KR20210103501A - 비결정성 고체 분산체 - Google Patents

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KR20210103501A
KR20210103501A KR1020217021918A KR20217021918A KR20210103501A KR 20210103501 A KR20210103501 A KR 20210103501A KR 1020217021918 A KR1020217021918 A KR 1020217021918A KR 20217021918 A KR20217021918 A KR 20217021918A KR 20210103501 A KR20210103501 A KR 20210103501A
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 개시내용은 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온의 신규하고, 안정한, 약학적으로 허용가능한 비결정성 고체 분산체와 함께 이의 제조 및 사용 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

비결정성 고체 분산체
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 그 전문이 본원에 참조로 편입된 2018년 12월 14일에 출원된 미국 가특허출원 제62/779,930에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하는 PCT 국제 출원이다.
기술분야
본 개시내용은 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 신규한 특정 비결정성 고체 분산체 제제, 이러한 분산체의 제조, 이러한 분산체를 포함하는 약학 조성물, 및 예를 들어 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2　수용체 신호전달 경로와 관련된 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상적 병태의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(때때로 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온, 또는 루마테페론 또는 ITI-007로서 지칭됨)은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
ITI-007은 도파민 (DA) D2 수용체(Ki=32 nM), 도파민 D2 수용체(Ki = 52nM), 및 세로토닌 수송체(SERT)(Ki=62 nM)에 대한 강한 친화성을 갖지만, 항정신병 약물의 인지 및 신진대사 부작용과 관련된 수용체(예를 들어, H1 히스타민성, 5-HT2C, 및 무스카린성 수용체)에 무시할 정도의 결합력을 갖는 강력한 5-HT2A 수용체 리간드(Ki=0.5 nM)이다. ITI-007은 즉 조현병 및 양극성 우울증의 치료에 대해 여러 임상 시험 중에 있거나 또는 최근에 완료되었다. 최근 증명은 또한 ITI-007이 래트 mPFC 조각에서의 두 NMDA 및 AMPA 수용체 전도도(receptor conductance)에 대한 D1-매개 간접 효과에 의해 글루타메이트 신경전달을 강화하는 것을 보여준다. 루마테페론의 이러한 작용은 올란자핀(D2-수용체 길항제 항정신병제제)과 플루옥세틴(선택적 세로토닌 재흡수 억제제)의 병용 사용을 포함하는 다른 속효성 항우울 요법 및 케타민의 효과와 일치하며, 이에 따라 불안 및 치료-저항성 우울증에 대한 빠른 치료 작용과 일치되는 루마테페론의 분자 작용을 지지한다. 이러한 효과는 PCT/US2019/022480(WO 2019/178484)에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
한편 ITI-007은 유망한 약물이고, 이의 제조 및 배합은 분명한 난제를 제시하고 있다. 유리 염기 형태에서, ITI-007은 오일성의 끈적한 고체이며, 수중에서 좋지 않은 용해도를 갖는다. 화합물의 염을 제조하는 것은 비정상적으로 어려운 것으로 증명되었다. ITI-007의 하이드로클로라이드염 형태는 미국특허 제7,183,282호에 개시되어 있지만, 이러한 염은 흡습성이었고, 좋지 않은 안정성을 나타내었다. ITI-007의 안정한 결정성 톨루엔설폰산 부가염(토실레이트)은 마지막에 확인되었으며, WO 2009/114181 및 미국특허 제8,648,077호에 기재되어 있다. 이러한 공보의 각각은 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
그럼에도 불구하고, 용이하게 갈레닉 제제(galenic formulation)에 혼입될 수 있는 ITI-007의 대안적인 안정한 약학적으로 허용가능한 고체 형태에 대한 필요성이 잔존한다.
다수의 약물의 경우, 비결정성 형태는 상이한 용해 특성을 나타내지만, 일부 경우에서, 동일한 약물의 결정성 형태와 비교하여 상이한 생체이용도 패턴을 나타내는 것이 개시되어 있다. 일부 치료 적응증의 경우, 하나의 생체이용도 패턴은 다른 것보다 선호될 수 있다. 예를 들어, 세푸록심 악세틸의 비결정성 형태는 결정성 형태보다 더 높은 생체이용도를 나타낸다. 따라서, 비결정성 고체 분산체는 종래의 결정성 활성 약학 성분에 대한 유망한 대안이다.
