daher als geeignete Modellreaktion für Studien über Mikrowellen-Flash-Erwärmen gewählt. Es wurden drei Klassen an Liganden mit unterschiedlichen inhärenten Eigenschaften untersucht. Einer von ihnen, (+)-BINAP(2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (4) stellt ein Beispiel für einen oft verwendeten symmetrischen C₂-Bisphosphin-Liganden dar . Als Beispiel für N,N- und P,N-Liganden wurden C₁-symmetrisches (4'R)-2-(4',5'dihydro-4'-phenyl-2'-oxazolyl)chinolin (3) und drei verschiedene Phosphinoxazoline (7, 13, 14) ausgewählt.
Die Alkylierungen wurden im wesentlichen nach dem Verfahren von Trost et al. unter Verwendung von N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) als Base mit Modifikationen von Leutenegger et al. für den Stickstoff-Liganden und von Brown et al. für BINAP durchgeführt. Ein π-Allyl- palladium(II)-Ligandkomplex wurde in situ hergestellt, und aus Dimethylmalonat wurde in Gegenwart von BSA und einer katalytischen Menge an KOAc eine geringe Konzentration des Nucleophils gebildet. Das Mikrowellen-Erwärmen wurde mit einer Einmoden-Kammer in einem dicht verschlossenen starkwandigen Pyrex-Röhrchen durchgeführt. (Eine oft übersehene Gefahr, die unter Mikrowellenbestrahlung auftritt, ist die Bildung von Lichtbögen. Ein Lichtbogen könnte zu einem Reißen des Behälters führen, wenn Luft und entflammbare Verbindungen enthalten sind. Wir glauben, dass die Möglichkeit, Reaktionen in einer Inertgasatmosphäre ablaufen zu lassen, ein deutlicher Vorteil bei der Strategie mit dicht verschlossenem Reaktionsbehälter im Vergleich zum Ablauf der Reaktionen in einem offenen Reaktionsbehälter ist.) Die Experimente wurden in Acetonitril durchgeführt, von dem bekannt ist, dass es einen ausreichend hohen Verlustfaktor (tanβ(Rt) = 0,050)⁴ aufweist, um unter Mikrowellenbestrahlung effizient erwärmt zu werden. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
In Tabelle 1 sind die Mikrowellenexperimente mit ausgewählten Kombinationen von Bestrahlungszeit und Energie (Leistung), die zu einem vollständigen Verbrauch der Ausgangsmaterialien führten, zusammengefasst. Die Beispiele in Tabelle 1 offenbaren, dass bei einer geeigneten Auswahl von Mikrowellenenergie und Bestrahlungszeit eine vollständige Umwandlung und hohe Ausbeuten in sehr kurzen Reaktionszeiten erreicht werden können. Die Reaktion mit Ligand 4 lieferte einen etwas höheren enantiomeren Überschuss und war deutlich schnell als die Reaktionen mit 3 als Ligand, die nicht durch Mikrowellen-vermittelten Reaktionen in Dichlormethan entsprechen. Keine von diesen induzierte extreme Enantioselektivitäten in Acetonitril. Trotz der Zunahme der Mikrowellenenergie mit Ligand 3 von 35 W (Beschickung 1) auf 500 W (Beschickung 5) wurde festgestellt, dass die enantiomere Reinheit von Produkt 2 fast konstant war. Die Phosphinoxazoline (7, 13, 14) lieferten einen besseren enantiomeren Überschuss bei Mikrowellenerwärmen als dies mit Ligand 3 und 4 beobachtet wurde. Bei dieser Klasse von Liganden waren Versuche, die Reaktionszeit zu verkürzen, indem die Energie erhöht wurde, erfolgreich (Eingang 9 – 16). Vollständige Umwandlungen, hohe Ausbeuten und eine hohe enantiomere Anreichung (bis zu 98% ee) wurden erzielt. Insbesondere hohe Stereoselektivität und kurze Reaktionszeiten zeigten sich mit dem tert-Butyl-substituierten Phosphinooxazolin 13.
Tabelle 1: Mikrowellen-induzierte, Palladium-katalysierte asymmetrische Alkylierung von 1.
Reaktionen wurden unter kontinuierlicher Mikrowellen-Bestrahlung (2450 MHz) in dicht verschlossenen Pyrex-Röhrchen unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. ^a Bestimmt durch HPLC. ^b Isolierte Ausbeute. >95% Reinheit durch HPLC. ^c Bestimmt durch chirale HPLC. d Bestimmt durch ¹H NMR. ^e Umwandlung war nur 90%.
