JP2022512239A - アモルファス固体分散体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オンの新規の安定な薬学的に許容されるアモルファス固体分散体、ならびにそれらの製造方法および使用方法、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月１４日に出願した米国仮出願第６２／７７９,９３０号（その内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張するＰＣＴ国際出願である。
分野
本開示は、置換複素環縮合γ－カルボリンのある特定の新規アモルファス固体分散体製剤、該分散体の製造法、該分散体を含む医薬組成物、および、５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／または、例えばドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与または媒介する疾患または異常な状態の治療における、その使用に関する。
本願は、２０１８年１２月１４日に出願した米国仮出願第６２／７７９,９３０号（その内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張するＰＣＴ国際出願である。
分野
本開示は、置換複素環縮合γ－カルボリンのある特定の新規アモルファス固体分散体製剤、該分散体の製造法、該分散体を含む医薬組成物、および、５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／または、例えばドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与または媒介する疾患または異常な状態の治療における、その使用に関する。
１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（しばしば、４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－イル)－１－(４－フルオロフェニル)－１－ブタノン、またはルマテペロンまたはＩＴＩ－００７と称される）は、以下の構造：
を有する。
ＩＴＩ－００７は、強力な５－ＨＴ2A受容体リガンド（Ｋi＝０.５ｎＭ）であり、ドパミン（ＤＡ）Ｄ2受容体（Ｋi＝３２ｎＭ）、ドパミンＤ2受容体（Ｋi＝５２ｎＭ）、およびセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）（Ｋi＝６２ｎＭ）に対して強い親和性を有するが、抗精神病薬の認知的および代謝的副作用に関連する受容体（例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性受容体、５－ＨＴ2C受容体、およびムスカリン受容体）への結合はわずかである。ＩＴＩ－００７は、すなわち統合失調症および双極性うつ病の治療を目的として、いくつかの臨床試験が現在行われているかまたは最近終了した。また、最近のエビデンスでは、ＩＴＩ－００７が、ラットのｍＰＦＣスライスにおいてＮＭＤＡ受容体コンダクタンスおよびＡＭＰＡ受容体コンダクタンスの両方に対するＤ1媒介間接的効果によってグルタミン酸作動性神経伝達を増強することが示されている。ルマテペロンのこれらの作用は、オランザピン（Ｄ2受容体アンタゴニスト抗精神病薬）とフルオキセチン（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）の併用およびケタミンの併用を含む、他の速効型抗うつ薬療法の効果と一致しており、したがって、ルマテペロンの分子作用が、不安および治療抵抗性うつ病（treatment resistant depression）に対する急性治療作用と一致していることを裏付けている。このような効果はＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２２４８０（特許文献１）（その内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
ＩＴＩ－００７は有望な薬物であるが、その製造および製剤化には明確な課題がある。ＩＴＩ－００７は、遊離塩基形態では、油性で粘着性のある固体であり、水への溶解性が低い。該化合物の塩を作ることは非常に難しいことが証明されている。ＩＴＩ－００７の塩酸塩形態は、特許文献２に開示されているが、この塩は、吸湿性であり、安定性が低いことが示された。ＩＴＩ－００７の安定な結晶性トルエンスルホン酸付加塩（トシレート）が最終的に同定され、特許文献３および特許文献４に記載された。これらの文献は各々その全体として出典明示により本明細書の一部とする
それにもかかわらず、ガレノス製剤に容易に組み込むことができる、ＩＴＩ－００７の代替の安定な薬学的に許容される固体形態がなおも必要とされている。
それにもかかわらず、ガレノス製剤に容易に組み込むことができる、ＩＴＩ－００７の代替の安定な薬学的に許容される固体形態がなおも必要とされている。
多くの薬剤について、アモルファス形態は、同じ薬物の結晶形態と比較して、異なる溶解特性を示し、場合によっては異なるバイオアベイラビリティパターンを示すことが開示されている。いくつかの治療適応症では、あるバイオアベイラビリティパターンが他のパターンよりも好ましい場合がある。例えば、セフロキシムアキセチルのアモルファス形態は、結晶形態よりも高いバイオアベイラビリティを示す。このように、アモルファス固体分散体は、従来の結晶性医薬品有効成分の有望な代替品である。
純粋なアモルファス薬物形態は不安定になる傾向がある。アモルファス形態は対応する結晶形態と比較して熱力学的に不安定であるので、アモルファス形態が安定な結晶形態に戻ることは周知である。これは通常、さまざまな湿度および温度条件下での貯蔵中に生じる。したがって、薬物のアモルファス形態を利用するためには、それを安定させて、製品の貯蔵期間中に活性な薬物の結晶化を阻害する必要がある。
一部の賦形剤は、薬物と化学的に反応するかまたはその分解を促進するが、他の賦形剤は、物理的に安定ではないか化学的に安定ではないかその両方であるので、医薬品のアモルファスを安定化する好適な賦形剤を発見することは挑戦である。
ＩＴＩ－００７の塩を調製することに関与する困難を考慮して、化合物を物理的および化学的に安定なアモルファス固体分散体として製剤化することができるかどうかを調査することを決定した。様々な比率での薬剤のさまざまな組合せを使用し、さまざまな方法を使用して、賦形剤の広範なスクリーニングを実施した。分散体を、物理的な外観およびテクスチャ（texture）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ならびに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づいて評価した。１６種類の有望な賦形剤を合計４４の条件下でスクリーニングし、３つの薬学的に許容されるアモルファス固体分散体を発見した。
したがって、本開示は、安定化賦形剤などの１つ以上の賦形剤と混合した遊離塩基形態またはトシル酸塩形態のＩＴＩ－００７のアモルファス固体分散体を提供する。
一の態様では、本開示は、（１）酢酸セルロース賦形剤に対する重量比５：９５～５０：５０のＩＴＩ－００７遊離塩基；（２）酢酸フタル酸セルロース賦形剤に対する重量比２５：７５～７５：２５のＩＴＩ－００７遊離塩基；および（３）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース賦形剤に対する重量比２５：７５～７５：２５のＩＴＩ－００７遊離塩基を含む、ＩＴＩ－００７遊離塩基の３つの特に安定なアモルファス固体分散体を提供する。本開示は、さらに、さらに抗酸化剤および／または界面活性剤を含んでいてもよい、ＩＴＩ－００７トシル酸塩のいくつかのアモルファス固体分散体を提供する。
したがって、本開示は、ＩＴＩ－００７遊離塩基およびトシル酸塩のアモルファス固体分散体形態を提供し、これらの分散体は、それらを製造および使用する方法とともに、ガレノス製剤の調製に使用するのに特に有利である。
本発明のさらなる適用可能領域は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解すべきである。
本発明は、詳細な説明および添付している図面からより完全に理解されるであろう：
図１、２および３の各々について、１番上のパターンは、生成されたままの２５：７５ ＩＴＩ－００７遊離塩基／賦形剤分散体であり；２番目のパターンは、ストレス後の２５：７５分散体であり；３番目のパターンは、生成されたままの５０：５０ ＩＴＩ－００７遊離塩基／賦形剤分散体であり；１番下のパターンは、ストレス後の５０：５０分散体である。
詳細な説明
以下の好ましい実施態様の説明は、本質的に単なる例示であり、決して、本発明、その適用、または使用を制限することを意図するものではない。
以下の好ましい実施態様の説明は、本質的に単なる例示であり、決して、本発明、その適用、または使用を制限することを意図するものではない。
全体を通して使用されるように、範囲は、その範囲内にあるすべての値を記載するための省略形として使用される。範囲内のいずれの値もその範囲の終点として選択することができる。さらに、本明細書で引用されているすべての文献は、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。本開示の定義と引用された文献の定義に矛盾がある場合は、本開示が優先する。
別段の定めがない限り、本明細書および本明細書の他の場所で表されるすべてのパーセンテージおよび量は、重量パーセントを意味すると解すべきである。所与の量は、材料の活性重量に基づいている。
本開示は、安定化賦形剤などの１つ以上の賦形剤と混合した遊離塩基形態またはトシル酸塩形態のいずれかの形態の１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）のアモルファス固体分散体を提供する。
第１の実施態様では、本開示は、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）遊離塩基対酢酸セルロース比５：９５～５０：５０で酢酸セルロース賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ－００７遊離塩基（分散体１）を提供する。本開示は、さらに、以下の組成物を提供する：
