CZ59599A3 - Způsob přípravy derivátů 7-alkoxyalkyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]- pyrimidinu - Google Patents

Description

Vynález se týká zlešeného způsobu přípravy určitých derivátů 7-alkoxyalky 1-1 , 2,4--tr iazo lo-[ 1,5-a] pyr imidinu, které jsou užitečné pro ošetřování a pro profylaxi záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie, a/nebo stavů, při kterých dochází k neurologickému poškození, jako jsou mrtvice, mozkové trauma, úrazy hlavy a hemoragie.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce A

kde znamená Ri atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo alkanoylovou skupinu; R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo popřípadě substituovanou akupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkanoylovou skupinu, alkvlthioskupinu skupinu, skupinu alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou: R4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, popřípadě substituovanou cykloalkylidenovou skupinu; Re, R7 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, alkanoylovou, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou, karboxyskupinu, alkanolyoxyskupinu, alky 1thioskupinu, «· ·· • · · · • · 9 ·

9 ········ ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·« ·· · · · • 9 9 · ··· ··· • »

99 skupinu a 1ky1su1finylovou, alky1su1fony 1ovou, alky1su1fony 1aminoskupinu, skupinu sulfamoylovou, karbamoy1ovou, alkylkarbamovlovou nebo a 1kanoy1aminoskupi nu, způsob jejich přípravy a jejich použití pro ošetřování a/nebo pro profylaxi záchvatů, neurologických poruch, jako je epilepsie, a/nebo stavů, při kterých dochází k neurologickému poškození, jako jsou mrtvice, mozkové trauma, úrazy hlavy a hemoragie, jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 95/10521 (Knoll AG) .

Ve světovém patentovém spise číslo WO 95/10521 se popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A kopulací alkoholů obecného vzorce B

OH

v přítomnosti redox kopulačních činidel, například v Mitsunobu reakci je diethy1azodikarboxy1át s trifeny1fosfinem. Při reakci se získá trifenylfosfinoxid, který se odděluje od sloučeniny obecného vzorce A bleskovou sloupcovou chromatografií na s i 1 i kage1u.

Reakce Mitsunobu používající redox kopulačního činidla, přičemž redukčním činidlem je trifeny1fosfin, je velmi dobrým způsobem pro přípravu chirálních sloučenin obecného vzorce A,

To ·<

J · · · · ··· ··· protože má obecně dobré výtěžky s vysokou stereoselektivitou (inverzí), poměrně snadno se provádí, jelikož alkoholové aktivační a vytěsftovací reakce se provádějí v jediném transformačním stupni, zpravidla při teplotě místnosti. Avšak výsledné vytváření trifenylfosfinoxidu je nevýhodné, jelikož se ze Žádaného produktu obtížně odstraňuje. Blesková sloupcová chromatografie je přijatelným řešením tohoto problému v laboratorním měřítku, není však prováditelná v průmyslovém měřítku se zřetelem na náklady, časovou efektivitu a snadnost zacházení.

Jedním řešením tohoto problému je použití například zásaditého fosfinu, jako difeny1-(2-pyridy1)fosfinu nebo (4dimethylaminofenyl)difenylfosfinu jako redukčního činidla při redox kopulaci. To usnadňuje izolaci roduktu, jelikož výsledný fosfinoxid se odstraňuje promytím vodnou kyselinou. Avšak tyto zásadité fosfiny nejsou vhodné pro chirální sloučeniny obecného vzorce A, jelikož promývání kyselinou může způsobit racemizaci chirálního centra a některé sloučeniny obecného vzorce A jsou rozpustné v silné kyselině, takže by se nemuselo oddělení od fosfinoxidu promytím kyselinou dosáhnout. Kromě toho není použití těchto zásaditých fosfinů v provozním měřítku schůdné. Nadto se výtěžek podstatně snižuje použitím redukčního činidla jiného než trifeny1fosfinu. Mohou se rovněž používat na polymer vázané fosfiny k předcházení vytváření trifenylfosfinoxidu. Tyto fosfiny jsou však nákladné a reakce je výrazně pomalejší, takže reakčí doba a efektivita nákladů jsou nevýhodné.

S překvapením se nyní zjistilo, že prostřednictvím snížení koncentrace trifenylfosfinoxidu z žádané sloučeniny obecného vzorce A, které je nenákladné, rychlé, vyžaduje mírné podmínky a neutrální hodnoty pH a velmi snadno se provádí jak Tento nový způsob kopulaci (čímž se a účinné odstranění v laboratorním tak v provozním měřítku umožňuje použití trifenylfosfinu v redox získá dobrá stereospecificita a výtěžek) nežádoucího trifeny1fosfinoxidu. Popřípadě se tento způsob mů·· ·· • · · · • · · « ·· «··· že použít i pro jiné trisubstituované fosfin redox kondenzační produkty, jelikož je účinný při snižování koncentrace jiných fosfinoxidů. Jiné prvky skupiny V periodického systému, jako jsou arsen a antimon, jsou také schopny vytvářet trisubstituované sloučeniny (arsiny a stibiny), kterých se může používat jako redukčních činidel. Způsob podle vynálezu se také může používat ke snížení koncentrace oxidů těchto sloučenin.

Proto se také zde vždy míní výrazem trisubstituovaný fosfin, arsin a/nebo stibin, trisubstituovaný fosfin, arsin a/ nebo stibin, přičemž substituenty jsou organické zbytky.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy derivátů 7-alkoxyalkyl-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu obecného vzorce I

včetně jejich farmaceuticky vhodných solí, racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, přičemž znamená atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto ·· 99 • 9 9 9 • · • · * ·

9999 9999 ·· ·· • 9 9

9999

99

9 9 9 • 9 · 9 · · * · · • · ·· ·· skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu,

R₂ ^{a r}3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulf onylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu,

R₄ a R₅ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ^r6 ' ^r7 a Rg na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo dále skupinu alkylovou, alkanoylovou, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkylthioskupinu, skupinu alkýlsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkylsulf onylaminoskupinu, skupinu sulfamoylovou, karbamoylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu vždy s 1 až 6 ato-

• · · * · · · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·· ··

- 5a my uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkylkarbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou vždy s 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto další skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu a každý atom dusíku je popřípadě substituován alespoň jedním

substituentem ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se alkohol obecného vzorce II

OH

kde Ri, reagovat

R2 , R3 , R4 , a Rs mají shora uvedený se sloučeninou obecného vzorce III význam, nechává

kde Re, R? a Rs mají shora uvedený význam, v přítomnosti inertního ředidla a alespoň jednoho redox kopulačního činidla obsahujícího oxidační činidlo a redukční činidlo, které je voleno ze souboru zahrnujícího trisu1bstituovaný fosfin, arsin a stibin, přičemž se redukční činidlo oxiduje a

a) přidává se kovová sůl k vytvoření komplexu nebo komlexů s oxidovaným redukčním činidlem nebo činidly produkovanými při způsobu a

b) získaný komplex nebo komplexy se oddělují od žádaného produktu.