Wie aus Tabelle 2 deutlich wird, lieferten identische Kontrollexperimente in Acetonitril bei Raumtemperatur ohne Mikrowellenbestrahlung hohe Ausbeuten, aber sehr geringe Reaktionsgeschwindigkeiten mit den Liganden 3, 4 und 7. Eine Alkylierung mit Ligand 3 war sehr langsam und erforderte bei Raumtemperatur drei Tage bis zur Beendigung, eine typische Rate für N,N-Liganden.
DMF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Benzotrifluorid liefern in diesem Modell, ungeachtet der Heiztechnik, nicht dieselben guten Resultate wie Acetonitril.
Tabelle 2: Palladium-katalysierte asymmetrische Alkylierung von 1 bei Raumtemperatur in Acetonitril.
Reaktionen wurden bei 23°C in dicht verschlossenen Pyrex Röhrchen unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Der Reaktionsmaßstab war 0,35 mmol bei Beschickung 1, 0,57 mmol bei Beschickung 2 und 0,44 mmol bei Beschickung 3. ^a Isolierte Ausbeute. >95% Reinheit durch HPLC. ^b Bestimmt durch chirale HPLC. ^c Bestimmt durch 1H NMR.
Ein Vergleich der Beschickungen 1–5 (Tabelle 1) beweist, dass eine höhere Mikrowellenenergie für eine vollständige Umwandlung des Allylacetats 1 in den Kurzzeitreaktionen notwendig ist. Eine vollständige Umwandlung wurde in 2,0 min bei 500 W mit 3 erreicht, während 1,5 min in diesem Modulbeispiel unzureichend waren und eine wesentliche Menge an Ausgangsmaterial im letztgenannten Fall nicht umgesetzt zurückblieb. (Die Reaktionszeit könnte mit höherer Mikrowellenenergie wahrscheinlich unter 2,0 min reduziert werden, allerdings waren 500 W die Grenze der verfügbaren Apparatur.) Mit BINAP wurde eine Leistung von 40 W in den 1,0 min-Reaktionen mit 4 (Beschickung 8) benötigt, bei niedrigerer Leistung (30 W) blieb Ausgangsmaterial zurück. Interessanterweise und möglicherweise wird die Labilität des BINAP-Systems im Gegensatz zum Chinolinoxazolin- und Phosphinooxazolin-System wiedergespiegelt, wenn 50 W und darüber zu einer dramatischen Abnahme der Umwandlungsrate von 1 führten, was einem früheren Zusammenbruch des katalytischen Systems zugeschrieben werden könnte. Die Liganden der P,N-Klasse zeigten sogar eine größere Umwandlungsrate und Stabilität, indem sie sehr hohe Ausbeuten und enantiomere Reinheit in sehr kurzen Reaktionszeiten produzierten, wie dies in Tabelle 1 bewiesen wird (Beschickungen 9–16). Darüber hinaus zeigt ein Vergleich der Beschickungen 5, 6 und 9 die viel höhere Reaktivität der katalytischen Systeme, die BINAP (4) oder Phosphinoxazoline als Ligand umfassen, im Vergleich zu Katalysatoren, die aus dem Chinolinoxazolin-Ligand 3 gebildet werden.
Ein Mikrowellenenergietransfer zu einer organischen Reaktion im Flüssigzustand erfolgt hauptsächlich durch zwei Mechanismen, nämlich Dipoloszillation und ionische Leitung. In den Reaktionen mit dem Pd-BINAP-Katalysesystem kann davon ausgegangen werden, dass der Beitrag aus der bipolaren Oszillation vorherrschend ist, da sowohl die Endtemperatur als auch die Ionenstärke des Reaktionsgemisches relativ niedrig ist (Sieht man die Masse an BSA und Dimethylmalonat als nicht-ionisiert an und das gesamte Pd als [Pd(II)-LL-allyl]⁺ an, so hängt die Ionenstärke der Lösung nur vom Pd-Katalysator und gelöstem KOAc (teilweise gelöst) ab. Eine Rechnung ergibt I = 0,014–0,026 für 3 und I = 0,011–0,017 für 4 (Untergrenze: kein KOAc gelöst, Obergrenze (das gesamte KOAc gelöst)). Wegen den sehr hohen Energiedichten, die in den schnellen Reaktionen mit 3 (oder Liganden 7, 13 und 14) als chiraler Ligand verwendet werden, ist es höchst wahrscheinlich, dass ein Temperaturlevel erreicht wird, bei dem die leitenden Verluste von großer Bedeutung sind. Da eine hohe Mikrowellenleistung und ein resultierendes schnelles Erwärmen der Probe wenig Zeit zur Reaktion bei jeder gegebenen Temperatur läßt, muss eine Verringerung bei der Reaktionszeit mit einer großen Zunahme in der Leistung verbunden sein. Außerdem nimmt die Mikrowellenabsorptionseffizienz durch Dipoloszillation mit steigender Temperatur ab. Diese zwei Faktoren können die große Zunahme bei der Energie erklären, die notwendig ist, um eine vollständige Umwandlung mit 3 (oder Liganden 7, 13 und 14) zu erhalten, wenn die Reaktionszeit verringert ist. Wir nehmen an, dass der Einfluss des Mikrowellen-Flash-Erwärmens auf die Reaktionsgeschwindigkeit eine Folge eines schnellen und homogenen in situ-Erwärmens auf relativ hohe Temperaturen ist.