１.１． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸セルロースを重量比５：９５～５０：５０（ただし、比５０：５０を除く）で含む、分散体１。
１.２． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸セルロースを重量比５：９５～４９：５１、例えば、５：９５～４５：５５、または１０：９０～４０：６０、または１５：８５～３５：６５、または２０：８０～３０：７０、または２２：７８～２８：８２、または２３：７７～２７：８３、または２４：７６～２６：７４、または約２５：７５で含む、分散体１または１.１。
１.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
１.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
１.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば１００℃を超える温度で、または１５０℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
１.６． 分散体が、１６０℃を超えて、または１６５℃～１７０℃、または約１６７℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体１.５。
１.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.３Ｊ／ｇ・℃、または約０.２Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
１.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
１.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体１.８。
１.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
１.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
１.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体１.１１。
１.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
１.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体１.１３。
１.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体１.１３。
１.１６． 分散体が、１.１～１.１５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
１.１． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸セルロースを重量比５：９５～５０：５０（ただし、比５０：５０を除く）で含む、分散体１。
１.２． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸セルロースを重量比５：９５～４９：５１、例えば、５：９５～４５：５５、または１０：９０～４０：６０、または１５：８５～３５：６５、または２０：８０～３０：７０、または２２：７８～２８：８２、または２３：７７～２７：８３、または２４：７６～２６：７４、または約２５：７５で含む、分散体１または１.１。
１.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
１.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
１.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば１００℃を超える温度で、または１５０℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
１.６． 分散体が、１６０℃を超えて、または１６５℃～１７０℃、または約１６７℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体１.５。
１.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.３Ｊ／ｇ・℃、または約０.２Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
１.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
１.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体１.８。
１.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
１.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
１.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体１.１１。
１.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
１.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体１.１３。
１.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体１.１３。
１.１６． 分散体が、１.１～１.１５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
第２の実施態様では、本開示は、ＩＴＩ－００７遊離塩基対酢酸フタル酸セルロース比２５：７５～７５：２５で酢酸フタル酸セルロース賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ－００７遊離塩基（分散体２）を提供する。本開示は、さらに以下の組成物を提供する：
２.１． 分散体が、重量比２５：７５～７５：２５（ただし、比２５：７５および７５：２５を除く）でＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２。
２.２． 分散体が、重量比２６：７４～７４：２６、例えば、３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０でＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２または２.１。
２.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
２.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
２.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば、８５℃を超える温度で、または９５℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
２.６． 分散体が、１００℃を超えて、または１０５℃～１１５℃、または約１０７℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体２.５。
２.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.６Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.５Ｊ／ｇ・℃、または約０.４Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
２.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
２.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体２.８。
２.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
２.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
２.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体２.１１。
２.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
２.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体２.１３。
２.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体２.１３。
２.１６． 分散体が、２.１～２.１５に記載された特徴のいずれかの組合せを示す、いずれもの上記分散体。
２.１． 分散体が、重量比２５：７５～７５：２５（ただし、比２５：７５および７５：２５を除く）でＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２。
２.２． 分散体が、重量比２６：７４～７４：２６、例えば、３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０でＩＴＩ－００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２または２.１。
２.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
２.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
２.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば、８５℃を超える温度で、または９５℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
２.６． 分散体が、１００℃を超えて、または１０５℃～１１５℃、または約１０７℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体２.５。