순수 비결정성 약물 형태는 불안정한 경향이 있다. 비결정성 형태는 상응하는 결정 형태에 비해 열역학적으로 불안정하기 때문에, 비결정성 형태는 안정한 결정성 형태로 다시 재전환되는 것으로 익히 알려져 있다. 이는 보통 여러 습도 및 온도 조건 하에서의 저장 과정에서 일어난다. 따라서, 약물의 비결정성 형태를 이용하기 위해서, 생성물 저장 기간 동안 약물 활성물질의 결정화를 억제하기 위해서 이를 안정화시키는 것이 필요하다.
일부 부형제는 화학적으로 약물과 반응하거나 또는 그것의 분해를 촉진하고, 한편 다른 부형제는 물리적으로 안정하지 않거나, 화학적으로 안정하지 않거나, 또는 둘 모두에 해당하는 균일한 고체 분산체를 형성하기 때문에 하기 때문에 약물의 비결정성 형태를 안정화시키는 적합한 부형제를 개발하는 것이 극복 과제이다.
요약
ITI-007의 염을 제조하는 것과 관련된 곤란성을 고려하여, 화합물이 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 비결정성 고체 분산체로 제제화될 수 있는지 여부를 연구할 것을 결정하였다. 상이한 비의 제제의 다양한 조합을 사용하고, 상이한 제조 방법을 사용하여 부형제의 광범위한 선별을 수행하였다. 물리적 외관 및 질감, X-선 분말 회절(XRPD), 변조된 시차 주사 열량법(mDSC), 열중량 분석(TGA), 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 기초하여 분산체를 평가하였다. 16개의 잠재적 부형제를 총 44개의 조건 하에 선별하였고, 3개의 약학적으로 허용가능한 비결정성 고체 분산체를 발견하였다.
따라서, 본 개시내용은 하나 이상의 부형제, 예컨대 안정화 부형제와 혼합되는 유기 염기 형태 또는 토실레이트염 형태의 ITI-007의 비결정성 고체 분산체를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 (1) 셀룰로오스 아세테이트 부형제에 대해 5:95 내지 50:50 중량비의 ITI-007 유리 염기; (2) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 부형제에 대해 25:75 내지 75:25 중량비의 ITI-007 유리 염기; 및 (3) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 부형제에 대해 25:75 내지 75:25 중량비의 ITI-007 유리 염기를 포함하는, ITI-007 유리 염기의 3개의 특히 안정한 비결정성 고체 분산체를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 임의로 산화방지제 및/또는 계면활성제를 더 포함하는, ITI-007 토실레이트의 다수의 비결정성 고체 분산체를 제공한다.
본 개시내용은 ITI-007 유리 염기 및 토실레이트염의 비결정성 고체 분산체 형태를 제공하며, 이 분산체는 이의 제조 및 사용 방법과 함께 갈레닉 제제의 제조에 사용하기 위해 특히 유리하다.
본 발명의 추가의 응용가능 분야는 이하 제공되는 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 상세한 설명 및 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내는 특정 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것으로 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 한다.
본 발명은 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 보다 완전하게 이해될 것이며, 여기서:
도 1은 셀룰로오스 아세테이트를 갖는 ITI-007 유리 염기의 분산체에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 2는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 갖는 ITI-007 유리 염기의 분산체에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 3은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(등급 55)(HPMC-P)를 갖는 ITI-007 유리 염기의 분산체에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 1, 2 및 3 각각의 경우, 상부 패턴은 생성된 그대로의 25:75 ITI-007 유리 염기/부형제 분산체이고; 두번째 패턴은 응력 이후의 25:75 분산체이고; 세번째 패턴은 생성된 그대로의 50:50 ITI-007 유리 염기/부형제 분산체이고; 하부 패턴은 응력 이후의 50:50 분산체이다.
도 4는 셀룰로오스 아세테이트를 갖는 ITI-007 유리 염기의 25:75 분산체에 대한 mDSC 및 TGA 써모그램을 도시한다.
도 5는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 갖는 ITI-007 유리 염기의 50:50 분산체에 대한 mDSC 및 TGA 써모그램을 도시한다.
도 6은 HPMC-P를 갖는 ITI-007 유리 염기의 50:50 분산체에 대한 mDSC 및 TGA 써모그램을 도시한다.