Molybdän
Es hat sich gezeigt, dass Molybdän in Gegensatz zu Palladium in allylischen Substitutionen eine andere Regioselektivität ausübt , was im nachfolgenden gezeigt wird. Daher wurde das achirale, unsymmetrische (E)-3-Phenyl-2-propenylmethylcarbonat (10, (E)-Cinnamylmethylcarbonat) in einem asymmetrischen allylischen Substitutionsverfahren ähnlich dem unter Palladiumkatalyse beschriebenen als Substrat verwendet.
Die Reaktion lief mit Dimethylmalonat in einem katalytischen System, in dem (1R,2R)-N,N'-Bis-(2-pyridincarboxamid)-1,2-cyclohexan (12) als Ligand verwendet wurde, glatt ab. Es wird beschrieben, dass die Reaktion unter herkömmlichen Ölbad-Rückflussbedingungen mehrere Stunden bis zur Beendigung benötigt. Die Umwandlung von 10 in 11a (siehe Figur oben) wurde daher als eine geeignete Molybdän-katalysierte Reaktion für Untersuchungen eines Mikrowellen-Flash-Erhitzens ausgewählt. Die Alkylierungen wurden im wesentlichen nach dem thermischen Verfahren von Trost und Hachiya unter Verwendung des vorgebildeten Natriumdimethylmalonat als Base durchgeführt. In situ wurde ein aktiver Molybdän-Ligand-Katalysator durch Mikrowellen-Flash-Erwärmen eines konzentrierten Gemisches aus Mo(CO)₆ und 12 hergestellt. Das Mikrowellen-Erwärmen wurde mit einer Einmoden-Kammer in dicht versiegelten dünnwandigen Pyrex-Röhrchen durchgeführt. Die Experimente wurden in THF durchgeführt, von denen bekannt ist, dass es einen ausreichend hohen Verlustfaktor (tan β(Rt)= 0,047)⁴ besitzt, um unter Mikrowellenbestrahlung effizient erwärmt zu werden. Es wird betont, dass die Reaktion im Gegensatz zu dem beschriebenen Verfahren in Luftatmosphäre durchgeführt wurden. Ein schnelles Experiment unter Verwendung einer inerten N₂-Atmosphäre zeigt keine deutliche Verbesserung. Ein ähnliches Experiment unter Verwendung einer reaktiven O₂-Atmosphäre lieferte allerdings eine verringerte katalytische Aktivität, obgleich eine 20%ige Ausbeute an 11a nach 1 min Mikrowellenbehandlung (90 W) erhalten wurde. In Tabelle 3 unten sind die Mikrowellenexperimente mit ausgewählten Kombinationen von Bestrahlungs zeit und Energie, die in einem fast vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterial resultierten, zusammengefasst. Die Mikrowellen-induzierten Alkylierungen lieferten ausgezeichnete Ausbeuten, Reaktionsraten und Enantioselektivitäten. Bestimmte Regioselektivitäten waren gut, aber derzeit werden in unserem Labor Optimierungen zu Erreichung hervorragender Selektivitäten unternommen.
Tabelle 3: Mikrowellen-induzierte, Molybdän-katalysierte, asymmetrische Alkylierungen von 10.
Reaktionen wurden unter kontinuerlicher Mikrowellenbestrahlung (2450 MHz) in dicht verschlossenen Pyrex-Röhrchen durchgeführt, ausser für Beschickung 7, siehe unten [c].
[a]: Ausbeute bestimmt durch GC-MS mit 2,3-Dimethylnaphthalin als inneren Standard. [b]: Experimentell bestimmt ee:s durch HPLC. Optische Reinheit von 12 war <99%. Wenn angenommen wird, dass die Stereoinduktion theoretisch linear ist, so kann ee:s für 11a als <99% errechnet werden.
[c]: Veröffentlichte Resultate von Trost und Hachiya, die herkömmliche Erhitzungstechniken verwendeten. [d]: Isolierte Ausbeute.
Ein Vergleich der Beschickungen 1–6 (Tabelle 3) beweist, dass für die vollständige Umwandlung von 10 in Kurzzeitreaktionen höhere Mikrowellenenergie notwendig ist. Dies ist für alle Typen Mikrowellen-erwärmter Reaktionen sehr gängig. Eine vollständige Umwandlung wurde in 50 s bei 250 W erreicht.