Oxidační činidlo při způsobu redukuje a redukované oxidační činidlo se může oddělovat od žádaného produktu bud před stupněm a) a b) nebo po těchto stupních. S výhodou se redukované oxidační činidlo odstraňuje od žádaného produktu po stupni a) a b ) .

• · · ·· ·· • · · ·

Kterákoliv ze shora uvedených skupin, která má více než 3 atomy uhlíku, může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Například alkylovou skupinou může být skupina propylová, která zahrnuje n-propylovou i isopropylovou skupinu, skupina butylová, která zahrnuje n-butylovou, sek.-butylovou, isobutylovou a terč.-butylovou skupinu. Celkový počet atomů uhlíku je specifikován pro určité substituenty, například výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní alkylová skupina, která má s 1 až 6 atomy uhlíku. Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výrazem halogenid se vždy míní fluorid, chlorid, bromid nebo a jodic. Výrazem popřípadě substituovaná se vždy míní, pokud bezprostředně není uveden sled možných substituentů, že je skupina popřípadě substituována alespoň jedním atomem halogenu, kyanoskupinou, hyroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Jestliže jsou substituenty Re, R7 a Re fenylového jádra jiné skupiny než atom vodíku, mohou tyto substituenty nahrazovat kterýkoliv atom vodíku vázaný na atom uhlíku kruhu a mohou být v kterékoliv poloze jádra, to znamená až ve třech polohách 2, 3, 4, 5 nebo 6.

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet soli s organickými nebo s anorganickými kyselinami a/nebo zásadami. Jak shora uvedeno, zahrnuje obecný vzorce I všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky vhodné.

Výrazem inertní ředidlo se vždy míní ředidlo, které pracovníci v oboru běžně používají, a které je za reakčních podmínek inertní. S výhodou je inertním ředidlem rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, toluen, acetonitril, dichlormethan, dimethylformamid, diisopropylether, terč.-butylmethylether a ethylacetát.

Oddělování získaného komplexu nebo komplexů od žádaného produktu (stupeň b) podle vynálezu se může provádět jakýmkoliv z následujících způsobů. V případě, že se komplex z roztoku vysráží, může se oddělovat filtrací, dekantací nebo odstředěním. S výhodou se oddělování provádí filtrací. To znamená, že se žádaný produkt může pak získat z filtrátu odpařením nebo krystalizací. Nebo v případě, že je komplex v inertním ředidle rozpustný, a proto se z roztoku nevysráží, může se inertní ředidlo odstranit odpařením a náhradou rozpouštědlem, ve kterém mají komplex a žáadný produkt odlišnou rozpustnost. Vhodná rozpouštědla se volí ze souboru zahrnujícího vodu, methanol, ethanol a/nebo propan-2-ol a jakékoliv shora uvedené inertní ředidlo nebo to může být směs kterýchkoli ze shora uvedených ředidel a rozpouštědel. Pokud je produkt rozpustnější než komplex, například v případě, kdy je rozpouštědlem toluen, může se nerozpustný komplex oddělit a žádaný produkt se získá shora uvedeným způsobem. Nebo pokud je komplex rozpustnější než produkt, například v případě, kdy je rozpouštědlem propan-2-ol, může se žádaný produkt oddělit filtrací, dekantací nebo odstředěním.

Popřípadě se může provádět další čištění produktu ze stupně a) nebo b). Další čištění zahrnuje například trituraci se vhodným rozpouštědlem, například s alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo se směsí takových alkoholů, s výhodou s propanolem a především s propan-2-olem a/nebo krystalizací z takového vhodného rozpouštědla. S výhodou se další čištění provádí triturací s propan-2-olem nebo krystalizací z propan-2-olu.

Pracovníkům v oboru je jasné, že stupně a) a b) způsobu podle vynálezu se popřípadě může provádět navzájem záměnné. S výhodou se stupně a) a b) způsobu podle vynálezu provádějí tak dlouho, až koncentrace trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu se dostatečně sníží, aby se mohl žádaný produkt izolovat dalším čištěním, jak shora uvedeno, v podobě, která je v podstatě prostá trisubstituovaného fos9 • · • t • · • · ·· · · · · · • · ·· 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9999 99 99 finoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu. S výhodou se snižuje koncentrace trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu na 15 %, vztaženo na produkovanou směs jako celek nebo na ještě nižší množství. Nejvýhoději se snižuje koncentrace trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu na O % (přičemž nepřítomnost trifenylfosfinoxidu je zjistitelná plynovou kapalinovou chromatografií Gc nebo chromatografií HPLC).

Kovová sůl se ve stupni a) může přidávat v průběhu reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III nebo po jejich reakci, po výměně inertního ředidla po ukončení reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III nebo po odstranění redukovaného oxidačního činidla. S výhodou se kovová sůl přidává po reakci sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III.

Výrazem kovová sůl se přidává ve stupni a) se vždy míní přidávání kovové soli a/nebo přidávání činidel vhodných pro vytvoření kovové soli in šitu, například kovu a kyseliny nebo oxidu kovu a kyseliny. Vynález zahrnuje všechna taková přidávání .

Kovová sůl se s výhodou přidává ve množství 0,25 až 5 molárních ekvivalentů redukčního činidla, zvláště 1,5 až 3 molární ekvivalenty redukčního činidla. S výhodou jsou sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, oxidační činidlo a redukční činidlo obsaženy při reakci v přibližně ekvimolárních množstvích.

S výhdou se reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III provádí při teplotě -20 až 100 °C, především při teplotě -10 až 40 “C.

S výhodou se stupeň a) provádí po reakci sloučeniny obec10 ♦ · • · • · • · · · · · · · * • · ·· · · 9 ······ • · · · · « · ··· ···· ·· ···· *· ·· něho vzorce II a obecného vzorce III, směs se zahřívá na teplotu O až 120 °C, s výhodou 20 až 120 °C a především se směs zahříváním udržuje na teplotě varu použitého inertního ředidala pod zpětným chladičem po dobu až 16 hodin, s výhdou až 6 hodin a především po dobu 1 až 4 hodin po přidání kovové soli a pak se reakční směs ochladí na teplotu -10 °C až teplotu mí stnost i.

