CN1228093A - 7－烷氧烷基－1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备1，2，4－三唑并[1，5－a]嘧啶化合物的改进方法，该方法包括式Ⅱ化合物，在氧化剂和还原剂存在下与式Ⅲ化合物进行的反应，其中加入金属盐以与该方法中所产生的氧化还原剂形成配合物，并从所需产物中分离去此配合物。
Description
本发明涉及制备某些1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶化合物的改进方法，这些化合物可用于治疗和/或预防癫痫发作，神经系统疾病如癫痫和/或神经系统损伤病症如中风，脑损伤，头损伤和出血。
WO95/10521(Knoll AG)中记载了式A化合物、它们的制备方法、以及它们在治疗和/预防癫痫发作，神经系统疾病如癫痫和/或诸如中风，脑损伤，头损伤和出血之类神经系统损伤病症方面的用途：其中R1代表H或任选取代的烷基、烷氧基或链烷酰基；R2和R3独立地代表H或任选取代的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基或磺酰基；R4和R5独立地代表H，烷基或与它们所连接的碳原子一起代表任选取代的亚环烷基；以及R6、R7和R8独立地代表H，卤素，羟基，巯基，氰基或任选取代的烷基、链烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、烷酰氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷酰基氨基。
WO95/10521中公开了通过偶合式B醇：与式C苯酚：制备式A化合物的方法，该方法是在有氧化还原偶合剂存在下进行，例如，在“Mitsunobu”反应中，所述的氧化还原偶合剂为偶氮二羧酸二乙酯与三苯膦。这一反应产生氧化三苯膦。这种氧化三苯膦能够通过硅胶快速柱色谱与式A化合物分离。
使用氧化还原偶合剂(其中的还原剂为三苯膦)的“Mitsunobu”反应是一种生产式A手性化合物的极好方法，该反应不仅具有普遍良好的产率和高立体选择性(转化)，并且还由于醇的活化和置换反应能够通过简单转变方式发生(通常在室温下发生)而简单易行，但缺点在于形成难以从所需产物中除去的氧化三苯膦反应产物。从实验室规模来看，快速柱层析是解决这一难题可接受的方法，但考虑到成本、时间效率和处理的容易性，这种方法在工业规模上是行不通的。
解决此问题的一种方法是使用例如碱性膦作为氧化还原偶合剂中的还原剂，如二苯基(2-吡啶基)膦或(4-二甲氨基苯基)二苯膦。由于所产生的氧化膦能够通过用酸水洗涤而除去，因而这一方法有助于产物分离。然而，由于酸洗可能会引起手性中心外消旋化，而且一些式A化合物在强酸中是可溶的，不可能通过酸洗实现氧化膦的分离，因而这些碱性膦可能不适合于式A手性化合物。此外，大规模使用这些碱性膦从经济上来讲也是不可行的。另外，使用非三苯膦还原剂可能会显著降低反应产率。为了避免产生氧化三苯膦，还可以使用聚合物结合的膦类化合物。然而，这些膦是昂贵的，并且反应非常缓慢，结果危及到反应时间和成本效率。
令人惊奇的是，我们现已发现了一种降低所需式A化合物中氧化三苯膦含量的方法，该方法不仅成本低廉、快捷、需要温和条件和中性pH，而且无论是从实验室规模还是大规模来讲都易于实施。这一新方法允许在氧化还原偶合剂中使用三苯膦(从而产生良好的立体定向性和产率)，并能够有效除去不想要的氧化三苯膦。如果需要的话，鉴于该方法能有效降低其它氧化膦的含量，该方法还适用于其它三取代膦氧化还原偶合剂。元素周期表第V族的其它元素(例如砷和锑)也能够形成可用作还原剂的三取代化合物(胂和)。本发明方法还适于降低这种化合物的氧化物含量。
不难理解，在本申请文件的剩余部分中，术语“三取代的膦、胂和/或”是指其中取代基为有机基团的三取代膦、胂和/或。
本发明包括制备包括其可药用盐、溶剂化物、外消旋物、对映体、非对映体及其混合物在内的式I化合物的方法：其中：R1代表H或下述基团之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基(这些基团都任选地被一个或多个卤素，氰基，羟基或氨基取代)；R2和R3独立地代表H或下述基团之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基(所有这些基团都任选地被一个或多个卤素，氰基，羟基或氨基取代)；R4和R5独立地代表H，C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；和R6、R7和R8独立地代表H，卤素，羟基，巯基，硝基，氰基或下列(任选被一个或多个卤素，氰基，羟基或氨基取代；并且任何氮原子都任选地被一个或多个C1-6烷基取代)基团之一：C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基，C2-6烷氧基羰基，羧基，C1-6烷酰氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，氨磺酰基，氨基甲酰基，C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰基氨基；所述方法包括式II醇：
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，在惰性稀释剂和至少一种包括氧化剂和选自三取代膦、胂或的还原剂的氧化还原偶合剂存在下与式III苯酚进行的反应，其中还原剂被氧化：其中R6，R7和R8的定义同上；其中：a) 加入金属盐以与该方法中所产生的被氧化的还原剂形成配合物，和b) 从所需产物中分离去所生成的配合物。
不难理解，在该方法过程中氧化剂被还原，而且被还原的氧化剂可以在步骤a)和步骤b)进行之前或之后从所需产物中除去。优选在步骤a)和b)进行之后从所需产物中除去被还原的氧化剂。
应当理解，本文所述的含有3个或更多个原子的链基团表示其中所述链可以为直链或支链的基团。例如，烷基基团可包括例如包括正丙基和异丙基在内的丙基和包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基在内的丁基。本文对一些取代基的碳原子总数给予了明确限定，例如C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的烷基。本文所用的术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘。本文所用的术语“卤化物”表示氟化物，氯化物，溴化物或碘化物。本文所用的术语“任选取代的”，除非其后紧接着列出了一个或多个取代基，一般是指被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基任选取代的。当苯环取代基R6，R7和R8不为H时，所述取代基可以置换苯环上碳原子相连的任何氢原子，并且可以位于苯环的任一这种位置，即至多位置2，3，4，5或6中的三个位置上。