Wie aus Tabelle 3 deutlich wird, lieferte ein Experiment ohne Mikrowellen in THF bei Raumtemperatur eine hohe Ausbeute und ee, allerdings nur nach langer Reaktionszeit. Trotz der Verringerung in der Reaktionszeit von 3 h (Beschickung 7) zu 50 s (Beschickung 5) wurde gefunden, dass die enantiomere Reinheit von 10 konstant und sehr hoch war. Nur im Fall der Beschickung 6 wurde ein unvollständig verbrauchtes Ausgangsmaterial und eine Zersetzung des katalytischen Systems festgestellt. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die geringe Produktmenge, die in Beschickung 6 gebildet worden war, ausgezeichnete enantiomere Reinheit aufwies. Auf der Basis dieser Feststellungen kann man spekulieren, dass der Ligand fest koordinativ an Molybdän gebunden ist, was in Übereinstimmung mit den beschriebenen Berechnungen steht. Bezüglich Diskussionen über das Erwärmen des Reaktionsgemisches durch Mikrowellen wird auf Literaturstelle 4 verwiesen.
Experimenteller Abschnitt
Allgemeine Verfahren
Das Mikrowellen-Erhitzen wurde mit einer MikroWell 10 Einmoden-Kammer von Labwelle AB, SE-753 19 Uppsala, Schweden durchgeführt, die eine kontinuerliche Bestrahlung mit 2.450 MHz (0–500 W) erzeugte. Die Mikrowellen-unterstützenden Reaktionen wurden in dickwandigen Pyrex-Röhrchen, die im Ofen getrocknet worden waren (8,0–8,5 ml, I = 150 mm) für die Palladiumreaktionen und dünnwandigen Pyrex-Röhrchen (ungefähr 10 ml, I = 100 mm) für die Molybdänreaktion durchgeführt. Die Röhrchen wurden mit Schraubkappen oder Siliciumsepta dicht verschlossen. Um eine ausreichende Antennenfunktion des Reaktionsgemisches zu gewährleisten, war die Höhe der Flüssigkeitsprobe >1,5 cm. Vorsicht! Bei Durchführung von mit Mikrowellen-erhitzten Reaktionen in geschlossenen Gefäßen können thermische Spannungen und/oder hohe Drücke (manchmals bis zu 20 atm) erzeugt werden. Dies gilt insbesondere für Reaktionsgemische, die flüchtige Substanzen oder Metallkomplexe (die, wenn sie als feinverteilte Metallpartikel präzipidiert sind, ein "thermisches Durchgehen" verursachen können) enthalten. Wenn keine geeignete Druckentspannungsvorrichtung verwendet wird, z. B. ein Septum, können dies zu einer Explosion führen. Es wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen und den Mikrowellenreaktor in einem wirksamen Abzug zu halten.
Materialien
Siliciumsepta (110.623-18), Schraubverschlüsse mit Öffnung (110.627-18) und Schraubverschlüsse (110.626-18) wurden von KEBO Lab AB bezogen. THF (Riedel-de Haen), PhMe (Merck), 2,3-Dimethylnaphthalin (KEBO Lab AB), (+)-BINAP (4) (Strem), NaH (60% in Mineralöl, Aldrich), Dimethylmalonat (Aldrich), Mo(CO)₆ (Aldrich), BSA (Lancaster), (Pd(η³-C₃H₅)μ-Cl)₂ (Lancaster/Aldrich), Cinnamylalkohol (Aldrich), KOAc (Aldrich) und Eu(hfc)₃ (Aldrich) wurden so, wie sie erhalten wurden, verwendet. Das verwendete Silikagel war Merck Silica Gel 60. Acetonitril und Dichlormethan wurden über P₂O₅ destilliert und über Molekularsieben gelagert. Die Liganden 3, 12, , 7, 13, 14, rac-(E)-1,3-Diphenyl-2-propenylacetat (1) und (E)-3-Phenyl-2-Propenylmethylcarbonat (10) wurden entsprechend veröffentlichte Verfahren hergestellt. 4-Methoxybenzonitril wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser, gefolgt von Umkristallisieren aus Hexanen/Toluol, gereinigt.