２.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.６Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.５Ｊ／ｇ・℃、または約０.４Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
２.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
２.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体２.８。
２.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
２.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
２.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体２.１１。
２.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
２.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体２.１３。
２.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体２.１３。
２.１６． 分散体が、２.１～２.１５に記載された特徴のいずれかの組合せを示す、いずれもの上記分散体。
第３の実施態様では、本開示は、ＩＴＩ－００７遊離塩基対フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）比２５：７５～７５：２５でＨＰＭＣ－Ｐ賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ－００７遊離塩基（分散体３）を提供する。本開示は、さらに、以下の組成物を提供する：
３.１． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基およびＨＰＭＣ－Ｐを重量比２５：７５～７５：２５（ただし、比２５：７５および７５：２５を除く）で含む、分散体３。
３.２． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基およびＨＰＭＣ－Ｐを重量比２６：７４～７４：２６、例えば３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０で含む、分散体３または３.１。
３.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
３.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
３.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば、８０℃を超える温度で、または８５℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
３.６． 分散体が、９０℃を超えて、または９２℃～９８℃、または約９５℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体３.５。
３.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.４Ｊ／ｇ・℃、または約０.３Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
３.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
３.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体３.８。
３.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
３.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
３.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体３.１１。
３.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
３.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体３.１３。
３.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体３.１３。
３.１６． 分散体が、３.１～３.１５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
３.１． 分散体がＩＴＩ－００７遊離塩基およびＨＰＭＣ－Ｐを重量比２５：７５～７５：２５（ただし、比２５：７５および７５：２５を除く）で含む、分散体３。
３.２． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基およびＨＰＭＣ－Ｐを重量比２６：７４～７４：２６、例えば３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０で含む、分散体３または３.１。
３.３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
３.４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
３.５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超えて、例えば、８０℃を超える温度で、または８５℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
３.６． 分散体が、９０℃を超えて、または９２℃～９８℃、または約９５℃で、単一のガラス転移温度を示す、分散体３.５。
３.７． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２～０.４Ｊ／ｇ・℃、または約０.３Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
３.８． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１００℃までの重量損失が１０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
３.９． 分散体が、温度１００℃までの重量損失が８％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が７％未満、または６％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満であることを示す、分散体３.８。
３.１０． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
３.１１． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
３.１２． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体３.１１。
３.１３． 分散体が、ＩＴＩ－００７遊離塩基および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液を凍結乾燥することによって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
３.１４． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体３.１３。
３.１５． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体３.１３。
３.１６． 分散体が、３.１～３.１５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
第４の実施態様では、本開示は、安定化賦形剤を含み、抗酸化剤および／または界面活性剤をさらに含んでもよい、アモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ－００７トシル酸塩（分散体４）を提供する。例えば、安定化賦形剤は、ＩＴＩ－００７トシル酸塩のアモルファス形態を安定化させてアモルファス形態から結晶形態への変換を防止する賦形剤である。本開示は、さらに以下の組成物を提供する：
４.１． 分散体が、ＩＴＩ－００７トシル酸塩と、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリレート／アクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびポリエチレングリコール／ポリ酢酸ビニル／ポリビニルカプロラクタムコポリマーからなる群から選択される安定化賦形剤とを含む、分散体４。
４.２． 組成物が、１つの安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１。
４.３． 組成物が、２つの安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１。
４.４． 分散体が、重量比２５：７５～７５：２５、例えば２６：７４～７４：２６、または３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１～４.３のいずれか。
４.５． 分散体が、重量比５：９５～５０：５０、例えば５：９５～４９：５１、または５：９５～４５：５５、または１０：９０～４０：６０、または１５：８５～３５：６５、または２０：８０～３０：７０、または２２：７８～２８：８２、または２３：７７～２７：８３、または２４：７６～２６：７４、または約２５：７５で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む分散体４または４.１～４.３のいずれか