一些式I化合物可以与有机或无机酸和/或碱成盐。如上所述，这里所述的式I化合物包括式I化合物的所有可药用盐。
术语“惰性稀释剂”是指本领域技术人员通常使用的对反应条件呈惰性的稀释剂。优选所述的惰性稀释剂为选自如下的溶剂或其混合物：四氢呋喃，乙醚，1，4-二噁烷，甲苯，乙腈，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二异丙醚，叔丁基甲基醚，和乙酸乙酯。
从所需产物中分离出所生成的配合物[本发明的步骤b)]可通过下述方法之一完成。在配合物能从溶液中沉淀析出的情形下，所述分离可通过过滤、滗析或离心方式完成。优选采用过滤方式完成分离。不难理解，尔后通过例如蒸发或结晶，可以从滤液中获得所需产物。另一方面，如果配合物在惰性稀释剂中是可溶的，不能从溶液中沉淀析出，则可以先蒸发除去惰性稀释剂，然后更换成配合物和所需产物在其中有不同溶解性的溶剂。适宜的溶剂选自水，甲醇，乙醇和/或丙-2-醇和/或本文前面所列的任一种惰性稀释剂，或者也可以为这些溶剂的任何混合物。当所需产物的溶解性大于配合物时，例如，当溶剂为甲苯时，可以分离出不溶配合物，并可以按上所述得到所需产物。另一方面，当配合物的溶解性大于所需产物时，例如，当溶剂为丙-2-醇时，不溶的所需产物则可以通过过滤、滗析，或离心方式分离。
任选地，在步骤a)和b)之后，可以将所需产物进行进一步纯化。进一步纯化可以包括例如用适当溶剂(例如C1-4醇或其混合物，优选丙醇，最优选丙-2-醇)研制，和/或用这种合适溶剂结晶。优选的是，进一步纯化包括用丙-2-醇研制或用丙-2-醇结晶。
本领域技术人员不难理解，如果需要的话，本发明方法的步骤a)和b)可以重复进行。优选的是，重复进行本发明方法的步骤a)和b)，直至三取代的膦、胂和/或氧化物的含量降低到足以能通过上述进一步纯化法分离到所需产物为止，其中分离得到的所需产物中基本上不含三取代的膦、胂和/或氧化物。优选将三取代的膦、胂和/或氧化物的含量降低到占产物混合物的15％或更低。最优选的是将三取代的膦、胂和/或氧化物的含量降低到基本为0％(其中通过Gc或HPLC分析未检测到氧化三苯膦)。
可以在式II与III化合物反应期间或反应之后、在式II与III化合物反应完成并更换了惰性稀释剂之后、或在被还原的氧化剂除去之后，加入步骤a)的金属盐。优选在式II与III化合物反应之后加入所述金属盐。
应当理解，步骤a)中的短语“加入金属盐”包括加入金属盐和/或加入适于就地形成金属盐的反应物(例如金属和酸，或金属氧化物和酸)。因此，本发明包括上述这两种加入形式。
金属盐的加入量优选为还原剂的0.25-5摩尔当量，更优选为还原剂的1.5-3摩尔当量。优选式II和III化合物以及氧化剂和还原剂以大约等摩尔量存在。
优选式II与III化合物的反应在-20至100℃的温度下进行，更优选在-10至40℃的温度下进行。
当步骤a)在式II与III化合物反应之后进行时，优选的是在加入金属盐之后，将混合物在0-120℃，优选20-120℃，最优选在惰性稀释剂的沸点下加热回流至多16小时，优选至多6小时，更优选1-4小时，然后将混合物在-10℃至室温的温度下冷却。
金属盐可以是碱金属、碱土金属、IIb族金属、过渡金属或镧系金属的卤化物(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或苯甲酸盐，或它们的溶剂化物，例如水合物或有机溶剂化物。优选金属选自锂，钠，钾，镁，钙，钡，锶，钐(III)，锌，铁(II)，铁(III)，锰(II)，钴(II)，钴(III)，镍，铜(I)和铜(II)。优选的金属盐为镁、铜(I)、锰(II)、铁(III)、钐(III)或锌的卤化物盐。更优选的盐为氯化物盐或碘化物盐，最优选氯化物盐。优选金属盐为氯化镁，氯化铜(I)，或氯化锌。最理想的金属盐不仅价格低廉、毒性低，而且还应具有路易斯酸性和氧化能力。特别优选的金属盐为氯化镁。
所述盐可以以粉末、片状、或处于惰性稀释剂中的溶液或浆状液形式加入到混合物中。氯化镁优选以粉末形式加入。
氧化还原偶合剂可以是适合此类反应本领域中公知的任何偶合剂。优选的还原剂为膦类化合物。例如，还原剂可以选自三(C1-C4烷基)膦，三苯膦，三(3-氯苯基)膦，三(4-氯苯基)膦，三(3-甲基苯基)膦，三(4-甲基苯基)膦，三(3-甲氧基苯基)膦，三(4-甲氧基苯基)膦，苯氧基二苯基膦和二苯氧基苯基膦。优选氧化剂选自偶氮二羧酸二(C1-5烷基)酯，二(C1-5烷基)偶氮二甲酰胺(N被R1和R2取代，其中的R1和R2可独立地代表H或直链或支链C1-8烷基或环状C3-8烷基基团或者R1与R2一起代表C4-6亚烷基链)，聚合物(如聚苯乙烯)担载的偶氮二羧酸一甲酯(如JACS，111，p3973-3976，1989中所述)，4-甲基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮，过氧化二苯甲酰，氧代丙二酸二甲酯和3-甲基苯并三唑-2-硒酮。优选的氧化还原偶合剂为三苯膦与偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯。
因此，本发明提供了制备包括其外消旋物、对映体及其混合物在内的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的方法，所述方法包括在惰性稀释剂和至少一种包括氧化剂偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯和还原剂三苯膦的氧化还原偶合剂存在下，使式II化合物1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(包括其外消旋物、对映体及其混合物)与式III化合物4-氯苯酚进行反应，其中还原剂被氧化；其中：a) 在式II和III化合物反应之后加入镁、铜(I)、铁(III)、钐(III)或锌的卤化物盐，以与该方法中所产生的被氧化的还原剂形成配合物，和b) 通过过滤从所需产物中分离去所生成的配合物，并任选地通过用丙-2-醇研制和/或用丙-2-醇结晶进一步纯化所需产物。