Palladium
Allgemeines Verfahren für Mikrowellen-induzierte allylische Alkylierungsreaktionen Chinolinoxazolin (3) (56,9 mg, 0,207 mmol), (+)-(R)-BINAP (4) (42,7 mg, 0,069 mmol), Phosphinoxazolin (7) (19,8 mg, 0,053 mmol), (13) (20,5 mg, 0,053 mmol), (14) (21,6 mg, 0,053 mmol) und (Pd(η³-C₃H₅)μ-Cl)₂ (3: 25,3 mg, 0,069 mmol, 4: 12,4 mg, 0,034 mmol, 7, 13, 14: 8,1 mg, 0,022 mmol) wurden in trockenem Acetonitril gelöst (3: 7,2 ml, 4: 4,3 ml, 7, 13, 14: 7,0 ml). Die Lösung wurde entgast und unter Stickstoff gerührt. (3: 50°C, 2 h, 4: Rt, 1 h, 7, 13, 14: 50°C, 2 h). Bis(trimethylsilylacetamid (3: 2,11 g, 10,4 mmol, 4: 768 mg, 3,78 mmol, 7, 13, 14: 2,71 g), 1,3-Diphenyl-2-propenyllactat (1) (3: 872 mg, 3,46 mmol, 4: 866 mg, 3,43 mmol, 7, 13, 14: 1121 mg, 4,44 mmol) und 4-Methoxybenzonitril (3: 1,19 g, 4: 1,18 g, 7, 13, 14: 1,51 g) wurden mit Acetonitril (3: 7,2 ml, 4: 9,3 ml, 7, 13, 14: 7,0 ml) in die Reaktionslösung transferiert. Ein Teil dieser Lösung (2,0 ml für jede Probe, Gesamtvolumen 3: 19,91 ml, 4: 12,08 ml, 7, 13, 14: 21,48 ml) wurde in ein dickwandiges Pyrex-Röhrchen überführt. KOAc (3: ungefähr 1,4 mg, ungefähr 0,014 mmol, 4: ungefähr 0,7 mg, ungefähr 0,007 mmol, 7, 13, 14: ungefähr 0,4 mg, ungefähr 0,004 mmol) und Dimethylmalonat (3: 83 mg, 0,63 mmol, 4: 103 mg, 0,78 mmol, 7, 13, 14: 176 mg, 1,33 mmol) wurden zugesetzt und der Reaktionsbehälter wurde mit Siliciumseptum dicht verschlossen. Das Röhrchen wurde in den MicroWell 10-Mikrowellenreaktor gestellt und die Probe wurde mit einer geeigneten Energie für eine geeignete Zeit bestrahlt (für Details siehe Tabelle 1). Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und das Lösungsmittel wurde verdampft.
Flüssigkeitschromatographie
Der Rückstand aus den Reaktionen wurde in Isohexan/2-Propanol (9/1, 30,0 ml) aufgenommen Ein kleines Volumen (3: 1,00 ml, 4: 0,60 ml, 7, 13, 14: 0,47 ml) des verdünnten Produktgemisches wurde filtriert, in Isohexan/2-Propanol (97,5/2,5, 10,0 ml) gelöst und in eine achirale Separon SGX (5 μm, 0,40 cm Durchmesser × 23 cm) HPLC-Säule injiziert (20 μl). Der vollständig aufgelöste eluierte Peak von 2 (t_R = 7,2 min) wurde als squalemisches Gemisch gesammelt. Die mobile Phase bestand aus entgastem Isohexan/2-Propanol (97/3), 0,5 ml/min, und die Detektion wurde mit einem W-Monitor (254 nm, t_R(R) = 20 min, t_R(S) = 22 min) durchgeführt. Die Ausbeuten wurden durch Mittelwerte von 2–4 Injektionen nach einer Eichkurve, die aus reinem 2- und 4-Methoxybenzonitril hergestellt wurde, bestimmt. Alle Fraktionen, die Produkt 2 enthielten, wurden kombiniert und unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule (DAICEL CHIRALCEL OD-H (0,46 cm Durchmesser × 25 cm)) mit entgastem Isohexan/2-Propanol (99/1), 0,5 ml/min als mobile Phase und Detektion mit einem W-Monitor (254 nm) auf enantiomere Reinheit analysiert. Angegebenen ee-Werte sind Mittelwerte aus 3–6 Injektionen.