４.６． 分散体が、重量比５０：５０～９５：５、例えば５１：４９～９５：５、または５５：４５～９５：５、または６０：４０～９０：１０、または６５：４５～８５：１５、または７０：３０～８０：２０または約７５：２５で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１～４.３のいずれか。
４.７． 安定化賦形剤が、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）のうち１つ以上を含む、いずれもの上記分散体。
４.８． 安定化賦形剤が、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち１つ以上を含む、いずれもの上記分散体。
４.９． さらに抗酸化剤を含む、いずれもの上記分散体。
４.１０． 抗酸化剤が、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、およびアスコルビン酸のうち１つ以上から選択される、分散体４.９。
４.１１． 分散体が、抗酸化剤を分散体の０.１～１０重量％、例えば０.５～５重量％または０.５～３重量％で含む、分散体４.９または４.１０。
４.１２． さらに、界面活性剤、例えばＩＴＩ－００７トシル酸塩のアモルファス形態を安定化させる（例えば、ＩＴＩ－００７トシル酸塩結晶形態への変換を予防するための）界面活性剤などのアニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤を含む、いずれもの上記分散体。
４.１３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
４.１４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
４.１５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超える、例えば８０℃を超える温度で、または９０℃を超える温度で、または約１００℃の温度で、または１１０℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
４.１６． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～２.０Ｊ／ｇ・℃、例えば０.１～１.５Ｊ／ｇ・℃、または０.１～１.０Ｊ／ｇ・℃、または０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
４.１７． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１５０℃までの重量損失が２０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
４.１８． 分散体が、温度１５０℃までの重量損失が１５％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が１５％未満であること、または温度１５０℃での重量損失が１０％未満であること、または温度１００℃までの重量損失が１０％未満であること、または温度１５０℃までの重量損失が５％未満であること、または温度１００℃までの重量損失が５％未満であることを示す、分散体４.１７。
４.１９． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
４.２０． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が８５％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
４.２１． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えること、または９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体４.２０。
４.２２． 分散体が、ＩＴＩ－００７トシル酸塩および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液の凍結乾燥または該溶媒の蒸発（例えば、ロータリーエバポレーションによる）によって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
４.２３． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体４.２２。
４.２４． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体４.２３。
４.２５． 方法が、さらに、溶媒を除去する前に溶媒混合物に抗酸化剤または界面活性剤を添加することを含む、分散体４.２２、４.２３または４.２４。
４.２６． 分散体が、４.１～４.２５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
４.１． 分散体が、ＩＴＩ－００７トシル酸塩と、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリレート／アクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびポリエチレングリコール／ポリ酢酸ビニル／ポリビニルカプロラクタムコポリマーからなる群から選択される安定化賦形剤とを含む、分散体４。
４.２． 組成物が、１つの安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１。
４.３． 組成物が、２つの安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１。
４.４． 分散体が、重量比２５：７５～７５：２５、例えば２６：７４～７４：２６、または３０：７０～７０：３０、または３５：６５～６５：３５、または４０：６０～６０：４０、または４２：５８～５８：４２、または４４：５６～５６：４４、または４５：５５～５５：４５、または４７：５３～５３：４７、または４８：５２～５２：４８、または４９：５１～５１：４９、または約５０：５０で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１～４.３のいずれか。
４.５． 分散体が、重量比５：９５～５０：５０、例えば５：９５～４９：５１、または５：９５～４５：５５、または１０：９０～４０：６０、または１５：８５～３５：６５、または２０：８０～３０：７０、または２２：７８～２８：８２、または２３：７７～２７：８３、または２４：７６～２６：７４、または約２５：７５で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む分散体４または４.１～４.３のいずれか
４.６． 分散体が、重量比５０：５０～９５：５、例えば５１：４９～９５：５、または５５：４５～９５：５、または６０：４０～９０：１０、または６５：４５～８５：１５、または７０：３０～８０：２０または約７５：２５で１つ以上の安定化賦形剤と混合したＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む、分散体４または４.１～４.３のいずれか。
４.７． 安定化賦形剤が、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）のうち１つ以上を含む、いずれもの上記分散体。
４.８． 安定化賦形剤が、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち１つ以上を含む、いずれもの上記分散体。
４.９． さらに抗酸化剤を含む、いずれもの上記分散体。
４.１０． 抗酸化剤が、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、およびアスコルビン酸のうち１つ以上から選択される、分散体４.９。
４.１１． 分散体が、抗酸化剤を分散体の０.１～１０重量％、例えば０.５～５重量％または０.５～３重量％で含む、分散体４.９または４.１０。
４.１２． さらに、界面活性剤、例えばＩＴＩ－００７トシル酸塩のアモルファス形態を安定化させる（例えば、ＩＴＩ－００７トシル酸塩結晶形態への変換を予防するための）界面活性剤などのアニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤を含む、いずれもの上記分散体。
４.１３． 分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるような、Ｘ線アモルファスである、いずれもの上記分散体。
４.１４． Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれもの上記分散体。
４.１５． 分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃を超える、例えば８０℃を超える温度で、または９０℃を超える温度で、または約１００℃の温度で、または１１０℃を超える温度で、単一のガラス転移温度（Ｔg）を示す、いずれもの上記分散体。
４.１６． 分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１～２.０Ｊ／ｇ・℃、例えば０.１～１.５Ｊ／ｇ・℃、または０.１～１.０Ｊ／ｇ・℃、または０.１～０.５Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣp）を示す、いずれもの上記分散体。
４.１７． 分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、温度１５０℃までの重量損失が２０％未満であることを示す、いずれもの上記分散体。
４.１８． 分散体が、温度１５０℃までの重量損失が１５％未満であること、例えば温度１００℃までの重量損失が１５％未満であること、または温度１５０℃での重量損失が１０％未満であること、または温度１００℃までの重量損失が１０％未満であること、または温度１５０℃までの重量損失が５％未満であること、または温度１００℃までの重量損失が５％未満であることを示す、分散体４.１７。
４.１９． 分散体が相対湿度７５％および４０℃で７日後に外観またはテクスチャの変化を示さない、いずれもの上記分散体。
４.２０． 分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が８５％を超えることを示す、いずれもの上記分散体。