优选式II化合物为1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，最优选为(S)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇。
优选式III化合物为4-氯苯酚。
优选式I化合物为7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，最优选为(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。
适宜的是，该方法能够降低至少20％三取代的膦、胂和/或氧化物含量。优选地，能够降低至少30％三取代的膦、胂和/或氧化物的含量。更优选的是，能够降低至少50％三取代的膦、胂和/或氧化物的含量。特别优选的是，能够降低至少70％三取代的膦、胂和/或氧化物的含量。最优选的是，能够降低至少85％三取代的膦、胂和/或氧化物的含量。降低百分率通过比较本发明方法进行前后产物混合物中所存在的氧化物的百分含量(通过气-液色谱法归纳确定)计算出。
本发明在此用下列非限制性实施例加以说明。这些实施例仅为说明性的，并且不一定是在最佳条件下进行。每一实施例的最终产物采用下列技术中的一种或多种表征：元素分析；红外光谱法；核磁共振波谱法(nmr)；气-液色谱法(Gc)；以及高效液相色谱法(HPLC)。所给出的温度为摄氏度。在Gc分析中，氧化三苯膦和包括氧化三苯膦的配合物可能具有相同的保留时间，因此，配合后的氧化三苯膦百分含量图可以是指氧化三苯膦的总含量(包括游离和配合的氧化三苯膦含量)。实施例1
0-5℃、氮气氛及搅拌下，在45分钟内将偶氮二羧酸二异丙酯(27.2克，1.1当量)的无水四氢呋喃(40毫升)溶液加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(20克)、4-氯苯酚(17.2克，1.1当量)、三苯膦(35.2克，1.1当量)和四氢呋喃(240毫升)组成的混合物内，然后在室温下搅拌过夜。加入4毫升(1.85当量)水，并加热回流混合物30分钟。尔后加入氯化镁(28克，2.5当量)，搅拌回流混合物2.5小时，尔后冷却到0℃，过滤，并将滤垫用四氢呋喃(2×50毫升)洗涤。真空除去溶剂，将残留的油状物用乙酸乙酯(300毫升)研制，然后再用叔丁基甲基醚(100毫升)稀释。过滤混合物，并将滤垫用3∶1乙酸乙酯与叔丁基甲基醚的混合物(2×50毫升)洗涤。滤液用水(2×100毫升)、氢氧化钠(0.5M，2×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到一残留物，进而用丙-2-醇(40毫升)研制，在＜5℃的温度下放置过夜，然后过滤，得到一固体(27克)。
向此固体中加入丙-2-醇(50毫升)，并将所得混合物在0℃放置过夜。过滤混合物，将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2×10毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(26克)，进而分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
结晶后：0％。实施例2
重复实施例1，但使用(S)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(4.2克)作为起始物质。在用乙酸乙酯/叔丁基甲基醚研制后，分离到10.9克粗产物，进而用丙-2-醇(10毫升)在＜5℃下研制2小时；过滤分离到一固体(4.8克)，继之用丙-2-醇(总体积为8毫升)结晶，并将结晶用丙-2-醇(2×1毫升)洗涤，从而得到4.5克结晶和0.4克残留物，分析其中的氧化三苯膦含量。
合并所得结晶和残留物，用丙-2-醇(25毫升)重结晶，得到残留物(2.6克)和(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.4克)，35％，旋光度[α]D＝-143°(c＝1.05，甲醇)，并分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
第一次结晶后：0％。
重结晶后：0％。实施例3
0-5℃、氮气氛及搅拌下，将偶氮二羧酸二异丙酯(6.17克)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(5克，30毫摩尔)、4-氯苯酚(3.92克)、三苯膦(8克)和乙酸乙酯(70毫升)的混合物内，然后在室温下搅拌过夜。加入氯化镁(5.8克，2当量)，并在回流状态下加热搅拌混合物2小时。加入叔丁基甲基醚(50毫升)，然后冷却混合物到0℃，过滤，并将滤垫用6∶4乙酸乙酯与叔丁基甲基醚的混合物(100毫升)洗涤。随后将滤液用水(2×100毫升)、氢氧化钠溶液(1M，4×25毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到一固体(13.6克)，进而分析其中氧化三苯膦含量。
将所得固体在放入晶种的情形下用丙-2-醇(35毫升)重结晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(3.4克)，43％，并分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合后：5.7％
结晶后：0.49％实施例4
0-5℃、氮气氛及搅拌下，将偶氮二羧酸二异丙酯(11克，1.1当量)的甲苯(20毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(8.1克，四氢呋喃重结晶过，49毫摩尔)、4-氯苯酚(6.35克，1当量)、三苯膦(12.95克，1当量)和甲苯(200毫升)的混合物内，然后在室温下搅拌混合物过夜。加入氯化镁(9.5克，～2当量)，在回流状态下加热搅拌混合物1.5小时，冷却到-5℃，过滤，进一步用(2×50毫升)甲苯洗涤滤垫。合并滤液，用水(2×200毫升)、氢氧化钠溶液(1M，2×50毫升)、水(2×50毫升)依次洗涤，然后蒸发溶剂。向残留物中加入丙-2-醇(50毫升)，并蒸发溶剂；重复这一操作。将残留物溶于丙-2-醇(50毫升)，用产物晶体引晶，并在0-5℃下放置72小时。过滤收集产物，用冷丙-2-醇(2×20毫升)洗涤，真空干燥后得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(7.1克，53％)，进而分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