Alternativ wurde das Produkt isoliert. Das Acetonitril wurde verdampft und das Rohprodukt durch eine Silikagelsäure (MPLC) unter Verwendung eines glatten exponentiellen Gradienten von Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel geleitet. Alle Fraktionen, die Produkt 2 enthielten, wurden gesammelt und der enantiomere Überschuss wurde durch ¹H NMR Spektroskopie (bei Rt, CDCl₃, 400 MHz) mit 0,6 Äquiv Eu(hfc)₃ als chirales Verschiebungsreagens durch Vergleich der Integrale der Signale aus einer der Methylestergruppen analysiert. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. Die Reaktionen bei Raumtemperatur (Vergleichsbeispiele) wurden durchgeführt, wie es für die Mikrowellen-induzierten Reaktionen beschrieben ist, allerdings ohne Mikrowellenbestrahlung. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
Molybdän
Allgemeines Verfahren für Mikrowellen-induziertes allylische Alkylierungsreaktionen
Es wurden zwei verschiedene Stammlösungen hergestellt. "Lösung-N", die das Nucleophil Natriumdimethylmalonat in THF enthielt, wurde hergestellt, indem 60% NaH (0,60 g, 15 mmol) zu 20 ml THF gegeben wurde, worauf eine tropfenweise Zugabe von Dimethylmalonat (1,6 ml, 10 mmol) zu der gerührten NaH-Suspension während 10 min folgte. Nach vollständigem Zusatz von Dimethylmalonat wurde "Lösung-N" reagieren gelassen und für 10 min abkühlen gelassen. "Lösung-S", die das Substrat enthielt, wurde hergestellt, indem der interne Standard 2,3-Dimethylnaphthalin (401 mg, 2,6 mmol) und Substrat 10 (4,01 g, 21 mmol) in 20 ml THF gelöst wurden. 125 μl Ligand (12) (Stammlösung: 50 mg, 0,15 mmol in 4,0 ml MeCN) und 125 μl Mo(CO)₆ (Stammlösung: 40 mg, 0,15 mmol in 4,0 ml PhMe) wurden in ein dünnwandiges Pyrex-Röhrchen in der gegebenen Reihenfolge transferiert. Es war ein mildes Erwärmen mit einer Hitzepistole notwendig, um homogene übersättigte Lösungen herzustellen. Das Röhrchen wurde mit einem Schraubverschluss dicht verschlossen und das Vorkatalysatorgemisch wurde durch Mikrowellen mit 120 W für 5,0 min erwärmt, wobei die MikroWell 10^TM-Einmoden-Kammer verwendet wurde, um den aktiven rotbraunen Katalysator herzustellen. Als Nächstes wurden 1,0 ml Lösung-N und 0,50 ml Lösung-S in der angegebenen Reihenfolge zu dem Katalysatorgemisch gegeben, dann wurde das Röhrchen wieder mit einem Schraubverschluss dicht verschlossen. Das Röhrchen wurde in den MicroWell 10-Mikrowellenreaktor gegeben und die Probe wurde mit einer geeigneten Energie über einen geeigneten Zeitraum bestrahlt (für Details siehe Tabelle 3). Nach der Reaktion wurde das Röhrchen unter den Siedepunkt von THF in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gekühlt und dann wurde die Reaktion mit 4 ml 2 M HCl (wässrig) abgeschreckt. Das gelatinöse orange Reaktionsgemisch wurde dann dunkelrot, eine Farbe, die langsam verblasste und nach 2 Tagen verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 9 ml Diethylether verdünnt, filtriert und durch GC-MS analysiert. Die GC-MS-Ausbeuten wurden unter Verwendung des internen Standards errechnet.
Flüssigkeitschromatographie
Die Diethyletherphase, die das Reaktionsgemisch (siehe oben) enthielt, wurde in eine achirale Separon SGX-(5 μl, 0,40 cm Durchmesser × 23 cm)-HPLC-Säule injiziert (20 μl). Der zweite nicht-auflöste eluierte Peak bei t_R = 7,0 min von 11a wurde in einem unreinen squalemischen Gemisch gesammelt. Die mobile Phase bestand aus entgastem Isohexan/2-Propanol (96/4), 0,5 ml/min; die Detektion erfolgte mit einem W-Monitor (220 nm). Alle Fraktionen, die Produkt 11a enthielten, wurden kombiniert und unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule (DAICEL CHIRALCEL OD-H (0,46 cm Durchmesser × 25 cm)) mit entgastem Isohexan/2-Propanol (99,5/0,5), 0,5 ml/min, als mobile Phase und durch Detektion mit einem W-Monitor (220 nm, t_R(R) = 27 min, t_R(S) = 29 min) auf enantiomere Reinheit analysiert. Die angegebenen ee-Werte sind Mittelwerte von sechs Injektionen.