Kovovou solí může být sůl halogenidová (například fluoridová, chloridová, bromidová nebo jodidová), sulfátová, nitrátová, perchlorátová, hydrogenkarbonátová, karbonátová, acetátová, citrátová nebo benzoátová sůl alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, kovů skupiny lib, přechodových nebo lanthanidových kovů, nebo její solvát například hydrát nebo organický solvát. Výhodný kov se volí ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, stroncium, samarium (třímocné), zinek, železo (dvoumocné), železo (trojmocné), mangan (dvoumocný), kobalt (dvoumocný), kobalt (trojmocný), nikl, měd (jednomocná), měd (dvoumocná). Výhodnými kovovými solemi jsou halogenidy hořčíku, mědi (jednomocné), manganu (dvoumocného), železa (trojmocného), samaria (trojmocného), nebo zinku. Výhodnějšími solemi jsou chloridy nebo jodidy, především pak chloridy. Přednost se dává chloridu hořečnatému, chloridu mědnému a chloridu zinečnatému. Je žádoucí, aby byly kovová sůl levná, netoxická s Lewisovou aciditou a s oxidační schopností. Obzvoáště výhodným je chlorid hořečnatý.

Sůl se může přidávat do směsi v podobě prášku, pelet nebo roztoku nebo suspenze v inertním ředidle. Podle výhodného provedení se chlorid hořečnatý přidává v podobě přášku.

Redox kopulačním činidlem může být jakékoliv činidlo známé v oboru jako vhodné pro tento typ reakce. Výhodným redukčním činidlem je fosfin. Redukční činidlo se například může volit ze souboru zahrnujícího trisalkylfosfin s 1 až 4 atomy • · · · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · uhlíku, trifenylfosfin, tris(3-chlorfenyl)fosfin, tris(4chlorfeny1)fosfin, tris(3-methylfenyl)fosfin, tris(4-methylfenyl)fosfin, tris(3-methoxyfeny1)fosfin, tris(4-methoxyfenyl)fosfin, fenoxydifenylfosfin, difenoxyfeny1)fosfin. S výhodou se oxidační činidlo volí ze souboru zahrnujícího dialkylazodikarboxylát, dialkylazodikarboxamid vždy s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu (na atomu dusíku substituovaný skupinou Ri a R2, které znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo Ri a R2 spolu znamenjí alkylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku), polymerem (například polystyren) nesený methylazodikarboxylát (popsaný například v JACS, 111, str.3973 až 3976, 1989), 4-methy1-1,2,4-triazo1idin-3,5-dion, dibenzoylperoxid, dimethylketomalonát a 3-methylbenzothiazo1-2-seIon. S výhodou se jako redox činidla používá trifenylfosfinu s diisopropylazodikarboxylátem nebo s diethylazodikarboxylátem.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy derivátů 7-(1-(4chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazol[1,5-a]pyrimidinu včetně racemátu, enantiomerů a jejich směsí, při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kterou je 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanol, včetně jeho racemátu, enantiomerů a jejich směsí, se sloučeninou obecného vzorce III, kterou je 4-chlorfenol, v přítomnosti inertního ředidla a alespoň jednoho redox kopulačního činidla obsahujícího oxidační činidlo, kterým je diisopropylazodikarboxylát nebo diethylazodikarboxylát a redukčního činidla, kterým je trifenylfosfin, přičemž se redukční činidlo oxiduje a

a) přidává se halogenidová sůl hořčíku, (jednomocné) mědi, (trojmocného) železa, (trojmocného) samaria nebo zinku po reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III k vytvoření komplexu nebo komplexů s oxidovaným redukčním činidlem nebo činidly produkovanými při způsobu a • · ·· · · · · ·· «* ♦ · · · » · · · · · » · • · · · · ···· ♦ 9 9 9 · 9 « 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 ···· ·· ··

b) získaný komplex nebo komplexy se oddělují od žádaného produktu filtrací a popřípadě se produkt dále čistí triturací s propan-2-olem a/nebo krystalizací z propan-2-olu.

S výhodou je sloučeninou obecného vzorce II 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanol, především (S)-1-(1,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanol. S výhodou je sloučeninou obecného vzorce III 4-chlorfeno1.

S výhodou je sloučeninou obecného vzorce I 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethy1]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin, nejvýhodněji (R)7-[1-(4-chlorf enoxy)ethyl] -1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin.

Vhodně se při způsobu podle vynálezu snižuje obsah trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu o alespoň 20 %. S výhodou se snižuje obsah trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu o alespoň 30 %. Výhodněji se snižuje obsah trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu o alespoň 50 %. Zvláště výhodně se snižuje obsah trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu o alespoň 70 %. Nejvýhodněji se snižuje obsah trisubstituovaného fosfinoxidu, arsinoxidu a/nebo stibinoxidu o alespoň 85 %. Procentové snížení se vypočítává porovnáním procentového obsahu obsaženého oxidu normalizací plynově kapalinovou chromatografií v produktové směsi před způsobem a po způsobu podle vynálezu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Příklady tedy způsob podle vynálezu toliko objasňují a nejsou nutně prováděny za optimálních podmínek. Konečný produkt je vždy charakterizován alespoň jedním z následujících způsobů: elementární analýza, infračervená spktroskopie, nukleární magnetická rezonanční spektroskopie (nmr), plynově kapalinová chromatografie (Gc) a vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC). Teploty jsou uváděny ve °C.

·»*· · · · · · · · · a a a a a aaaa a a · a a a « aaaaaa a a a a a a a aaaa aaaa aa aaaa aa aa

Za podmínek Gc mohou mít trifeny1fosfinoxid a komplexy obsahující trifeny1fosfinoxid stejnou retenční dobu takže hodnoty pro procentový obsah trifenylfosfinoxidu po komplexaci mohou informovat o celkových koncentracích trifenylfosfinoxidu (volného nebo komplexovaného).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (27,2 g, 1,1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá v průběhu 45 minut do míchané směsi 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (20 g), 4-chlorfenolu (17,2 g 1,1 ekv.), trifeny1fosfinu (35,2 g, 1,1 ekv.) a tetrahydrofuranu (240 ml) v prostředí dusíku při teplotě 0 až 5 °C a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (4 ml, 1,85 ekv.) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Přidá se chlorid hořečnatý (28 g, 2,5 ekv.) a míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje se, filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (2 x 50 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylý olej se trituruje s ethylacetátem (300 ml) a zředí se terc.-butylmethyletherem (100 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje směsí 3:1 ethylacetátu a terc.-butylmethyletheru (2 x 50 ml). Filtrát se promyje vodou (2 x 1OO ml), roztokem hydroxidu sodného (0,5M, 2 x 50 ml), solankou (50 ml) a vysuší se (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek. Tento zbytek se trituruje s propan-2-olem (40 ml), ponechá se přes noc při teplotě nižší než 5 °C a filtrací se získá pevná látka (27 g).

Přidá se propan-2-ol (50 ml) k pevné látce a směs se nechá přes noc při teplotě O “C. Směs se zfiltruje, pevná látka se promyje studeným (o teplotě O °C) propan-2-olem (2 x 10 ml), • · « · *

« · * 9 9

»· ·· • 9 9 ·

9 · 9 • 9 9 999

9

9 9 čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (26 g), ve kterém se zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu. Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou po krystalizaci: O %

Příklad 2

Opakuje se způsob podle příkladu 1 avšak za použití (S)1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanolu (4,2 g) jako výchozí látky. Po trituraci se systémem ethylacetát/terc.butylmethylether se izoluje surový produkt (10,9 g), který se trituruje s propan-2-olem (10 ml) při teplotě nižší než 5 °C po dobu dvou hodin. Filtrací se izoluje pevná látka (4,8 g), překrystaluje se z propan-2-olu (celkový objem 8 ml) a krystaly se promyjí propan-2-olem (2 x 1 ml), čímž se získají krystaly (4,5 g) a zbytek (0,4 g), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Krystaly a zbytek se spojí a překrystalují se z propan-2olu (25 ml), čímž se získá zbytek (2,6 g) a (R)-7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (2,4 g, 35 % teorie) s optickou rotací [<x]d = -143 (c = 1,05, methanol), ve kterém se zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou po 1. krystalizaci: O % po překrystalizaci: O %

Příklad 3

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (6,17 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách do míchané směsi 1(1,2,4-triazolot1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanolu (5 g, 30 mmol), 4-chlorfenolu (3,92 g), trifeny1fosfinu (8 g) a ethylacetátu (70 ml) v prostředí dusíku při teplotě O až 5 “Ca míchá se

• * 9 9 ·

9 9 9 ·9

9 9 9

9 9 9

999 999

9

9 9 9 přes noc při teplotě místnosti. Přidá se chlorid hořečnatý (5,8 g,2 ekv.) a míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Přidá se terč.-butylmethylether (50 ml), ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje se, filtrační vrstva se promyje 6:4 směsí ethylacetátu a terč.-butylmethyletheru (100 ml). Filtrát se promyje vodou (2 x 100 ml) roztokem hydroxidu sodného (1M, 4 x 25 ml), solankou (30 ml) a vysuší se (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevná látka (13,6 g), ve které se zjišíuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Pevná látka se překrystaluje z propan-2-olu (35 ml) s naočkováním, čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (3,4 g, 43 % teorie), ve kterém se zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou po komplexaci: 5,7 % po krystalizaci: 0,49 %

Příklad 4

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (11 g, 1,1 ekv.) v toluenu (20 ml) se přidá po kapkách do míchané směsi 1-(1,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (8,1 g, (překrystalovaného z tetrahydrofuranu, 49 mmol), 4-chlorfenolu (6,35 g, 1 ekv-), trifenylfosfinu (12,95 g, 1 ekv.) a toluenu (200 ml) v prostředí dusíku při teplotě O až 5 °C a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se chlorid hořečnatý (9,5 g, přibližně 2 ekv.) a míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin, ochladí se na teplotu -5 °C a zfiltruje se, filtrační vrstva se promyje dalším toluenem (2 x 50 ml). Kombinovaný filtrát se promyje vodou (2 x 200 ml), roztokem hydroxidu sodného (1M, 2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Do zbytku se přidá propan-2-ol (50 ml) a rozpouštědlo se odpaří; tato operace se opakuje. Zbytek se •« ·· »· • « · · · • · · · · ♦ · · · · » · · • · · • · · · · · · » • · · ♦ · · * · · « · · « • · · · • ♦ ♦ · · • ♦ · · ········ ·· rozpustí v propan-2-olu (50 ml), naočkuje se krystalem produktu a ponechá se při teplotě O až 5 °C po dobu 72 hodin. Produkt se oddělí filtrací, promyje se studeným propan-2-olem (2 x 20 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethy1]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (7,1 g, 53 % teorie), ve kterém se zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou po krystalizaci; 0,4 %

Příklad 5

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (4,47 g, 1,05 ekv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách do míchané směsi 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (3,45 g), trifenylfosfinu (5,52 g) a 5’-chlor-2’-hydroxyacetani 1idu (3,9 g v tetrahydrofuranu, (100 ml), v prostředí dusíku při teplotě 0 až 5 °C a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (0,3 ml) a směs se za zahřívání míchá po dobu 15 minut pod zpětným chladičem. Přidá se chlorid hořečnatý (5 g, 2,5 ekv.) a míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a zfiltruje se, filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (25 ml). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a v ethylacetátu (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), roztokem hydroxidu sodného (1M, 2 x 50 ml) a solankou (50 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v teplém propan-2-olu (45 ml) a nechá se krystalovat při teplotě 5 °C přes noc. Vytvořené krystaly se promyjí propan-2-olem (2 x 10 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 5’-chlor-2’-[1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin7-y1)ethoxy]acetani1id (4,66 g, 67 % teorie), ve kterém se zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu podle nmr analýzy po krystalizaci: O % » *· * · · ·· »· » · · · » · · · *·· ···

Příklad 6

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (12,18 g, 1,1 ekv.) v toluenu (42 ml) se přidá po kapkách do míchané směsi 1-(1,24-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanolu (8,9 g), trifenylfosfinu (14,33 g) a 4-chlor-2-nitrofenolu (9,5 g, 1 ekv.) v toluenu (140 ml), se míchá v prostředí dusíku při teplotě O až 5 °C po dobu jedné hodiny a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml). Přidá se chlorid hořečnatý (11 g, 2 ekv.) a míchaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin, ochladí se na teplotu okolí a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (200 ml), roztokem hydroxidu sodného (1M, 100 ml) a solankou (100 ml), vysuší se (síranem horečnatým) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje se vroucím propan-2-olem (200 ml), ochladí se a zfiltruje se, čímž se získá 7-[l-(4-chlor-2-nitrofenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (10 g, 57 % teorie) o teplotě tání 158 ’C, ve kterém se zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu podle nmr analýzy po trituraci s propan-2-olem: O %

Příklad 7

Odpaří se rozpouštědlo ze směsi (R)-7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu (1 g) a trifenylfosfinoxidu (1 g) v ethanolu (25 ml), odeberou se vzorky a odpaří se a zbytek se analyzuje nmr, Gc a HPLC. Směs se opět rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se chlorid hořečnatý (0,7 g, přibližně 2 ekv.). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, rozpouštědlo se odpaří a tím se získá olej. Olej se opět rozpustí v ethanolu (25 ml a rozpouštědlo se odpaří, do zbytku se • · 4 4 · 4 4 4

4 · 4 · 4 4 · 4 · · • * 4 4 « 4 · 4 4 • 4 > 4 4 444*4444

4 * * * 4 4 • 44 4·44 44 4*44 44 4* přidá ethylacetát (20 ml), rozpouštědlo se odpaří za získání pevné látky. Pevná látka se extrahuje směsí 2:1 ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 ’C) (2 x 15 ml) a směs se zfiltruje. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá (R)-7-[l-(4-chlorf enoxy)ethy1]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyr imidin (0,55 g) v podobě pevné látky. Filtrační vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 10 ml) a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá další produkt (0,11 g). V produktu se zjištuje obsah tr i feny1f osf inox idu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 61,2 % po komplexací: 2,1 %

Příklad 8 (provozní měřítko)

Do reaktoru se vnese 4-chlorfenol (2,89 kg), (S)—l—(l,2,4— triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanol (3,69 kg), trifenylfosfin (5,9 kg) a tetrahydrofuran (69 1). Suspenze se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a v průběhu dvou hodin se přidá diisopropy1azodikarboxy1át (4,79 kg). Po ukončeném přidávání diisopropylazodikarboxylátu se roztok míchá za současného ohřívání na telotu místnosti. Přidá se chlorid hořečnatý (bezvodý, 4,3 kg, přibližně 2 ekv.) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Ochlazením na teplotu 10 °C se získá suspenze, která se zfiltruje. Filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 1). Matečný louh se znova vnese do reaktoru a tetrahydrofuran se nahradí toluenem destilací inertního ředidla (100 1) a přidáním toluenu (100 1) v témže množství. Když je záměna inertního ředidla dokončena, ochladí se roztok na teplotu okolí a extrahuje se dvakrát vodou. Organická fáze se oddělí, zfiltruje a převede se do reakční nádoby. Toluen (64 1) se oddestiluje, přidá se propan-2-ol (128 1) a rozpouštědlová směs (123 1) se oddestiluje. Po výměně rozpouštědla se reakční směs pomalu ochladí na teplotu okolí pro vy19 φ· ·♦ · · # · ·« ·· ···· ♦ · 0> · * β · * • * · 9 · · · · · • · · · · · ♦ ··· ··· • · · · · 9 9

9999 9999 99 9999 99 99 krystalování produktu. Produkt se odfiltruje a promyje se propan-2-olem (10 1). Izoluje se (R)-7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (2,29 kg) po vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C. Analýza HPLC: 99,92%; chirální HPLC = 100%. Analýzou HPLC není zjistitelný žádný trifeny1fosfinoxid.

Příklad 9

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (6,18 g, 1,1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (11 ml) se přidá při teplotě O až 5 °C po kapkách v průběhu jedné hodiny do míchané směsi 1-(1,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanolu (5,008 g), 4-chlorfenolu (3,929 g, 1,1 ekv.), trifeny1fosfinu (8,021 g, 1,1 ekv.) a suchého tetrahydrofuranu (61 ml) v prostředí dusíku a míchá se přes noc při teplotě okolí. Vzorek reakční směsi se odpaří a zbytek se analyzuje Gc pro zjištění obsahu trifenylfosfinoxidu.

Odebere se vzorek (27 ml) reakční směsi. Přidá se chlorid hořečnatý (1,9 g, 2 ekv.) při teplotě okolí a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu O °C na dobu jedné hodiny, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (4,23 g), ve kterém se analyticky zjištuje obsah; trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá ledově studený propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá přes noc při teplotě O °C. Směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje ledově chladným propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethy1]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,81 g, 29 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

·· ·♦ ·· ·* ·· ♦ · · · · · « ♦ * · · · • · · · ··«·· • · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· *··· *· ···« ·· ··

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 50,5 % po komplexaci: 17,1 % po trituraci s propan-2-olem: 0 %

Příklad 10

Odejme se vzorek (27 ml) reakční směsi z příkladu 9 a přidá se chlorid hořečnatý (1,9 g, 2 ekv.). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu O °C na dobu jedné hodiny, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek se extrahuje toluenem (20 ml) a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (3,25 g), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá ledově studený propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá přes noc při teplotě O °C. Směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje ledově chladným propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (1,12 g, 39 % teorie) ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 50,5 % po komplexaci: 7,0 % po trituraci s propan-2-olem: 0 %

Příklad 11

Odejme se vzorek (27 ml) reakční směsi z příkladu 9 a přidá se chlorid hořečnatý (0,475 g, 0,5 ekv.). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se ·· ·· · · ·· ·· ·· « · · · · · · · · · · φ • · · * · φ φ φ φ • * 4» · · · · ······ • · φ Φ φ φ « • ••Φ ΦΦΦ* ΦΦ ΦΦΦΦ ·· φφ ochladí na teplotu O °C na dobu jedné hodiny, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml) a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (4,77 g), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá ledově studený propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá přes noc při teplotě O °C. Směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje ledově chladným propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,91 g, 32 % teorie) ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 50,5 % po komplexaci: 28,1 % po trituraci s propan-2-olem: O %

Příklad 12

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (1,23 g) v dichlormethanu (2 ml) se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny do směsi 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (1,01 g), 4-chlorfenolu (0,78 g), trifenylfosfinu (1,61 g,) a dichlormethanu (12 ml) v prostředí dusíku při teplotě O až 5 °C a míchá se přes noc při teplotě okolí. Přidá se chlorid hořečnatý (1,14 g, 2 ekv.) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu O °C na 30 minut, zfiltruje se, a filtrační vrstva se promyje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml). Reakční směs se zfiltruje, přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (2,40 g), ve které se a22 • 9 ·« ·λ ·· »9 99

9999 9999

9 9 9 9 9999

9 99 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9 nalyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Do zbytku pevné látky se přidá propan-2-ol (5 ml) a reakční směs se ponechá při teplotě 0 až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje, pevná látka se promyje chladným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,361 g, 22 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 50,5 % po komplexaci: 22,7 % po trituraci s propan-2-olem: 0,1 %

Příklad 13

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (6,17 g) v suchém tetrahydrofuranu (7 ml) se přidá pomalu po kapkách do míchané směsi 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (5 g), 4-chlorfenolu (3,92 g), trifeny1fosfinu (8,02 g) a suchého tetrahydrofuranu (60 ml) v prostředí dusíku při teplotě 5 až 10 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 30 minut v prostředí dusíku, načež se nechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá zbytek (23,4 g), který se analyzuje pro zjištění obsahu trifenylfosf inoxidu.

Odebere se vzorek (2,01 g) zbytku a přidá se chlorid zinecnatý (0,38 g, 1,1 ekv.) a ethanol (30 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, ochladl se na teplotu okolí, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje ethanolem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Do zbytku se přidá toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se *9 44 44 44 ··

9999 9994 9994

9 99 * 4944 · 44 4 4 9 494444

4 4 9 9 9 9 odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (1,53 g), ve kterém se analyticky zjišíuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě O až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (0 °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (0,132 g, 25 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexaci: 14,6 % po trituraci s propan-2-olem: 0 %

Příklad 14

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se do něj tetrahydrát chloridu manganatého (0,55 g, 1,1 ekv) a tetrahydrofuran (30 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu okolí, zfiltruje se a filtrační rstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Do zbytku se přidá toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (0,80 g), ve kterém se analyticky Gc zjištuje obsah trifenylfosf inoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexaci: 28,4 % ·· ·· ·* ·· ·· ·· • » t · · · · « · · · · • · · · * » · · · • · ·· · · · ♦····· • · · · · · ·

Příklad 15

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se do něj monoethylacetátchlorid hořečnatý (0,95 g, 2 ekv) a ethylacetát (20 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu okolí, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem (10 ml). Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (2,54 g), ve kterém se analyticky Gc zjištuje obsah tri feny1fosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě O až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7 —[1 — (4-chlorf enoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (0,234 g, 33 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexací: 14,9 % po trituraci s propan-2-olem: 0,6 %

Příklad 16

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsaného v příkladu 13, a přidá se do něj propan-2-ol (5 ml). Směs se ponechá při teplotě O až 5 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá pevná látka, ve které se analyticky Gc zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Přidá se chlorid hořečnatý (0,55 g, 2,2 ekv.) a tetrahydrofuran (30 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chla25 «· ·· ·*

4·· · · · · • * · · · * · 9 · · · • · · · · ··«· ··»· ·« ···· ·· «·· ··· dičem po dobu dvou hodin. Směs se ochladí na teplotu O °C na dobu jedné hodiny, zfiltruje se a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá zbytek (0,56 g), ve kterém se analyticky Gc zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento tri feny 1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před triturací: 49,4 % po triturací s propan-2-olem: 65,0 % po komplexaci: 7,7 %

Příklad 17

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se do něj tetrahydrofuran (30 ml) a roztok chloridu hořečnatého (0,55 g, 2 ekv.) v methanolu (10 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (70 ml) a směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (1,11 g) , ve které se analyticky Gc zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě O až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,036 g, 5 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexaci: 49,4 % po komplexaci: 25,1 % po trituraci s propan-2-olem: 0,2 %

• · · • · · ··· ··· • · ·· ·· ··

Příklad 18

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se jodid zinečnatý (0,89 g, 1,1 ekv.) a ethanol (30 ml). Reakční směs se zhařívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu O °C na jednu hodinu. Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje ethanolem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (1,37 g), ve které se analyticky Gc zjištuje obsahu trifeny1fosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě O až 5 “C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (0 °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,291 g), ve kterém se analyticky zjišíuje obsah trifenylfosf inoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexací: 41,8 % po trituraci s propan-2-olem: 15,1 %

Příklad 19

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se chlorid mědný (0,28 g, 1,1 ekv.) a tetrahydrofuran (30 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu O °C na jednu hodinu. Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje .tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí a vy2*T · » * A • ·

suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (1,38 g), ve které se analyticky Gc zjišťuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě 0 až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,442 g, 63 % teorie), ve kterém se analyticky zjišťuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexací: 43,6 % po trituraci s propan-2-olem: 0,2 %

Příklad 20

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se chlorid železitý (0,45 g, 1,1 ekv.) a tetrahydrofuran (30 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem a ochladí se ma teplotu O °C na jednu hodinu. Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (1O ml). Přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (1,08 g), ve kterém se analyticky Gc zjišťuje obsah tri feny1fosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě O až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,186 g, 27 % teorie), ve kterém se analyticky zjišťuje obsah trifeny1fosfinoxidu.

2ff *«-·

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexaci: 36,5 % po trituraci s propan-2-olem: 0,8 %

Příklad 21

Roztok diethylazodikarboxylátu (1,06 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny do směsi 1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanolu (1 g), 4-chlorfenolu (0,78 g), trifeny1fosfinu (1,62 g) a tetrahydrofuranu (12 ml) v prostředí dusíku při teplotě O až 5 ’C. Reakční směs se ponechá při teplotě okolí přes noc. Přidá se chlorid hořečnatý (1,14 g, 2 ekv.) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a ochladí se na jednu hodinu na teplotu O °C. Reakční směs se zfiltruje a vrstva na filtru se promyje tetrahydrofuranem (1O ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (1,16 g), ve které se analyticky Gc zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě 0 až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (0,61 g, 36 % teorie), ve kterém se analyticky zjištuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 50,5 % po komplexaci: 9,5 % po trituraci s propan-2-olem: 0,2 %

Příklad 22

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se hexahydrát chloridu hořečnatého (1,04 g, 2 ekv.) a tetrahydrofuran (30 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu O “C na jednu hodinu. Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (1O ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (0,95 g), ve které se analyticky Gc zjišfuje obsah trif eny1fosf inoxidu.

Do zbytku se přidá propan-2-ol (5 ml) a směs se ponechá při teplotě 0 až 5 °C po dobu tří dnů. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným (O °C) propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (0,153 g, 22 % teorie), ve kterém se analyticky zjišfuje obsah trifenylfosfinoxidu.

Procento trifeny1fosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexaci: 49,4 % po komplexaci: 27,4 % po trituraci s propan-2-olem: 0,35 %

Příklad 23

Použije se vzorku (2,0 g) zbytku po reakci Mitsunobu, popsané v příkladu 13, a přidá se chlorid trojmocného samaria (1,31 g, 2 ekv.) a tetrahydrofuran (30 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu O °C na dvě hodiny. Reakční směs se zfiltruje a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (20 ml) a směs

- 30** ·· ·· • · · · » · · · • · · · · · • · • · ·· se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (0,1 g), ve které se analyticky zjištuje obsah trifenylfosf inoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před komplexací: 49,4 % po komplexací: 2,0 %

Příklad 24

Roztok diisopropylazodikarboxylátu (1,23 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá v průběhu 10 minut do míchané směsi 4-chlorfenolu (0,78 g), trifeny1fosfinu (1,62 g) a tetrahydrofuranu (12 ml) v prostředí dusíku při teplotě O až 5 ’C. Přidá se chlorid hořečnatý (1,14 g, 2 ekv.) a 1-(1,2,4-triazolo[1,5a]pyrimidin-7-yl)ethanol (1 g) a směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě okolí přes noc. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a ochladí se na jednu hodinu na teplotu O °C. Reakční směs se zfiltruje a vrstva na filtru se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přidá se toluen (20 ml) a směs se zfiltruje. Přidá se voda (20 ml) a organické vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pevná látka (2,06 g), ve které se analyticky Gc zjištuje obsah trifenylfosf inoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou po komplexací: 34,7 %

Příklad 25 (laboratorní měřítko které je převeditelné na provozní měřítko) Do reaktoru se vnese 4-chlorfenol (58,5 g), (S)-l-(1,2,4triazoloí1,5-a]pyrimidin-7-y1)ethanol (50 g), trifenylfosfin • 4

3.1

(85 g) a toluen (900 ml). Suspenze se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a v průběhu dvou hodin se přidá diisopropylazodikarboxylát (65 ml). Po ukončeném přidávání diisopropylazodikarboxylátu se roztok míchá za současného ohřívání na teplotu místnosti. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu O °C a zfiltruje se. Do reaktoru se přidá chlorid hořečnatý (bezvodý, 31,1 g) a celit (25,5 g). Toluen (500 ml) se oddestiluje a zbylá směs se ochladí na teplotu O °C. Vytvořená suspenze se zfiltruje. Do filtrátu se přidá další chlorid hořečnatý (2,6 g) a celit (2,5 g). Toluen (200 ml) se oddestiluje a zbylá směs se ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje toluenem. Filtrát se vnese do reaktoru a toluen se odstraní azeotropní destilací s propan-2-olem. Produkt krystaluje z propan2-olu při teplotě 40 °C za ochlazování na 20 °C. Produkt se oddělí filtrací a promyje se propan-2-olem. Po vysušení se získá (R)—7—[l-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (61,1 g, 73,6 % teorie). Analýza HPLC: 99,1%; chirální HPLC:ee = 100%. Analýzou HPLC není zjistitelný žádný trifenylfosf inoxid.

Srovnávací příklad 1

Tento pous se provádí pro srovnání vlivu triturace s propan-2-olem na směs obsahující žádaný produkt, trifeny1fosfinoxid a dihydrodiisopropylazodikarboxylát, do které se bud přidala nebo nepřidala kovová sůl.

Směs 7-(1-(4-chlorfenoxy)ethy1]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu (0,274 g), trifenylfosfinoxidu (0,19 g) a dihydrodi isopropylazodikarboxylátu (0,32 g) [29 %, 28 % a 17,2 % normalizací Gc analýzou] se trituruje propan-2-o1em (2 ml) a ochladí se na 0 “C na dobu tří hodin. Směs se zfiltruje, filtrační vrstva se promyje ledově chladným propan-2-olem (2 ml), čímž se získá 7-[1-(4-chlorfenoxy)ethy1]-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidin (0,269 g), ve kterém se analyticky zjištuje obsah

3.2 • · ·· · ···· • * · · · · · ······ • · · · · · · trifenylfosf inoxidu.

Procento trifenylfosfinoxidu normalizací Gc analýzou před trituraci s propan-2-olem: 28 % po trituraci s propan-2-olem: 9,1 %

Jakkoliv se procentový obsah trifenylfosfinoxidu ve vzorku trituraci sníží, stále ho ještě zůstává 9,1 %. Tento výsledek se může porovnat s příkladem 11, kde je procentový obsah trifenylfosfinoxidu po komplexaci s chloridem hořečnatým 28,1 %, sníží se však na O % po trituraci s propan-2-olem. Je zřejmé, že se většího odstranění trifeny1fosfinoxidu dosahuje ve směsi, do které se přidá kovová sůl ve srovnání se směsí, do které se kovová sůl nepřidá.

Srovnávací příklad 2

Provádí se řada reakcí v laboratorním měřítku, při kterých se přidává diethylazodikarboxylát při teplotě 3 až 6 °C do směsi trifenylfosfinu, 4-chlorfenolu a (S)-1-(1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanolu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 až 4 hodin a produkt se pak získá o sobě znýmými operacemi.

O sobě známé operace zahrnují odstranění rozpouštědla a rozpuštění zbytku v diethyletheru; promytí vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasycenou solankou, vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla; triturování zbytku s diethyletherem a odstranění pevného podílu; vedení filtrátu přes vrstvu silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla; spojení odpovídajících frakcí a odstranění rozpouštědla za získání zbytku, který se analyzuje chromatografií HPLC; spojení vzorků obsahujících trifenylfosfinoxid a další čištění překrystalováním, vedením přes vrstvu silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla a/nebo filtraci za

33’.-.·· • · · · · · «· « · horka s propan-2-olem. Získá se jako produkt (R)—7—[l-(4-chlor fenoxy)ethyl]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin (165,5 g), ve kterém již není zjistitelný žádný trifenylfosfinoxid.