结晶后：0.4％。实施例5
0-5℃、氮气氛及搅拌下，将偶氮二羧酸二异丙酯(4.47克，1.05当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(3.45克)，三苯膦(5.52克)和5＇-氯-2＇-羟基乙酰苯胺(3.9克)在四氢呋喃(100毫升)的混合物内，然后在室温下搅拌过夜。加入水(0.3毫升)，并在回流状态下加热搅拌15分钟。加入氯化镁(5克；2.5当量)，并将搅拌着的溶液加热回流2小时，然后冷却到0℃，过滤，并将滤垫用四氢呋喃(25毫升)洗涤。蒸发溶剂，将残留物溶于水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中。有机层用水(100毫升)，氢氧化钠(1M，2×50毫升)和盐水(50毫升)依次洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。将残留物溶于温热丙-2-醇(45毫升)中，使之在5℃下结晶过夜；所形成的结晶用丙-2-醇(2×10毫升)洗涤，然后真空干燥得到5＇-氯-2＇-[1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙氧基]乙酰苯胺(4.66克)，67％，进而分析其中的氧化三苯膦含量
nmr分析氧化三苯膦的百分含量
结晶后：0％。实施例6
0-5℃、氮气氛及搅拌下，将偶氮二羧酸二异丙酯(12.18克，1.1当量)的甲苯(42毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(8.9克)、三苯膦(14.33克)和4-氯-2-硝基苯酚(9.5克，1当量)的甲苯(200毫升)混合物内，并搅拌混合物1小时，然后温热到室温并放置过夜。蒸发溶剂，并将残留物溶于四氢呋喃(200毫升)。加入氯化镁(11克，2当量)，在回流状态下加热搅拌混合物1.5小时，然后冷却到室温并过滤。蒸发滤液中的溶剂，将残留物分配到乙酸乙酯(400毫升)和水(200毫升)之中。将有机层用水(200毫升)、氢氧化钠(1M，100毫升)和盐水(100毫升)依次洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。残留物用沸腾着的丙-2-醇(200毫升)研制，冷却并过滤，得到7-[1-(4-氯-2-硝基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(10克，57％)，mp 158℃，进而分析其中的氧化三苯膦含量。
nmr分析氧化三苯膦的百分含量
丙-2-醇研制后：0％。实施例7
蒸除(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1克)和氧化三苯膦(1克)的乙醇(25毫升)混合物中的溶剂，然后取出样品并蒸发，残留物采用nmr，Gc，HPLC分析。将混合物再溶于乙醇(25毫升)，加入氯化镁(O.7克，～2当量)。搅拌混合物1小时，然后蒸发溶剂，得到一油状物；将该油状物再溶于乙醇(25毫升)，并蒸发溶剂；向残留物中加入乙酸乙酯(20毫升)，然后蒸发溶剂，得到一固体。随后再用2∶1乙酸乙酯与石油醚(b.p.40-60℃)的混合物(2×15毫升)提取所得固体，并过滤混合物。蒸除滤液中的溶剂，得到(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶固体(0.55克)。然后将滤垫用乙酸乙酯(2×10毫升)洗涤，并蒸发溶剂，进一步得到0.11克产物。分析产物中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：61.2％
配合后：2.1％。实施例8-生产规模
在反应器内放入4-氯苯酚(2.89千克)，(S)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(3.69千克)，三苯膦(5.9千克)和四氢呋喃(69升)。将此悬浮液冷却到5-10℃，在2小时内加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.79千克)。加完偶氮二羧酸二异丙酯之后，搅拌溶液，同时温热至室温。加入氯化镁(无水；4.3千克；～2当量)，并加热回流反应混合物1小时。冷却到10℃，得到一悬浮液，进而过滤收集。滤垫用四氢呋喃(10升)洗涤。将母液再注入到反应器内，蒸去惰性稀释剂(100升)，并以相同速率加入甲苯(100升)，将四氢呋喃更换为甲苯。当惰性稀释剂交换完成后，冷却溶液到室温，用水提取。分离有机相，过滤，然后装入到反应器内。蒸去甲苯(64升)，加入丙-2-醇(128升)，然后再蒸除溶剂混合物(123升)。在这一溶剂交换之后，将反应混合物冷却到室温结晶产物。滤出产物，用丙-2-醇(10升)洗涤。在40℃真空干燥后，分离到(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，(2.29千克).HPLC分析：99.92％；手性HPLC：对映体过量＝100％。HPLC分析未检测到氧化三苯膦。实施例9
0-5℃、氮气氛及搅拌下，在1小时内将偶氮二羧酸二异丙酯(6.18克，1.1当量)的无水四氢呋喃(11毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(5.008克)，4-氯苯酚(3.929克，1.1当量)，三苯膦(8.021克，1.1当量)和无水四氢呋喃(61毫升)的混合物内，然后在室温下搅拌过夜。蒸发混合物样品，Gc分析残留物中的氧化三苯膦含量。
取27毫升混合物样品，在室温下加入氯化镁(1.9克，2当量)，并搅拌过夜。冷却混合物到0℃保持1小时，然后过滤，并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。将残留物溶于甲苯(20毫升)，过滤所得溶液。水(20毫升)洗滤液，然后分离有机层。真空除去有机溶剂，得到残留物(4.23克)，分析其中氧化三苯膦含量。
向残留物中加入冰冷丙-2-醇(5毫升)，将所得混合物在0℃放置过夜。然后过滤混合物，并将滤垫用冰冷丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.81克；29％)，分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：50.5％
配合后：17.1％
丙-2-醇研制后：0％。实施例10
取27毫升实施例9所述反应的混合物样品，加入氯化镁(1.9克，2当量)。加热回流混合物30分钟，然后冷却到0℃保持1小时，过滤，并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。将残留物用甲苯(20毫升)提取，然后过滤所得混合物。水(20毫升)洗滤液，分离有机层。真空除去有机溶剂，得到一残留物(3.25克)，分析其中氧化三苯膦含量。
向残留物中加入冰冷丙-2-醇(5毫升)，并将所得混合物在0℃放置过夜。然后过滤混合物，并用冰冷丙-2-醇(2毫升)洗涤滤垫，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1.12克；39％)，分析其中氧化三苯膦的含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量。
配合前：50.5％
配合后：7.0％
丙-2-醇研制后：0％。实施例11
取27毫升实施例9所述反应的混合物样品，加入氯化镁(0.475克，0.5当量)。加热回流混合物2.5小时，然后冷却混合物到0℃保持1小时，接着过滤，并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。将残留物溶于甲苯(20毫升)并过滤所得溶液。水(20毫升)洗滤液，分离有机层。真空除去有机溶剂，得到一残留物(4.77克)，分析其中氧化三苯膦含量。
向残留物中加入冰冷丙-2-醇(5毫升)，并将所得混合物在0℃放置过夜。然后过滤混合物，并将滤垫用冰冷丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.91克；32％)，分析其中氧化三苯膦的含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量。
配合前：50.5％
配合后：28.1％
丙-2-醇研制后：0％。实施例12
0-5℃、氮气氛下，在1小时内将偶氮二羧酸二异丙酯(1.23克)的二氯甲烷(2毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(1.01克)，4-氯苯酚(0.78克)，三苯膦(1.61克)和二氯甲烷(12毫升)的混合物内，然后在室温下搅拌过夜。加入氯化镁(1.14克，2当量)，并加热回流2小时，冷却到0℃保持30分钟，然后过滤，并将滤垫用二氯甲烷洗涤。真空除去溶剂，将残留物溶于甲苯(20毫升)。过滤此混合物，加入水(20毫升)，分离有机层。真空除去溶剂，得到一固体(2.40克)，分析其中氧化三苯膦含量。
向所述固体中加入丙-2-醇(5毫升)，并将所得混合物在0-5℃放置3天。过滤混合物，并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.361克；22％)，进而分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：50.5％
配合后：22.7％
丙-2-醇研制后：0.1％。实施例13
5-10℃、氮气氛及搅拌下，将偶氮二羧酸二异丙酯(6.17克)的无水四氢呋喃(7毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(5克)，、4-氯苯酚(3.92克)和三苯膦(8.02克)在无水四氢呋喃(60毫升)中的混合物内。将混合物在5-10℃下于氮气氛中搅拌30分钟，然后温热混合物到室温。尔后将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到一残留物(23.4克)，分析其中的氧化三苯膦含量。
取2.01克混合物样品，加入氯化锌(0.38克，1.1当量)和乙醇(30毫升)。加热回流混合物30分钟，然后冷却到室温，过滤，并将滤垫用乙醇(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。向残留物中加入甲苯(20毫升)，并过滤混合物。加入水(20毫升)，分离有机层。真空除去溶剂后得到一残留物(1.53克)，分析其中的氧化三苯膦含量。
向残留物中加入丙-2-醇(5毫升)，将混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.132克；25％)，进而分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：14.6％
丙-2-醇研制后：0％。实施例14
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入氯化锰(II)四水合物(0.55克，1.1当量)和四氢呋喃(30毫升)。加热回流混合物2小时，然后冷却到室温，过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。加入甲苯(20毫升)，过滤所形成的混合物。向滤液中加入20毫升水。分离有机层并真空除去溶剂，得到一残留物(0.80克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：28.4％实施例15
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入氯化镁一乙酸乙酯合物(0.95克，2当量)和乙酸乙酯(20毫升)。加热回流混合物2小时，然后冷却到室温，过滤并将滤垫用乙酸乙酯(10毫升)洗涤。加入20毫升水，并分离有机层。真空除去溶剂后得到一残留物(2.54克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.234克；33％)，进而分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：14.9％
丙-2-醇研制后：0.6％。实施例16