Claims

Verfahren zur Durchführung einer Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion, umfassend die Stufen: a) Herstellen eines Reaktionsgemisches, umfassend (i) ein allylisches Substrat, das das Strukturelement C=C-C-X, worin X eine Austrittsgruppe ist, umfasst; (ii) einen Katalysatorkomplex, der ein Übergangsmetall und einen oder mehrere chirale Liganden umfasst, und (iii) ein Nucleophil; und b) Aussetzen des Reaktionsgemisches einer kontrollierbaren Mikrowellenquelle.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reaktionsgemisch in einer Einmoden-Mikrowellenkammer Mikrowellenenergie ausgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Mikrowellenenergie eine Frequenz im Bereich von 300 MHz bis 300 GHz, vorzugsweise im Bereich von 900 MHz bis 23 GHz, insbesondere im Bereich von 1,5 GHz bis 10,0 GHz, hat.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Mikrowellenenergie dem Reaktionsgemisch mit einer Leistung von 1 bis 1000 W, vorzugsweise 10 bis 1000 W, insbesondere 20 bis 500 W, zugeführt wird. 5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Mikrowellenenergie dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 1 s bis 1 h zugeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Übergangsmetall des Katalysatorkomplexes aus Kobalt (Co), Kupfer (Cu), Iridium (Ir), Eisen (Fe), Mangan (Mn), Molybdän (Mo), Nickel (Ni), Osmium (Os), Palladium (Pd), Platin (Pt), Rhenium (Re), Rhodium (Rh), Ruthenium (Ru) oder Wolfram (W) ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Ligand (die Liganden) des Katalysatorkomplexes aus Liganden wie z. B. symmetrischen C₁ oder C₂-Liganden ausgewählt ist (sind).
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Ligand (die Liganden) des Katalysatorkomplexes koordinativ bindende Atome hat (haben), die aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff (N), Sauerstoff (O), Schwefel (S), Selen (Se), Phosphor (P), Tellur (Te), Antimon (Sb), Kohlenstoff (C) und Arsen (As), ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Ligand (die Liganden) des Katalysatorkomplexes ein einzähniger Ligand ist (einzähnige Liganden sind), vorzugsweise einzähnige Liganden mit Phosphor oder Stickstoff sind.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Ligand (die Liganden) aus folgenden ausgewählt ist (sind):
worin Ph Phenyl bedeutet; R und R' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind und R'' aus C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Ligand (die Liganden) des Katalysatorkomplexes ein zweizähniger Ligand (zweizähnige Liganden), vorzugsweise ein zweizähniger Ligand (zweizähnige Liganden) mit Phosphor und/oder Stickstoff, ist (sind).
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Ligand (die Liganden) ein Ligand auf Stickstoff-Basis (Liganden auf Stickstoff-Basis) ist (sind), ausgewählt aus
worin R, R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei R¹ und R² mit Zwischenverbindungsatomen einen Benzolring bilden können.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Ligand (die Liganden) ein Ligand (Liganden) auf Phosphorbasis ist (sind), ausgewählt aus
worin Ph Phenyl bedeutet und R und R' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, wobei R und R' zusammen mit den Zwischenverbindungsatomen einen carbocyclischen Ring wie z. B. einen Benzolring bilden können.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Ligand (die Liganden) ein Ligand (Liganden) auf der Basis von Phosphor/Stickstoff ist (sind), der (die) aus folgenden ausgewählt wird (werden):
worin Ph Phenyl bedeutet, Ar Aryl bedeutet, R und R' jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt werden, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt werden, wobei R¹ und R² mit den Zwischenverbindungsatomen einen carbocyclischen Ring wie z. B. einen Benzolring, bilden können.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Ligand (die Liganden) des Katalysatorkomplexes ein mehrzähniger Ligand (mehrzähnige Liganden) ist (sind), der (die) 3 bis 6 koordinativ bindende Atome umfasst (umfassen), vorzugsweise mehrzähnige Liganden mit Phorphor und/oder Stickstoff sind.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Katalysatorkomplex einen Liganden umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Katalysatorkomplex mehr als einen Liganden, vorzugsweise zwei Liganden umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 17, wobei das Übergangsmetall des Katalysatorkomplexes Palladium ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Übergangsmetall Molybdän ist und der Ligand (die Liganden) ist (sind)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylthio und Tri(C_1-6-alkyl und/oder phenyl)silyl ausgewählt sind, wobei zwei der Reste R¹ und R² zusammen mit den Zwischenverbindungsatomen einen carbocyclischen Ring bilden können.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Katalysatorkomplex in situ gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei der Katalysator durch eine mit Mikrowellen stimulierte Reaktion zwischen einer Katalysatorvorstufe und dem freien Ligand (den freien Liganden) gebildet wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das allylische Substrat die folgende allgemeine Formel hat