４.２１． 分散体が、相対湿度７５％および４０℃で７日後のＩＴＩ－００７の化学的安定性が９０％を超えること、または９５％を超えること、または９６％を超えること、または９７％を超えること、または９８％を超えること、または９９％を超えることを示す、分散体４.２０。
４.２２． 分散体が、ＩＴＩ－００７トシル酸塩および選択された賦形剤を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば該溶液の凍結乾燥または該溶媒の蒸発（例えば、ロータリーエバポレーションによる）によって、該溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれもの上記分散体。
４.２３． 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、分散体４.２２。
４.２４． 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または比９２：８～９５：５、または比約９３：７）から選択される、分散体４.２３。
４.２５． 方法が、さらに、溶媒を除去する前に溶媒混合物に抗酸化剤または界面活性剤を添加することを含む、分散体４.２２、４.２３または４.２４。
４.２６． 分散体が、４.１～４.２５に記載された特徴のいずれかの組み合わせを示す、いずれもの上記分散体。
分散体４、および４.１～４.２６のいずれかは、ＩＴＩ－００７トシル酸塩アモルファス形態の安定性を改善するために抗酸化剤を含む。いくつかの実施態様では、抗酸化剤は、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）およびアスコルビン酸のうち１つ以上から選択される。
他の実施態様では、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸の塩（例えば、ナトリウム）、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸などのさらなる好適な抗酸化剤から選択され得る。別法として、抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸であり得る。
分散体４、および４.１～４.２６のいずれかは、ＩＴＩ－００７トシル酸塩アモルファス形態の安定性を改善するための界面活性剤を含み得る。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、アモルファス形態ＩＴＩ－００７トシル酸塩を安定化させる（例えばＩＴＩ－００７トシル酸塩結晶形態への変換を防止するための）界面活性剤である。いくつかの実施態様では、界面活性剤は、アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤のうち１つ以上から選択される。
本開示のいくつかの実施態様では、分散体４、または４.１～４.２６のいずれかは、さらに、ＩＴＩ－００７トシル酸塩の結晶形態の形成を防止もしくは阻止することができるかまたはＩＴＩ－００７トシル酸塩のアモルファス形態からＩＴＩ－００７トシル酸塩の結晶形態への変換を防止もしくは阻止することができる他の賦形剤を含み得る。かかる賦形剤としては、ポリマー、ガム、界面活性剤、湿潤剤、乾燥剤、ｐＨ調整剤、充填剤、崩壊剤、コーティング剤、結合剤、または他の好適な薬学的に許容される賦形剤が挙げられ得る。
第２の態様では、本開示は、
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、好適な溶媒または溶媒混合物中にて、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）例えば該溶液の凍結乾燥による、溶媒の除去およびこのようにして形成されたアモルファス固体分散体の回収をする工程
を含む、分散体１以降、または分散体２以降、または分散体３以降の製造方法（製造方法１）を提供する。
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、好適な溶媒または溶媒混合物中にて、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）例えば該溶液の凍結乾燥による、溶媒の除去およびこのようにして形成されたアモルファス固体分散体の回収をする工程
を含む、分散体１以降、または分散体２以降、または分散体３以降の製造方法（製造方法１）を提供する。
第２の態様の別の実施態様では、本開示は、
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、好適な溶媒または溶媒混合物中にて、結晶形態であってもよい１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）トシル酸塩（例えば、モノトシル酸塩）を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）例えば該溶液の凍結乾燥または該溶媒の蒸発（例えば、ロータリーエバポレーションによる）によって、溶媒を除去して形成されたアモルファス固体分散体を回収する工程
を含む、分散体４以降の製造方法（製造方法２）を提供する。
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、好適な溶媒または溶媒混合物中にて、結晶形態であってもよい１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）トシル酸塩（例えば、モノトシル酸塩）を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）例えば該溶液の凍結乾燥または該溶媒の蒸発（例えば、ロータリーエバポレーションによる）によって、溶媒を除去して形成されたアモルファス固体分散体を回収する工程
を含む、分散体４以降の製造方法（製造方法２）を提供する。
いくつかの実施態様では、製造方法２は、さらに、工程（ａ）において溶媒または溶媒混合物に１つ以上の抗酸化剤および／または１つ以上の界面活性剤を添加する工程を含む。いくつかの実施態様では、抗酸化剤は、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、およびアスコルビン酸のうち１つ以上から選択される。いくつかの実施態様では、１つ以上の界面活性剤は、アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤を含み得る。例えば、界面活性剤は、アモルファス形態ＩＴＩ－００７トシル酸塩を安定化させる、例えばアモルファス形態からＩＴＩ－００７トシル酸塩結晶形態への変換を防止するための、界面活性剤であり得る。
他の実施態様では、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸の塩（例えば、ナトリウム）、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸などのさらなる好適な抗酸化剤から選択され得る。別法として、抗酸化剤はエチレンジアミン四酢酸であり得る。
第２の態様の他の実施態様では、製造方法１についての溶媒または溶媒混合物は、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または９２：８～９５：５、または約９３：７）から選択され、該溶媒は凍結乾燥によって除去されてもよい。第２の態様の別の実施態様では、製造方法２についての溶媒または溶媒混合物は、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物（例えば、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、または９２：８～９５：５、または約９３：７）から選択され、該溶媒は凍結乾燥によって除去されてもよい。
固体分散体とは、本明細書で用いられる場合、活性医薬成分が微結晶状態、可溶化状態またはアモルファス状態で存在し得る、不活性な賦形剤またはマトリックス（担体）中の活性医薬成分（すなわち、ＩＴＩ－００７）の分散体をいう。固体分散体中の賦形剤は、典型的には、ポリマーである。固体分散体におけるポリマーの最も重要な役割は、保存中の医薬活性物質の相分離および再結晶を回避するために医薬活性物質の分子移動度を低下させることである。該活性物質のアモルファス形態は、その結晶形態と比較して、より高いエネルギー状態に関連しており、したがって、（例えば、胃腸管または体内の他の場所で）溶出をもたらすために必要とされる外部エネルギーは大幅に少なくなる。
第３の態様では、本開示は、分散体１以降、または分散体２以降、または分散体３以降、または分散体４以降を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連させて含む医薬組成物（組成物１）を提供する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形のものである。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、長時間作用性注射剤（ＬＡＩ）として用いるためのデポ製剤の剤形のものである。医薬組成物は、さらに、好適な薬学的に許容される賦形剤、例えば：希釈剤、例えば、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、糖など；結合剤、例えば、アカシア、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ－３０、Ｋ－９０）、ポリ(ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）など、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）など；崩壊剤、例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；溶解性または湿潤性増強剤（solubility or wetting enhancers）、例えば、アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤；マルトデキストリン、複合体形成剤（complex forming agents）、例えば、様々なグレードのシクロデキストリンおよび樹脂；放出速度制御剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々なグレードのメチルメタクリレート、ワックスなど；ならびにフィルム形成剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤、甘味料、粘度増強剤（viscosity enhancers）、保存剤、抗酸化剤などを含み得る。
第３の態様の別の実施態様では、該組成物は、さらに、１つ以上の抗酸化剤、例えば、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）およびアスコルビン酸などを含み得る。抗酸化剤を含めると、ＩＴＩ－００７活性物質の酸化的化学分解を防ぐことにより、分散体の化学的安定性をさらに向上させることができる。別の実施態様では、分散体自体がそのような抗酸化剤を含むように製剤化されている。他の好適な抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸の塩（例えばナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸が挙げられる。
第３の態様の別の実施態様では、該組成物は、さらに、ＩＴＩ－００７遊離塩基またはＩＴＩ－００７トシル酸塩の結晶形態の形成を防止または阻止することができるかまたはＩＴＩ－００７遊離塩基またはＩＴＩ－００７トシル酸塩のアモルファス形態からその結晶形態への変換を防止または阻止することができる賦形剤を含み得る。このような賦形剤としては、ポリマー、ガム、界面活性剤、湿潤剤、乾燥剤、ｐＨ調整剤、充填剤、崩壊剤、コーティング剤、結合剤、または他の好適な薬学的に許容される賦形剤を挙げることができる。このような賦形剤としては、上記段落［００３８］に記載されている賦形剤のうち１つ以上が挙げられる。
別の態様では、本開示は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路（Ｄ1媒介ＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ受容体調節を含む）が関与または媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病（双極性うつ病、大うつ病性障害、治療－難治性うつ病（treatment-refractory depression）、および／または急性うつ病を含む）、不安（急性不安を含む）、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部の疼痛に関連する状態、社会恐怖症、または認知症（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症）から選択される障害の治療に用いるための、分散体１以降、または分散体２以降、または分散体３以降、または分散体４以降、または分散体１以降、もしくは分散体２以降、もしくは分散体３以降、もしくは分散体４以降を含む医薬組成物、例えば組成物１を提供する。いくつかの実施態様では、治療される該疾患または異常な状態または障害は、治療抵抗性うつ病（例えば、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ドパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ＳＲＩ／ＮＲＩ、ＳＲＩ／ＤＲＩ、ＮＲＩ／ＤＲＩ、ＳＲＩ／ＮＲＩ／ＤＲＩ（三重再取り込み阻害剤）、セロトニン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せ）から選択される抗うつ薬による治療に反応しなかったうつ病）、双極性うつ病、または大うつ病性障害を含む、急性うつ病（例えば、急性大うつ病エピソード、急性短期うつ病エピソード、急性反復性短期うつ病エピソード）および／または急性不安（例えば、全般不安症に関連する短期不安エピソード、パニック障害、限局性恐怖症、または社会不安症、または社会回避）である。本開示が提供する方法の他の実施態様は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２２４８０（ＷＯ２０１９／１７８４８４）（その内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているものである。
別の実施態様では、本発明は、５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路（Ｄ1媒介ＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ受容体調節を含む）が関与または媒介する疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病（双極性うつ病、大うつ病性障害、治療－難治性うつ病、および／または急性うつ病を含む）、不安（急性不安を含む）、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部の疼痛に関連する状態、社会恐怖症、または認知症（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症）から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、分散体１以降、または分散体２以降、または分散体３以降、または分散体１以降、もしくは分散体２以降、もしくは分散体３以降、もしくは分散体４以降を含む医薬組成物、例えば組成物１の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、治療される該疾患または異常な状態または障害は、治療抵抗性うつ病（例えば、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ドパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ＳＲＩ／ＮＲＩ、ＳＲＩ／ＤＲＩ、ＮＲＩ／ＤＲＩ、ＳＲＩ／ＮＲＩ／ＤＲＩ（三重再取り込み阻害剤）、セロトニン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せから選択される抗うつ薬による治療に反応しなかったうつ病）、双極性うつ病、または大うつ病性障害を含む、急性うつ病（例えば、急性大うつ病エピソード、急性短期うつ病エピソード、急性反復性短期うつ病エピソード）および／または急性不安（例えば、全般不安症に関連する短期不安エピソード、パニック障害、限局性恐怖症、または社会不安症、または社会回避）である。本開示が提供する方法の他の実施態様は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２２４８０（ＷＯ２０１９／１７８４８４）（その内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているものである。
例示された共結晶形態を分離し、特徴づけるために、以下の装置および方法が使用される：
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）： 粉末Ｘ線回折研究は、Ｏｐｔｉｘ高精度長焦点源（long, fine-focus source）を用いて発生させるＣｕ線の入射ビームを用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて行われる。楕円状に傾斜した多層ミラー（elliptically graded multilayer mirror）を用いて、ＣｕＫαＸ線を標本を通して検出器に収束させる。分析の前に、シリコン試料を分析して、観察されたＳｉ（１１１）ピークの位置を確認する（ＮＩＳＴが認証した位置、ＮＩＳＴ ＳＭ ６４０ｅと一致）。試料の標本を３ミクロンの厚さのフィルムの間に挟み、透過幾何学で分析する。空気により生じるバックグラウンドを最小限にするために、ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、および散乱線除去ナイフエッジを使用する。軸方向の発散からの広がりを最小限にするため、入射ビームおよび回折ビームのためのソラー・スリットを使用する。標本から２４０ｍｍの位置にある走査型位置敏感型検出器（Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて回折パターンを収集する。分析にはＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用する。
熱重量測定（ＴＧＡ）分析： ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量測定分析を使用して行われる。試料をアルミニウム試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入する。試料を周囲温度から２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱する。較正標準としてニッケルおよびＡｌｕｍｅｌを用いる。
変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）： ｍＤＳＣデータは、冷蔵冷却システムを装備したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００または２９２０示差走査熱量計で得られる。ＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を使用して温度較正を行う。試料をアルミニウムＴ－ｚｅｒｏ ＤＳＣパンに入れ、蓋をし、重量を正確に記録する。試料パンとして構成された秤量されたアルミパンをセルの基準側に置く。典型的には、開始温度は－５０℃であり、終了温度は２５０℃であり、変調振幅は±１℃、５０秒間、基礎となる加熱速度は２℃／分である。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 高速液体クロマトグラフィー分析は、ダイオードアレイ検出器、脱気剤、四元ポンプおよびオートサンプラーを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ液体クロマトグラフを使用して行われる。カラムは、２.５ミクロンのパッキン（ＸＳｅｌｅｃｔ）を有する４.６×１００ｍｍ ＣＳＨ Ｃ１８カラムであり、水移動相Ａ中０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル移動相Ｂ中０.１％ＴＦＡを流速０.５００ｍＬ／分で流す。勾配は、最初の２２分間で９５％Ａから７３％まで、次いで、７３％Ａで６分間、次いで、次の２２分間で７３％Ａから３０％Ａまで行われる。カラム温度は１５.０℃に設定され、検出器の波長は、２５４ｎｍであり、帯域幅は１００ｎｍ、および参照波長３６０ｎｍである。注入量は２.０マイクロリットルである。
実施例１： 遊離塩基分散体の調製
まず、ＩＴＩ－００７遊離塩基および種々の賦形剤の種々の溶媒への溶解性を評価する。ＩＴＩ－００７遊離塩基は、アセトン、エタノール、メタノール、ジオキサンおよび２,２,２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）には良好な溶解性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）を示すが、tert－ブタノール／水混合物には比較的低い溶解性（５～５０ｍｇ／ｍＬ）を示すことが分かる。しかしながら、ＩＴＩ－００７遊離塩基のＴＦＥ中溶液は、活性物質の分解により急速に変色することが分かる。
まず、ＩＴＩ－００７遊離塩基および種々の賦形剤の種々の溶媒への溶解性を評価する。ＩＴＩ－００７遊離塩基は、アセトン、エタノール、メタノール、ジオキサンおよび２,２,２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）には良好な溶解性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）を示すが、tert－ブタノール／水混合物には比較的低い溶解性（５～５０ｍｇ／ｍＬ）を示すことが分かる。しかしながら、ＩＴＩ－００７遊離塩基のＴＦＥ中溶液は、活性物質の分解により急速に変色することが分かる。
評価された賦形剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドンＫ－９０、ポリビニルピロリドンＳ－６３０、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチル（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、コハク酸ＰＥＧ－１００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、およびＳｏｌｕｐｌｕｓである。賦形剤は、ＩＴＩ－００７遊離塩基対賦形剤比２５：７５、５０：５０および７５：２５のうち１つ以上で評価した。
溶解性分析に基づいて、ＩＴＩ－００７遊離塩基を含む種々の賦形剤の溶液をアセトン－エタノール（３：１）で調製する。溶媒を除去するためにロータリーエバポレーションを試みるが、これにより、全ての場合において、固体ではなく油状物質が生じる。
ジオキサンまたはジオキサン－メタノール（９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７もしくは９４：６）のいずれかにおけるＩＴＩ－００７遊離塩基および賦形剤の溶液からの凍結乾燥によって固体分散体が成功裏に調製される。最初に溶液をドライアイス／アセトン浴で凍結させ、次いで、棚を－７５℃に予冷しておいた凍結乾燥器に入れる。試料を－５０℃で一夜、次いで、－２０℃で一夜、次いで、０℃で２日間かけて乾燥させる。次いで、試料を２０℃で４時間二次乾燥させ、窒素でパージし、次いで、試験するまで冷凍庫中にて乾燥剤上で保管する。
実施例２： 遊離塩基分散体の予備スクリーニング
実施例１から得られた固体分散体を、まず、ＸＲＰＤによって評価して、アモルファスであるかどうかを決定する。アモルファス賦形剤を使用した全ての凍結乾燥試料は、ＸＲＰＤによってＸ線アモルファスであることが分かる。結晶性賦形剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、ＰＥＧ、コハク酸ＰＥＧ－１０００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）を使用した凍結乾燥試料は、賦形剤にのみに対応するピークが存在し、無秩序であることが分かる。該固体の外観のさらなる観察を以下の表１に示す。５０：５０ＩＴＩ－００７／コハク酸ＰＥＧ－１０００分散体は、非常に粘着性があることが分かり、さらなる評価は行われていない。
実施例１から得られた固体分散体を、まず、ＸＲＰＤによって評価して、アモルファスであるかどうかを決定する。アモルファス賦形剤を使用した全ての凍結乾燥試料は、ＸＲＰＤによってＸ線アモルファスであることが分かる。結晶性賦形剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、ＰＥＧ、コハク酸ＰＥＧ－１０００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）を使用した凍結乾燥試料は、賦形剤にのみに対応するピークが存在し、無秩序であることが分かる。該固体の外観のさらなる観察を以下の表１に示す。５０：５０ＩＴＩ－００７／コハク酸ＰＥＧ－１０００分散体は、非常に粘着性があることが分かり、さらなる評価は行われていない。
実施例３： 遊離塩基分散体の安定性評価
実施例１からの固体分散体をキャップのない透明なガラスバイアルに入れ、該バイアルを相対湿度７５％および温度４０℃で７日間維持された容器に入れる。対照としてＩＴＩ－００７遊離塩基の試料を並行して分析する。試料を目視と偏光顕微鏡（倍率０.８～１０倍、交差偏光子（crossed polarizer）および一次赤色補償板（first order red compensator）を有する）によって観察した。観察結果を第１表に示す。試料の大半が外観またはテクスチャの変化を示しており、これは物理的に不安定なアモルファス分散体の形成を示している。例えば、目に見える結晶化を示すものもあれば、粘着性のある固体または油になるものもある。
実施例１からの固体分散体をキャップのない透明なガラスバイアルに入れ、該バイアルを相対湿度７５％および温度４０℃で７日間維持された容器に入れる。対照としてＩＴＩ－００７遊離塩基の試料を並行して分析する。試料を目視と偏光顕微鏡（倍率０.８～１０倍、交差偏光子（crossed polarizer）および一次赤色補償板（first order red compensator）を有する）によって観察した。観察結果を第１表に示す。試料の大半が外観またはテクスチャの変化を示しており、これは物理的に不安定なアモルファス分散体の形成を示している。例えば、目に見える結晶化を示すものもあれば、粘着性のある固体または油になるものもある。
物理的に安定な流動性固体である分散体をさらにＸＲＰＤによって分析して、それらがＸ線アモルファスのままであるかまたは賦形剤ピークのみで無秩序であることを確認する。ＸＲＰＤの結果は、視覚的に安定な試料がＸ線アモルファス分散体のままであることを確認している。
物理的に安定な流動性試料に対してｍＤＳＣおよびＴＧＡ分析を行う。ｍＤＳＣにおける単一のガラス転移温度は、固体が非結晶性の混和性分散体であるという結論を支持している。２種類のＰＥＧ分散体は、９または１０℃で許容できない低温ガラス転移を示すが、モノステアリン酸グリセリル分散体は、ガラス転移を示さない。５０：５０酢酸セルロース分散体は、２つのガラス転移温度を示し、これは相分離した物質を示唆しており、これは許容できない。２５：７５酢酸セルロース分散体、２５：７５酢酸フタル酸セルロース分散体、５０：５０酢酸フタル酸セルロース分散体、２５：７５ＨＰＭＣ－ＡＳ分散体、５０：５０ＨＰＭＣ－ＡＳ分散体、２５：７５ＨＰＭＣ－Ｐ分散体および５０：５０ＨＰＭＣ－Ｐ分散体は、７５℃を超える許容可能な単一のガラス転移温度を示す。
ｍＤＳＣおよびＴＧＡに付された全ての試料を、次に、ＨＰＬＣ分析に付して、７日間の研究中のＩＴＩ－００７活性薬剤の化学的安定性を決定する。対照としてＩＴＩ－００７遊離塩基試料もＨＰＬＣによって分析する。全ての結果は、７日間の研究の前にＨＰＬＣによって示されるＩＴＩ－００７含有量に正規化される。ＨＰＬＣによるＩＴＩ－００７の損失が５％未満であれば申し分ないと考えられている。
ＨＰＭＣ－ＡＳ分散体および２５：７５ＨＰＭＣ－Ｐ分散体はともに、ＨＰＬＣによって非常に高い物質損失を示す。２５：７５酢酸フタル酸セルロース分散体は、低いが許容できない物質損失を示す。満足のいく結果が得られるのは７種類の分散体だけである： ２５：７５酢酸セルロース、５０：５０酢酸セルロース、５０：５０酢酸フタル酸セルロース、５０：５０ＨＰＭＣ－Ｐ、２５：７５ＰＥＧ、５０：５０ＰＥＧおよび２５：７５ステアリン酸グリセリル。したがって、これらの分散体は化学的に安定である。
試験結果を合わせて下記の第１表に示す。
試験した分散体のうち、化学的に安定であり、かつ、物理的に安定であるのは３つだけであることが分かる： ２５：７５酢酸セルロース、５０：５０酢酸フタル酸セルロース、および５０：５０ＨＰＭＣ－Ｐ。
ＩＴＩ－００７遊離塩基の代わりにＩＴＩ－００７トシル酸塩を用いて行った同様の試験では、完全に安定なアモルファス分散体が得られないことに留意する。これらの結果は、以下の実施例４においてより詳細に示される。ＩＴＩ－００７トシル酸塩分散体のほとんどが初期スクリーンを通過するが（Ｘ線アモルファス、または賦形剤に起因するＸ線ピークのみを示す）、得られた初期分散体の全てが、強い物理的不安定性（分散体からの活性薬剤の結晶化を含む、色および外観の変化）または化学的不安定性（ＨＰＬＣにより１０～６８％分解）を示す。例えば、ＩＴＩ－００７トシル酸塩の酢酸セルロースとの２５：７５分散体は、エイジング研究中にＩＴＩ－００７の結晶化を生じ；ＩＴＩ－００７トシル酸塩の酢酸フタル酸セルロースとの５０：５０分散体は、ＨＰＬＣによりＩＴＩ－００７含有量の約５２％減少を示し；ＩＴＩ－００７トシル酸塩のＨＰＭＣ－Ｐとの５０：５０分散体は、ＨＰＬＣによりＩＴＩ－００７含有量の約６８％減少を示す。ＩＴＩ－００７トシル酸塩はＩＴＩ－００７遊離塩基よりも化学的に安定であるので、これらの結果は予想外である。したがって、ＩＴＩ－００７遊離塩基のこの３つの特定のアモルファス固体分散体が物理的および化学的に安定であるのに対し、ＩＴＩ－００７トシル酸塩の対応する分散体がそうではないことは、特に予想外である。
実施例４： トシル酸塩分散体の調製、予備スクリーニングおよび安定性評価