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入丙-2-醇(5毫升)。将混合物在0-5℃下放置1.5小时。过滤混合物并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，从而得到一固体，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
加入氯化镁(0.55克，2.2当量)和四氢呋喃(30毫升)，并加热回流混合物2小时。然后将混合物冷却到0℃保持1小时，过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去溶剂。加入甲苯(20毫升)，过滤所形成的混合物。向滤液中加入20毫升水，并分离有机层。真空除去溶剂后得到一固体(0.56克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
研制前：49.4％
丙-2-醇研制后：65.0％
配合后：7.7％。实施例17
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，向混合物中加入四氢呋喃(30毫升)和氯化镁(0.55克，2当量)的甲醇(10毫升)溶液。在室温下搅拌混合物2.5小时。真空除去溶剂，加入甲苯(70毫升)并过滤混合物。真空除去溶剂后得到一固体(1.11克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将所形成的混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物，并用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤所得固体，从而得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.036克；5％)，分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：25.1％
丙-2-醇研制后：0.2％。实施例18
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入碘化锌(0.89克，1.1当量)和乙醇(30毫升)。加热回流混合物2小时，然后冷却到0℃保持1小时。过滤混合物并将滤垫用乙醇(10毫升)洗涤。真空除去溶剂。向残留物中加入甲苯(20毫升)，并过滤所形成的混合物。加入20毫升水并分离有机层。真空除去溶剂后得到一固体(1.37克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物，并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，从而得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.291克)，分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：41.8％
丙-2-醇研制后：15.1％。实施例19
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入氯化铜(I)(0.28克，1.1当量)和四氢呋喃(30毫升)。加热回流混合物2小时，然后冷却到0℃保持1小时。过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去溶剂，加入甲苯(20毫升)，且过滤所形成的混合物。加入20毫升水，分离有机层并用硫酸镁干燥。真空除去有机溶剂后得到一固体(1.38克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将此混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物，将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.442克；63％)，分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：43.6％
丙-2-醇研制后：0.2％。实施例20
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入氯化铁(III)(0.45克，1.1当量)和四氢呋喃(30毫升)。加热回流混合物2小时，然后冷却到0℃保持1小时。过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。向滤液中加入甲苯(20毫升)，过滤所形成的混合物。向滤液中加入20毫升水并分离有机层。将有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂后得到一固体(1.08克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将此混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物，将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，从而得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.186克；27％)，分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：36.5％
丙-2-醇研制后：0.8％。实施例21
0-5℃、氮气氛及搅拌下，在1小时内将偶氮二羧酸二异丙酯(1.06克)的四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(1.00克)，、4-氯苯酚(0.78克)、三苯膦(1.62克)和四氢呋喃(12毫升)的混合物内，然后在室温下放置过夜。加入氯化镁(1.14克，2当量)，并加热回流2小时，然后冷却到0℃保持1小时。过滤混合物，并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去滤液中的溶剂。加入甲苯(20毫升)，并过滤所形成的混合物。向滤液中加入水(20毫升)，分离有机层。真空除去溶剂后得到一固体(1.16克)，Gc分析其中氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，且将所得混合物在0-5℃放置3天。过滤混合物并将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.61克；36％)，进而分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：50.5％
配合后：9.5％
丙-2-醇研制后：0.2％。实施例22
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入四氢呋喃(30毫升)和氯化镁六水合物(1.04克，2当量)和。加热回流混合物2小时，然后冷却到0℃保持1小时，过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去溶剂，加入甲苯(20毫升)，且过滤所形成的混合物。向滤液中加入20毫升水，并分离有机层。真空除去溶剂，得到一固体(0.95克)，Gc分析其中的氧化三苯膦含量。
向所得固体中加入丙-2-醇(5毫升)，将此混合物在0-5℃下放置3天。过滤混合物，将所得固体用冷(0℃)丙-2-醇(2毫升)洗涤，从而得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.153克；22％)，进而分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：27.4％
丙-2-醇研制后：0.35％。实施例23
取2.00克实施例13所述Mitsunobu反应得到的残留物样品，加入四氢呋喃(30毫升)和氯化钐(II)(1.31克，2当量)。加热回流混合物2小时，然后冷却到0℃保持2小时。过滤并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去溶剂，加入甲苯(20毫升)，并过滤所形成的混合物。加入20毫升水并分离有机层。真空除去溶剂后得到一固体(0.1克)，分析其中的氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合前：49.4％
配合后：2.0％实施例24
0-5℃、氮气氛及搅拌下，在10分钟内将偶氮二羧酸二异丙酯(1.23克)的四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到4-氯苯酚(0.78克)、三苯膦(1.62克)和四氢呋喃(12毫升)的混合物内。再加入氯化镁(1.14克，2当量)和1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(1.00克)，并在室温下将混合物在氮气氛中搅拌过夜。加热回流2小时，然后冷却到0℃保持1小时，过滤，并将滤垫用四氢呋喃(10毫升)洗涤。真空除去溶剂。向残留物中加入甲苯(20毫升)，且过滤所形成的混合物。加入水(20毫升)，分离有机层。真空除去溶剂后得到一固体(2.06克)，Gc分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
配合后：34.7％实施例25-实验室规模合成，该规模系生产规模的成比例缩小规模
在反应器内放入4-氯苯酚(58.5克)，(S)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(50克)，三苯膦(85克)和甲苯(900毫升)。将此悬浮液冷却到5-10℃，在2小时内加入偶氮二羧酸二异丙酯(65毫升)。偶氮二羧酸二异丙酯加完之后，搅拌溶液，同时温热至室温。将反应混合物再冷却到0℃，尔后过滤。在反应器内混合滤液、氯化镁(无水；31.1克)和硅藻土(25.5克)。蒸去500毫升甲苯，将剩余混合物再冷却到0℃。过滤除去所形成的悬浮物。向滤液中进一步加入氯化镁(2.6克)和硅藻土(2.5克)。蒸除甲苯(200毫升)。把残留物冷却到0℃，过滤。滤饼用甲苯洗涤。在反应器内装入滤液，与丙-2-醇一起共沸蒸馏除去甲苯。将产物冷却到20℃，用40℃丙-2-醇结晶。过滤收集产物，并用丙-2-醇洗涤。干燥后，得到产物(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(61.1克)(产率：73.6％；HPLC分析：99.1％；手性HPLC：对映体过量＝100％)。HPLC分析未检测到有氧化三苯膦。对比实施例1
该试验用于比较丙-2-醇对混合物的研制效果，其中的混合物包括所需产物、氧化三苯膦和偶氮二羧酸-偶氮二羧酸二异丙酯(dihydro-diisopropyl azodicarboxylate)，并且其中已加有或未加入金属盐。
将7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.274克)、氧化三苯膦(0.19克)和偶氮二羧酸-偶氮二羧酸二异丙酯(0.32克)的混合物[Gc分析归纳后分别为29％，28％和17.2％]用丙-2-醇(2毫升)研制，并冷却到0℃保持3小时。过滤混合物，将滤垫用冰冷丙-2-醇(2毫升)洗涤，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.269克)，分析其中氧化三苯膦含量。
Gc分析归纳氧化三苯膦的百分含量
丙-2-醇研制前：28％
丙-2-醇研制后：9.1％。
尽管通过研制方法能够降低样品中氧化三苯膦的百分含量，但仍存在9.1％。可以将这一结果与实施例11的结果进行比较，在实施例11中，用氯化镁配合后的氧化三苯膦的含量为28.1％，进而用丙-2-醇研制后降低到0％。显然，与不加金属盐的情形相比，在混合物中加入金属盐能够更大程度地除去氧化三苯膦。对比实施例2
进行一系列十倍实验室规模反应，其中在3-6℃下向三苯膦、4-氯苯酚、和(S)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇在四氢呋喃的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯。将混合物在室温下搅拌3-4小时，然后通过标准后处理方法得到产物。
标准后处理方法包括除去溶剂，将残留物溶于乙醚；用氢氧化钠水溶液、水、和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并除去溶剂；残留物用乙醚研制并除去固体；将滤液通过硅胶填料柱，使用乙醚为洗脱剂；合并相关馏分并除去溶剂，得到残留物，进而采用HPLC分析；合并仍含有氧化三苯膦的样品，进一步重结晶纯化，通过硅胶填料柱，使用乙醚为洗脱剂，和/或采用丙-2-醇热过滤。得到(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(165.5克)样品，其中未检测到氧化三苯膦。
上述对比试验的详细内容清楚表明，在充分除去氧化三苯膦得到纯净产物之前，需要进行许多操作。这些复杂步骤不适于按比例增加到工业规模合成。可以将该实施例与实施例8进行比较，实施例8中描述了一种工业规模合成方法，其中在主反应完成之后加入氯化镁减少了获得纯净产物所需的操作次数。类似的比较还可以采用实施例25来进行。这些比较结果说明了本发明的优越性。
Claims (18)
1．制备包括其可药用盐、外消旋物、对映体、非对映体及其混合物在内的式I化合物的方法：
其中：
R1代表H或代表任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代的下列基团之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；R2和R3独立地代表H或代表任选被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代的下列基团之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R4和R5独立地代表H，C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起代表C3-6亚环炕基，烷基或亚环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代；和R6、R7和R8独立地代表H，卤素，羟基，巯基，硝基，氰基或下述任选取代的基团中的任一个：C1-6烷基，c1-6烷酰基，C1-6烷氧基，C2-6烷氧羰基，羧基，C1-6烷酰氧基，C1-6烷硫基，CH烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，氨磺酰基，氨基甲酰基，C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷基酰基氨基；所述任选取代的基团是任选被一个或多个卤素，氰基，羟基或氨基取代，并且任何氮原子都可任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
所述方法包括式II醇：
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，
在惰性稀释剂和至少一种包括氧化剂和选自三取代膦、胂或脯还原剂的氧化还原偶合剂存在下与式II工苯酚进行的反应，其中还原剂被氧化：
其中R6，R7和R8的定义同上；
其中：
a) 加入金属盐，以与该方法中所产生的被氧化的还原剂形成配合物，和
b) 从所需产物中分离去所生成的配合物。
2．权利要求1的方法，其中步骤a)的金属盐是在式II与III化合物反应之后加入的。
3．权利要求2的方法，其中步骤a)的金属盐是在式I工与III化合物反应后更换了惰性稀释剂之后加入的。
4．前述权利要求中任一项的方法，其中金属盐的加入量为还原剂的0．25-5摩尔当量。
5．前述权利要求中任一项的方法，其中的还原剂选自三(C1-4烷基)膦，三苯膦，三(3-氯苯基)膦，三(4-氯苯基)膦，三(3-甲基苯基)膦，三(4-甲基苯基)膦，三(3-甲氧基苯基)膦，三(4-甲氧基苯基)膦，苯氧基二苯基膦和二苯氧基苯基膦。
6．前述权利要求中任一项的方法，其中的氧化剂选自偶氮二羧酸二(C1-6烷基酯)；二(C1-6烷基)偶氮二甲酰胺，其中N被R1和R2取代，其中的R1和R2可独立地代表H或直链或支链C1-8烷基或环状c3-8烷基基团或者R1与R2一起代表C4-6亚烷基链；聚合物担载的偶氮二羧酸一甲酯；4-甲基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮；过氧化二苯甲酰；氧代丙二酸二甲酯和3-甲基苯并三唑-2-硒酮。
7．前述权利要求中任一项的方法，其中的金属盐为碱金属、碱土金属、IIb族金属、过渡金属或镧系金属的卤化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或苯甲酸盐。
8．权利要求7的方法，其中的金属盐为氯化镁，氯化铜(I)，或氯化锌。
9．权利要求8的方法，其中的金属盐为氯化镁。
10．前述权利要求中任一项的方法，其中分离步骤b)进一步包括用适当溶剂研制和/或用适当溶剂结晶纯化式工化合物。
11．权利要求1的方法，该方法用于制备包括其外消旋物、对映体及其混合物在内的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，所述方法包括在惰性稀释剂和至少一种包括氧化剂偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯和还原剂三苯膦的氧化还原偶合剂存在下，包括其外消旋物、对映体及其混合物在内的式II化合物1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇与式III化合物4-氯苯酚进行的反应，其中还原剂被氧化；其中二a) 在式II和III化合物反应之后加入镁、铜(I)、铁(III)、钐(III)或锌的卤化物盐，以与该方法中所产生的被氧化的还原剂形成配合物，和b) 通过过滤从所需产物中分离去所产生的配合物，并任选地用丙-2-醇研制和/或用丙-2-醇结晶进一步纯化所需产物。
12．前述权利要求中任一项的方法，其中式II为(-5)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，式III化合物为4-氯苯酚，且式I化合物为(R-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。
13．权利要求12的方法，其中还原剂为三苯膦。
14．权利要求12或13的方法，其中氧化剂为偶氮二羧酸二异丙醋。
15．权利要求12、13或14的方法，其中金属盐为氯化镁。
16．权利要求1的方法，其中三取代的膦、胂或胼的含量降低到产物混合物的15％或更低。
17．权利要求10-16中任一项的方法，其中进一步用丙-2-醇研制和/或用丙-2-醇结晶纯化式工化合物。
18．权利要求1或11的方法，其中在步骤a)之后且步骤b)之前，将混合物在惰性稀释剂的沸点温度下加热回流至多6小时。
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