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem C1-12-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, Tri(C_1-6-alkyl und/oder phenyl)silyl ausgewählt werden oder zwei der Substituenten R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; und worin X eine Austrittsgruppe ist, und X zusammen mit R¹ und den Zwischenverbindungsatomen ein Epoxid oder ein Aziridin bilden können.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei X aus Brom, Chlor, Iod, -OC(=O)R (z. B. Acetoxy), -OCO₂R, -OC(=S)R, -SC(=O)R, -SC(=S)R, -OPO(OR)₂, -OSOR, -OSO₂R, -OR, -OR₂ ⁺, -SR₂ ⁺, -SO₂R, -NR₃ ⁺, -PR₃ ⁺, -NO₂, -CN, worin R aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt wird, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei X -OAc ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei X aus der Familie -Y-C(=Y)Y-R, worin Y unabhängig aus O, N und S ausgewählt wird und R wie in Anspruch 23 definiert ist, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Aryl, z. B. Phenyl, ist.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Substrat ausgewählt wird aus:
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Nucleophil ausgewählt wird aus:
worin Y eine Elektronen-anziehende Gruppe ist und jedes R unabhängig aus Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Tri(C_1-12-alkyl und/oder Phenyl)silyl, C_1-12-Alkoxy, Aryloxy, Di(C_1-12-alkyl)amino, C_1-12-Alkylsulphonyl und C_1-12-Alkoxycyrbonyl ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Nucleophil die deprotonierte Form einer Verbindung ist, die ausgewählt wird aus:
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Nucleophil in situ durch Umsetzung einer Nucleophilvorstufe mit einer starken Base, die einen pK_a im Bereich von 10 bis 50 hat, gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die starke Base in Kombination mit einem Kronenether, einem quaternären Ammoniumsalz oder quaternären Phosphoniumsalzen verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Reaktionsgemisch außerdem ein Lösungsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel bei Raumtemperatur einen Dissipationsfaktor von nicht kleiner als 0,04 hat.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel aus Mikrowellen-absorbierenden Lösungsmitteln, z. B. Acetonitril, DMF, DMSO, NMP, Wasser, McOH, EtOH, Benzonitril, Ethylenglycol, Aceton, THF, ausgewählt wird, vorzugsweise Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 32, 33 oder 34, wobei die Konzentration des allylischen Substrats im Lösungsmittel im Bereich von 1*10^–3 bis 2 M, vorzugsweise 0,05 bis 1 M, insbesondere von 0,3 bis 0,4 M liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 35, wobei die Konzentration des Nucleophils im Lösungsmittel im Bereich von 1*10^–3 bis 2 M, vorzugsweise 0,05 bis 1 M, insbesondere 0,15 bis 0,30 M liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 36, wobei die Konzentration des Katalysatorkomplexes im Lösungsmittel im Bereich von 1*10^–9 bis 1 M, vorzugsweise 1*10^–6 bis 0,01 M, insbesondere 5*10^–3 bis 7*10^–3 M liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei das Reaktionsgemisch kein Lösungsmittel umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis zwischen dem Nucleophil und dem allylischen Substrat im Bereich von 1000 : 1 bis 1 : 1000, vorzugsweise 10 : 1 bis 1 : 10, insbesondere 3 : 1 bis 1 : 3 liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis zwischen dem Katalysatorkomplex und dem allylischen Substrat im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1*10⁹, vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 1*10⁴, insbesondere 1 : 20 bis 1 : 60, liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die allylische Substitutionsreaktion zu einem enantiomeren Überschuss (ee) an einem der theoretisch möglichen Reaktionsprodukte führt.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei der enantiomere Überschuss (ee) >60%, vorzugsweise >70%, bevorzugter >80%, insbesondere >90%, z. B. >95% ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die allylische Substitutionsreaktion zu einem diastereomeren Überschuss (de) an einem der theoretisch möglichen Reaktionsprodukte führt.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei der diastereomere Überschuss (de) >60%, vorzugsweise >70%, bevorzugter >80%, insbesondere >90%, z. B. >95% ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das allylische Substrat und/oder das Nucleophil mit einem Radioisotop angereichert wurden.
Verfahren nach Anspruch 45, wobei das Radioisotop ein Positronen-emittierendes Isotop ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindungsbibliothek von Produkten einer Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion, umfassend die Stufen: a) Herstellen eines Reaktionsgemisches, umfassend (i) n unterschiedliche Spezies allylischer Substrate, die das Strukturelement C=C-C-X, worin X eine Austrittsgruppe ist, enthalten, (ii) einen Katalysatorkomplex, der ein Übergangsmetall und einen oder mehrere chirale Liganden umfasst, und (iii) m unterschiedliche Nucleophile, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 25 ist und m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10 ist, mit der Maßgabe, dass das Produkt n x m mindestens 2, z. B. mindestens 3 oder mindestens 4 ist; und b) Aussetzen des Reaktionsgemisches Mikrowellenenergie aus einer kontrollierbaren Mikrowellenquelle.
Verfahren nach Anspruch 47, wobei die Bedingungen, Substrate und Katalysatoren wie in einem der Ansprüche 2 bis 46 definiert sind.
Verwendung eines Übergangsmetall-Katalysatorkomplexes, der symmetrische C₁- oder C₂-Liganden nach einem der Ansprüche 6 bis 19 umfasst, in einer durch Mikrowellen begünstigten asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion.