CN109232581A - 以氯化锌分离纯化依鲁替尼中间体的方法 - Google Patents

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范琳
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种以氯化锌分离纯化依鲁替尼中间体的方法，具体为依鲁替尼的中间体(3R)‑4‑胺基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(1‑叔丁氧基羰基哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶的一种分离纯化方法。在制备该中间体的Mitsunobu反应终止后，在其混合物中加入氯化锌，温热后冷却，滤除去氯化锌与三苯基氧磷的复合物沉淀，获得纯度好的该中间体。此过程割除了柱层析，是一个高效低成本的分离纯化方法。

Description

以氯化锌分离纯化依鲁替尼中间体的方法
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种以氯化锌分离纯化依鲁替尼中间体的方法。
背景技术
依鲁替尼是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药, 是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK， 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。其于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年12月在美国上市， 2014年10月在欧洲上市，批准用于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）和套细胞淋巴瘤（mantle celllymphoma，MCL）的治疗药物。
研究表明，依鲁替尼在治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤上都表现出不错治疗效果和单药活性，且评估的获益-风险比高，药物安全性好。与奥法木单抗相比，依鲁替尼可显著提高对既往治疗反应欠佳的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤患者无进展生存期、总体存活率及反应率。
MCL的接受依鲁替尼（280或560mg），28天为一疗程，共6个疗程，随后使用单药直到疾病进展。CLL患者接受28天为一疗程的依鲁替尼（每天口服420mg），共24周，直至疾病进展或发生限制性毒性。一个患者的用量约4.5Kg~9Kg原料药，此原料药的需求量极大，优化工艺对控制该原料药的成本、减少三废排放等，显得更为重要。
依鲁替尼的合成路线如图1所示：
路线1—利用4-胺基-3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体2。在金属钯和有机磷配体催化下与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，得到中间体5；（3R）-4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1-（1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
路线2—卤代物1先与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应得到中间体3；4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；再与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应得中间体5；
路线3—化合物4的来源方便，无需经贵重金属参与的偶联反应，可由4-苯氧基苯甲酸经氯代、与丙二腈缩合及甲基化，再与水合肼环合制得。化合物4与甲酰胺环合得中间体3，再与3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶进行Mitsunobu缩合反应得到中间体5；
最后中间体5，脱去Boc保护基，得到中间体6，再与丙烯酰氯进行酰胺化反应得到依鲁替尼7。
路线1和2中，偶联反应的问题是：贵重金属催化剂，贵重金属的活性，价格昂贵，反应条件：绝对无氧；路线3：避免了使用贵重金属和苛刻反应条件，先在原材料中引入了（4-苯氧基）苯基。因此工业化时优选路线3。
以上所有路线中，都需经Mitsunobu反应引入3-位手性哌啶结构，Mitsunobu反应在工业化时最大的缺陷是其副产物三苯基氧磷很难除去，通常需要繁琐的、成本高的柱层析。优选的路线3中，由中间体 3经Mitsunobu反应得到中间体5, 中间体5经柱层析纯化除去三苯基氧磷。柱层析是操作繁琐、高成本的工艺过程，且大规模工业化也难。因此有必要开发此步骤的简洁、低成本的工艺化方法。
Mitsunobu反应在工业化应用时，其最大的缺陷是其副产物三苯基氧磷 (Ph3PO)很难除去，通常需要繁琐的、成本高的柱层析分离法。已知Ph3PO可与强碱金属的MgCl2、MgBr2形成配合物，文献（EP0850902A1或CN1080265C，及申请号201710180094.9）报道了利用MgCl2来分离Mitsunobu反应副产物Ph3PO的方法。但是MgCl2所有当量需到2.5，且需反复浓缩结晶，一次性难以除尽（达到小于1.0%），这可能是由于MgCl2与Ph3PO的络合不足够强所致。
Ph3PO也可与很多过渡金属原子形成更强的配合物 (New P-chirogenicphosphine and their use in catalytic asymmetric reactions, Top Curr. Chem.2003, 229:1-40)，如四面体型的NiCl2(Ph3PO)2，我们推测廉价的、无毒的过渡金属的ZnCl2、ZnBr2也可与Ph3PO形成强络合的配合物。经研究，我们成功应用ZnCl2去除了依鲁替尼中间体5中的三苯基氧磷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便的分离纯化方法，用于纯化由4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中间体3）经Mitsunobu反应得到（3R）-4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1-（1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中间体5）（如图2所示）：
该方法是在该Mitsunobu反应终止后的物料中，利用氯化锌与Mitsunobu反应的副产物三苯基氧磷形成强复合物沉淀，经过滤可除去三苯基氧磷与氯化锌的复合物，从而无需繁琐的、成本高的柱层析分离，就可获得高纯度的依鲁替尼关键中间体。
从依鲁替尼中间体3制备其中间体5（图2）：参照Mitsunobu反应的相关文献(1. K.C. Kumara Swamy et al, Chem. Rev. 2009, 109:2551-2651; 2. Jeffrey A. Dodge etal. Organic Synthesis, 1998, Coll. Vol. 9, P 607) , 采用通常的加料顺序：四氢呋喃溶剂、三苯基磷、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶、偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氢呋喃溶液，最后加中间体3的四氢呋喃溶液。Mitsunobu反应中通常酸性提供质子的底物稍过量，有利于反应进行，但是过量太多会带来分离困难，因此中间体3采用1.05当量；其它物料为采用通常的用量：3(S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶1.0当量；三苯基磷1.25当量，而DIAD（或DEAD）1.40 当量。加料及反应温度于0~5℃，加料后反应时间为3-5h。溶剂采用通用的四氢呋喃，氯化锌与三苯基氧磷形成的复合物在物料体系中可沉淀下来。
反应的后处理：水可分解过量的Ph3P和DIAD（或DEAD）成Ph3PO和肼二羧酸二异丙酯（或肼二羧酸二乙酯，其溶于水），当加入少量水终止反应，Mitsunobu反应结束后，加入氯化锌，氯化锌在水及四氢呋喃中都有很好的溶解度，温热至30-40℃，ZnCl2与Ph3PO形成复合物，在冷却至5~-10℃，ZnCl2与Ph3PO形成沉淀，经过滤除去Ph3PO·ZnCl2的复合物，滤液经减压浓缩。将残留的油状物以乙酸乙酯打浆，加少量正己烷，过滤，滤液经洗涤、干燥、浓缩，所得残留物，经检测 (HPLC归一化法) ，当氯化锌为1.2当量（相对于Ph3PO）用量时，初步产物中Ph3PO的含量大幅下降，最后再以异丙醇重结晶，所得产品，再经检测Ph3PO的含量降低至1.0wt%以下。此纯度已适用于进一步制备药物依鲁替尼。
ZnCl2的用量，为Mitsunobu反应中使用的Ph3P量的1.0~2.0当量，其1.20当量的用量时较佳，ZnCl2用量大量，可使产物纯度有所上升，但产物的收率也下降了；加入ZnCl2后需将物料温热至30~40℃，再冷却使Ph3PO·ZnCl2的复合物沉淀，冷却温度范围可在5~-10℃，-10℃时，复合物沉淀更充分。最后滤除复合物，将物料浓缩。于残留物中加入乙酸乙酯将产品溶解，再加入少量正己烷，使得Ph3PO·ZnCl2的复合物再次充分沉淀，再过滤浓缩，残留物最后以异丙醇重结晶。残留Ph3PO经高效液相（HPLC）法检测。
本发明显著的技术优点：
本发明在制备依鲁替尼中间体（3R）-4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1-（1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的Mitsunobu反应终止后的混合物中，加入了廉价的ZnCl2与其副产物Ph3PO形成复合物，保温后冷却，经过滤去除了ZnCl2与Ph3PO的复合物沉淀，这大大提高了分离纯化的效率，比MgCl2更高效。
附图说明
图1为依鲁替尼的合成路线；
图2为制备依鲁替尼中间体5的Mitsunobu反应。
具体实施方式
为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
在氮气保护下，Ph3P（58.0g，224mmol）、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶（36.0g，179mmol）溶于四氢呋喃300ml后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min 内加入DIAD（50.0g，250mmol）的四氢呋喃（80ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（56.0g，184mmol）的四氢呋喃（300ml）溶液，加毕，于室温下搅拌5h。加水7ml，然后加入氯化锌（30.5g，224mmol），搅拌温热至30-40℃2.5h，冷却至0℃，过滤，并用四氢呋喃（100ml×2）洗涤，旋转蒸发除去溶剂，将残留的油状物以乙酸乙酯（600ml）打浆，加入正己烷（100ml），过滤，以乙酸乙酯（60ml×2）洗涤滤渣，滤液以水（200ml×2）、饱和食盐水（300ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液经旋转蒸发除去溶剂，残留物中Ph3PO含量：4.5wt%，再于残留物中加入异丙醇（100ml）温热至50-60℃搅拌，冷却结晶，过滤少量冷异丙醇洗涤，真空干燥得到产物64.7g；理论收率82.0%（以化合物(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶计）；淡黄色固体）；Ph3PO含量：0.8wt%。
实施例2
在氮气保护下，Ph3P（29.2g，112mmol）、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶（18.0g，89.3mmol）溶于四氢呋喃150ml后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min 内加入DIAD（25.3g，125mmol）的四氢呋喃（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.4g，93.8mmol）的四氢呋喃（150ml）溶液，加毕，于室温下搅拌5h。加水3.2ml，然后加入氯化锌（18.2g，134mmol），搅拌温热至30-40℃2.5h，冷却至0℃~-5，过滤，并用四氢呋喃（50ml×2）洗涤，旋转蒸发除去溶剂，将残留的油状物以乙酸乙酯（300ml）打浆，加入正己烷（50ml），过滤，以乙酸乙酯（30ml×2）洗涤滤渣，滤液以水（100ml×2）、饱和食盐水（150ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液经旋转蒸发除去溶剂，残留物中Ph3PO含量：3.81%（对比MgCl2法：32.4wt%），再于残留物中加入异丙醇（40ml）温热至50-60℃搅拌，冷却结晶，过滤少量冷异丙醇洗涤，产物:31.5g（收率80.2%），Ph3PO含量：0.28%（对比MgCl2法：收率85.2%；Ph3PO含量：14wt%）。
实施例3
在氮气保护下，Ph3P（29.0g，112mmol）、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶（18.0g，89.3mmol）溶于四氢呋喃150ml后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min 内加入DIAD（25.1g，125mmol）的四氢呋喃（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.4g，93.9mmol）的四氢呋喃（150ml）溶液，加毕，于室温下搅拌5h。加水3.5ml，然后加入氯化锌（22.8g，168mmol，1.5eq），搅拌温热至30-40℃2.5h，冷却至0℃，过滤，并用四氢呋喃洗涤，旋转蒸发除去溶剂，将残留的油状物以乙酸乙酯打浆，加入正己烷，过滤，以乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液以水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液经旋转蒸发除去溶剂，残留物中Ph3PO含量：2.8%（对比MgCl2法：24%），再于残留物中加入异丙醇温热至50-60℃搅拌，冷却结晶，过滤少量冷异丙醇洗涤，真空干燥得到产物29.1g（收率74.0%），Ph3PO含量：0.2%（对比MgCl2法：收率81.4%；Ph3PO含量：9wt%）。
实施例4
在氮气保护下，Ph3P（29.0g，112mmol）、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶（18.0g，89.3mmol）溶于四氢呋喃150ml后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min 内加入DIAD（25.1g，125mmol）的四氢呋喃（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.2g，93.9mmol）的四氢呋喃（150ml）溶液，加毕，于室温下搅拌5h。加水3.2ml，然后加入氯化锌（30.5g，224mmol），搅拌温热至30-40℃2.5h，冷却至0℃，过滤，并用四氢呋喃洗涤，旋转蒸发除去溶剂，将残留的油状物以乙酸乙酯打浆，加入正己烷，过滤，以乙酸乙酯（30ml×2）洗涤滤渣，滤液以水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液经旋转蒸发除去溶剂，残留物中Ph3PO含量：2.2%（对比MgCl2法：14wt%），再于残留物中加入异丙醇（40ml）温热至50-60℃搅拌，冷却结晶，过滤少量冷异丙醇洗涤，真空干燥得到产物27.5g，收率70.0%，Ph3PO含量：0.18%（对比MgCl2法：收率77.6%；Ph3PO含量： 5.3wt%）。
实施例5
在氮气保护下，Ph3P（29.0g，112mmol）、(3S)-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶（18.0g，89.3mmol）溶于四氢呋喃150ml后，冷却至0℃，控制温度不超过5℃，在20-30min 内加入DIAD（25.1g，125mmol）的四氢呋喃（40ml）溶液，加毕，黄色溶液继续搅拌10min。再于0~5℃下加入4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.1g，93.9mmol）的四氢呋喃（150ml）溶液，加毕，于室温下搅拌5h。加水3.2ml，然后加入氯化锌（18.3g，134mmol），搅拌回流2.5h，冷却至0℃，过滤，并用四氢呋喃洗涤，旋转蒸发除去溶剂，将残留的油状物以乙酸乙酯打浆，加入正己烷，过滤，以乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液以水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液经旋转蒸发除去溶剂，残留物中Ph3PO含量：3.2wt%，再于残留物中加入异丙醇温热至50-60℃搅拌，冷却结晶，过滤少量冷异丙醇洗涤，真空干燥得到产物30.2g；收率76.8%；淡黄色固体；Ph3PO含量：0.18wt%。
此方法割除经柱层析纯化除去三苯基氧磷，简化了工艺、大幅降低了工业成本，此法也适合于大规模工业化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种依鲁替尼中间体的分离纯化方法，其特征在于：应用氯化锌与三苯基氧磷形成复合物沉淀的方法，来分离纯化制备依鲁替尼的中间体(3R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼中间体的分离纯化方法，其特征在于：具体包括：以中间体4-胺基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料，以DIAD/Ph3P或DEAD/Ph3P作试剂，经Mitsunobu反应而制备，在该Mitsunobu反应终止后的混合物料中加入氯化锌，温热，再冷却结晶，过滤除去氯化锌与三苯基氧磷复合物的沉淀，浓缩，最后用异丙醇重结晶得到高纯度的中间体(3R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
3.根据权利要求2所述的依鲁替尼中间体的分离纯化方法，其特征在于：氯化锌的加入量为Ph3P的1.0~2.0当量。
4.根据权利要求2所述的依鲁替尼中间体的分离纯化方法，其特征在于：加入氯化锌后需温热物料，温度为30~40℃。
5.根据权利要求2所述的依鲁替尼中间体的分离纯化方法，其特征在于：氯化锌与三苯基氧磷形成的复合物经冷却后沉淀，冷却结晶温度为5~-10℃。
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