Ze shora uvedeného podrobného popisu je zřejmé, že je zapotřebí četných operací k přiměřenému odstranění trifenylfosfinoxidu za získání čistého produktu. Takové pracné způsoby nejsou vhodné pro průmyslovou výrobu. Pro srovnání se v příkladu 8 popisuje způsob přípravy v průmyslovém měřítku, podle kterého přidání chloridu hořečnatého po ukončení hlavní reakce snižuje počet operací potřebných pro získání čistého produktu. Podobné srovnání je zřejmé z příkladu 25. Tato srovnání dokládají přednosti způsobu podle vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Způsob pro průmyslovou výrobu čistých derivátů 7-alkoxyalky1-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu založený na přidávání kovových solí po ukončení hlavní reakce, při kterém se snižuje počet operací potřebných pro získání čistého produktu.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   I. Způsob přípravy derivátů 7-alkoxyalkyl-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu obecného vzorce I včetně jejich farmaceuticky vhodných solí, racemátů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, přičemž znamená atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu, «

   R₂ a R₃ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulf onylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, • · · · (upravené nárqký), • ·

   - 35 «« ·· ·· ·· ···· · · · · • · · · · · · · • · · · * ······ • · · · · • · · ···· ·« · · kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu,

   R₄ a R₅ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hyroxyskupinu nebo aminoskupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ^6' ^7 a R₈ na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo dále skupinu alkylovou, alkanoylovou, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu sulfamoylovou, karbamoylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkylkarbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou vždy s 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto další skupiny jsou popřípa. dě substituovány alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu a každý atom dusíku je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se alkohol obecného vzorce II kde Rj, R₂, R₃, R₄, a R₅ mají shora uvedený význam, nechává reagovat s fenolem obecného vzorce III kde R₆, R₇ a R₈ mají shora uvedený význam, v přítomnosti inertního ředidla a alespoň jednoho redox kondenzačního činidla obsahujícího oxidační činidlo vybrané ze souboru zahrnujícího di alkylazodikarboxylát, dialkylazodikařboxamid vždy s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, na atomu dusíku substituovaný skupinou R-^ a R₂, které znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklickou alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo R^ a R₂ spolu znamenají alkylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, polymerem nesený methylazodikarboxylát, 4-methyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion, dibenzoylperoxid, dimethylketomalonát a 3-methylbenzothiazol-2-selon, a redukční činidlo, které je vybráno ze souboru zahrnujícího trisalkylfosfin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, trifenylfosfin, tris(3-chlorfenyl)fosfin, tris(4-chlorfenyl)fosfin, tris(3-methylfenyl)fosfin, tris(4-methylfenyl)fosfin, tris(3-methoxyfenyl)fosfin, tris(4-methoxyfenyl)fosfin, (upravené nároky)* í Ϊ ‘ i ! 11 í ^J · · · · ·»······ « · · · · · · ·>··· ···· ·« ···· ·· ··

   - 37 fenoxydifenylfosfin a difenoxyfenyl)fosfin, přičemž se redukční činidlo oxiduje a kde

   a) kovová sůl, zvolena ze souboru zahrnujícího sůl halogenidovou, sulfátovou, nitrátovou, perchlorátovou, hydrogenkarbonátovou, karbonátovou, acetátovou, citrátovou nebo benzoátovou alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, kovů skupiny lib, přechodových nebo lanthanidových kovů, se přidává k vytvoření komplexu nebo komlexů s oxidovaným redukčním činidlem nebo činidly produkovanými při způsobu a

   b) získaný komplex nebo komplexy se oddělují od žádaného produktu .
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se kovová sůl podle stupně a) přidává po reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t i m , že se kovová sůl podle stupně a) přidává následně po záměně ředidla po reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
4. 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ícísetím, že se kovová sůl přidává v množství 0,25 až 5 molárních ekvivalentů redukčního činidla.
5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,že kovovou solí je chlorid hořečnatý, mědný nebo zinečnatý.

   ·· ·« (upravené nářojíý)_t*

   - 38 ·· ·· • · · · • ♦ · • · 9

   9 9 9

   99 9 999

   99 99

   4 · · 9

   9 9 9 9

   99 9 99 9

   9 9

   9 9 9 9
6. 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kovovou solí je chlorid horečnatý.
7. 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ícísetím, že separační stupeň b) zahrnuje dále čištění sloučeniny obecného vzorce I triturováním se vhodným rozpouštědlem a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla.
8. 8. Způsob podle nároku 1 k přípravě 7-[1—(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinu včetně racemátu,·enantiomerů a j e j ich směsí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kterou je l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanol, včetně jeho racemátu, enantiomerů a jejich směsí, se sloučeninou obecného vzorce III, kterou jě 4-chlorfenol, v přítomnosti inertního ředidla a alespoň jednoho redox kondenzačního činidla obsahujícího oxidační činidlo, kterým je diisopropylazodikarboxylát nebo diethylazodikarboxylát, a redukčního činidla, kterým je trifenylfosfin, přičemž sě redukční činidlo oxiduje a kde

   a) přidává se halogenidová sůl hořčíku, jednomocné mědi, trojmocného železa, trojmocného samaria nebo zinku po reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III k vytvoření komplexu nebo komplexů s oxidovaným redukčním činidlem produkovaným při způsobu a

   b) výsledný komplex nebo komplexy se oddělují od žádaného produktu filtrací a popřípadě se produkt dále čistí triturací r

   99 ·· ·· 99 ·· / > >9 1 9 v 9 · * · · «9·· (upravené nároky)· · · · · · · · ^x 9^ 9 9 9 9 99*99999
9. 9 9 9 9 9 9 9

   99999999 99 9 999 99 99

   - 39 s propan-2-olem a/nebo krystalizací z propan-2-olu.

   9. Způsob přípravy (R)-7-[1-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l,2,4triazolo[1,5-a]pyrimidinu podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se nechává reagovat jako sloučenina obecného vzorce II (S)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)ethanol se 4-chlorfenolem jakožto sloučeninou obecného vzorce III.
10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla používá trifenylfosfinu.
11. 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ící se t í m, že se jako oxidačního činidla používá diisopropylazodikarboxylátu.
12. 12. Způsob podle nároku 9, 10 nebo 11, vyznačuj ίο í se tím,že se jako kovové soli používá chloridu horečnatého .
13. 13. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se koncentrace trisubstituovaného fosfinu snižuje na 15 % nebo na nižší hodnotu, vztaženo, na produkovanou směs.
14. 14. Způsob podle některého.z nároků 7 až 13, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I dále čistí triturováním s propan-2-olem a/nebo krystalizací z propan-2-olu.
15. 15. Způsob podle nároku 1 nebo 8,vyznačuj ící tím, že se směs ref luxuje při teplotě varu inertního