活性薬剤としてＩＴＩ－００７トシル酸塩を用いて、実施例１、２および３に記載の手順を繰り返す。ＩＴＩ－００７トシル酸塩は、２,２,２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびtert－ブタノール／水の６０：４０ｖ／ｖ混合物には良好な溶解性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）を有するが、アセトン、エタノール、ジオキサンおよび他のtert－ブタンノール／水混合物には比較的低い溶解性（２０～４０ｍｇ／ｍＬ）を有することが分かる。しかしながら、ＩＴＩ－００７トシル酸塩のＴＦＥ中溶液は活性物質の分解により急速に変色することも分かる。
活性薬剤としてＩＴＩ－００７トシル酸塩を用いて、実施例１、２および３に記載の手順を繰り返す。ＩＴＩ－００７トシル酸塩は、２,２,２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびtert－ブタノール／水の６０：４０ｖ／ｖ混合物には良好な溶解性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）を有するが、アセトン、エタノール、ジオキサンおよび他のtert－ブタンノール／水混合物には比較的低い溶解性（２０～４０ｍｇ／ｍＬ）を有することが分かる。しかしながら、ＩＴＩ－００７トシル酸塩のＴＦＥ中溶液は活性物質の分解により急速に変色することも分かる。
実施例１に記載されているのと同じ賦形剤を評価する。遊離塩基について見られるように、溶媒（３：１アセトン－メタノール）からのロータリーエバポレーションの結果、アモルファス物質は得られないが、ジオキサンおよびジオキサン／メタノール混合物からの凍結乾燥の結果、試験した各賦形剤を使用してアモルファス物質が得られる。スクリーニングおよび安定性評価を下記の第２表に示す。
ＩＴＩ－００７トシル酸塩を使用して試験した分散体のうち、そのほとんどがアモルファスであることが分かり、相対湿度７５％および温度４０℃での過酷な保存条件下で、いくつかの分散体は、ある程度の結晶化を受けたことを視覚的に観察されている。さらに、他の分散体は、多少の色変化またはテクスチャ変化を受けたことが観察されている。しかしながら、さらなる評価は、これらの物理的外観の変化が、組成物に抗酸化剤を配合して空気促進酸化（air-promoted oxidation）を防止すること、分散体をコーティング錠に形成すること、分散体をゲルカプレットもしくはカプセル中に封入すること、ポリマーなどの賦形剤を添加してアモルファス製剤の結晶化形態への部分変換を防止すること、および／または分散体と界面活性剤とを混合して粒子の凝集を防止することによって防止され得ることを示唆している。
理論に拘束されることなく、アモルファス固体分散体形態のＩＴＩ－００７トシル酸塩を含む医薬製剤は、本明細書に記載されるような界面活性剤および／または抗酸化剤と組み合わせて、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＰＭＣ－Ｐ、ＰＶＡｃ、ＰＶＰ Ｓ－６３０、ＰＶＰ Ｋ－９０、またはＰＶＰ－ｃｏ－ＶＡのうち１つ以上を用いて効果的に調製することができると考えられる。
Claims (19)
- １－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）トシル酸塩および安定化賦形剤を含み、抗酸化剤および／または界面活性剤をさらに含んでいてもよい、アモルファス固体分散体。
- 分散体が、ＩＴＩ－００７トシル酸塩と、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリレート／アクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｐ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびポリエチレングリコール／ポリ酢酸ビニル／ポリビニルカプロラクタムコポリマーからなる群から選択される１つ以上の安定化賦形剤を含む、請求項１記載の分散体。
- トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸のうち１つ以上から選択されてもよい抗酸化剤をさらに含む、請求項１記載の分散体。
- アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤であってもよい界面活性剤をさらに含む、請求項１記載の分散体。
- 分散体がＸ線アモルファスである、請求項１記載の分散体。
- 分散体が、１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）トシル酸塩、および
（ａ）ＩＴＩ－００７トシル酸塩対酢酸フタル酸セルロース比５：９５～７５：２５（例えば、比７５：２５を除く）で酢酸フタル酸セルロース賦形剤；または
（ｂ）ＩＴＩ－００７トシル酸塩対ＨＰＭＣ－ＡＳ比２５：７５～５０：５０（例えば、比５０：５０を除く）でＨＰＭＣ－ＡＳ賦形剤；または
（ｃ）ＩＴＩ－００７トシル酸塩対ＨＰＭＣ－Ｐ比５：９５～７５：２５（例えば、比７５：２５を除く）でＨＰＭＣ－Ｐ賦形剤
を含む、請求項１記載の分散体。 - 分散体がＸ線アモルファスである、請求項６記載の分散体。
- Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、請求項６記載の分散体。
- トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、tert－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、カロテノイド、グルタチオン、メタ重亜硫酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸の塩（例えば、ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸、システイン、メチオニン、セサモール、およびクエン酸のうち１つ以上から選択されてもよい抗酸化剤をさらに含む、請求項６記載の分散体。
- １０． アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤であってもよい界面活性剤をさらに含む、請求項６記載の分散体。
- 請求項１記載の分散体を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連させて含む、医薬組成物。
- 請求項６記載の分散体を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連させて含む、医薬組成物。
- 経口投与のための錠剤またはカプセル剤の剤形である、請求項１１または１２記載の組成物。
- ５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路（Ｄ1媒介ＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ受容体調節を含む）が関与または媒介する疾患または異常な状態、例えば、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病（双極性うつ病、大うつ病性障害、治療－難治性うつ病、および／または急性うつ病を含む）、不安（急性不安を含む）、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部の疼痛に関連する状態、社会恐怖症、または認知症（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症）から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に請求項１記載の分散体の治療有効量を投与することを含む、方法。
- ５－ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路（Ｄ1媒介ＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ受容体調節を含む）が関与または媒介する疾患または異常な状態、例えば、肥満症、食欲不振、過食症、うつ病（双極性うつ病、大うつ病性障害、治療－難治性うつ病、および／または急性うつ病を含む）、不安（急性不安を含む）、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、睡眠障害、頭部の疼痛に関連する状態、社会恐怖症、または認知症（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症）から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療のための方法であって、該予防または治療を必要とする患者に請求項６記載の分散体の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項１記載の分散体の製造方法であって、
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、好適な溶媒または溶媒混合物中にて、結晶形態であってもよい１－(４－フルオロ－フェニル)－４－((６ｂＲ,１０ａＳ)－３－メチル－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－イル)－ブタン－１－オン（ＩＴＩ－００７）トシル酸塩、例えばモノトシル酸塩を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）例えば溶液の凍結乾燥または溶媒の蒸発（例えばロータリーエバポレーションによる）によって、溶媒を除去して形成されたアモルファス固体分散体を回収する工程
を含む、方法。 - 該溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１６記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物から選択される、請求項１６記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン対メタノール比９０：１０～９８：２、またはジオキサン対メタノール比９２：８～９５：５、または９３：７の、ジオキサンまたはメタノールである、請求項１６記載の方法。
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