바람직한 구현예(들)의 하기 설명은 단지 특성을 예시하며, 임의의 방식으로 본 발명, 그것의 응용, 또는 용도를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
전반에 걸쳐 사용되는 범위는 그 범위 내에 있는 각각의 값 및 모든 값을 기재하기 위한 약어로서 사용된다. 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단값으로서 선택될 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 본원에 편입된다. 본 개시내용에서의 정의가 인용된 참고문헌에서의 것과 상충되는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
달리 특정하지 않는 한, 본원에 그리고 명세서 중 임의의 부분에 표현된 모든 백분율 및 양은 중량 기준의 백분율을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 주어진 양은 물질의 활성 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용은 하나 이상의 부형제, 예컨대 안정화 부형제와 혼합되는, 유리 염기 형태로 또는 토실레이트염 형태로의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007)의 비결정성 고체 분산체을 제공한다.
제1 구현예에서, 본 개시내용은 ITI-007 유리 염기 대 셀룰로오스 아세테이트 5:95 내지 50:50의 비의 셀룰로오스 아세테이트 부형제를 포함하는, 비결정성 고체 분산체의 형태로의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기(분산체 1)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 조성물을 제공한다:
1.1. 분산체 1로서, 여기서 분산체는 비 50:50를 제외하고, 5:95 최대 50:50의 중량비로 ITI-007 유리 염기 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
1.2. 분산체 1 또는 1.1로서, 여기서 분산체는 5:95 내지 49:51, 예를 들어, 5:95 내지 45:55, 또는 10:90 내지 40:60, 또는 15:85 내지 35:65, 또는 20:80 내지 30:70, 또는 22:78 내지 28:82, 또는 23:77 내지 27:83, 또는 24:76 내지 26:74, 또는 약 25:75의 중량비로 ITI-007 유리 염기 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
1.3. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 XRPD 분석에 의해 나타나는 바와 같은 x-선 비결정성이다.
1.4. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 X-선 회절 패턴은 부형제의 특징적인 피크가 없다.
1.5. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어, mDSC 분석에 의해 나타나는 바와 같은 75 ℃ 초과의 단일 유리 전이 온도 (T g ), 예를 들어, 100 ℃ 초과의 온도, 또는 150 ℃ 초과의 온도를 나타낸다.
1.6. 분산체 1.5로서, 여기서 분산체는 160 ℃ 초과, 165 ℃ 내지 170 ℃, 또는 약 167 ℃의 단일 유리 전이 온도를 나타낸다.
1.7. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 mDSC에 의해 나타나는 바와 같은 0.1 내지 0.5 J/g-℃, 예를 들어, 0.2 내지 0.3 J/g-℃, 또는 약 0.2 J/g-℃의 열 용량(ΔCp)의 변화를 나타낸다.
1.8. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 TGA 분석에 의해 나타나는 바와 같은 최대 100 ℃의 온도에서 10 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
1.9. 분산체 1.8로서, 여기서 분산체는 최대 100 ℃의 온도에서 8 % 미만의 중량 손실, 예를 들어, 최대 100 ℃의 온도에서 7 % 미만의 중량 손실, 또는 6 % 미만의 중량 손실, 또는 5 % 미만의 중량 손실, 또는 4 % 미만의 중량 손실, 또는 3 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
1.10. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 외관 또는 질감의 변화를 나타내지 않는다.
1.11. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는, 예를 들어, HPLC에 의해 판단되는 바와 같이, 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 90% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
1.12. 분산체 1.11로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
1.13. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 ITI-007 유리 염기 및 선택된 부형제를 용해시키고, 예를 들어 용액을 동결건조시킴으로써 용매를 제거하여 비결정성 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
1.14. 분산체 1.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
1.15. 분산체 1.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 예를 들어 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택된다.
1.16. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 1.1-1.15에 기재된 바와 같은 특성의 임의의 조합을 나타낸다.
제2 구현예에서, 본 개시내용은 ITI-007 유리 염기 대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 25:75 내지 75:25의 비로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 부형제를 포함하는 비결정성 고체 분산체의 형태의 ITI-007 유리 염기(분산체 2)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 조성물을 제공한다:
2.1. 분산체 2로서, 여기서 분산체는 비 25:75 및 75:25를 제외한, 25:75 최대 75:25의 중량비로 ITI-007 유리 염기 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
2.2. 분산체 2 또는 2.1로서, 여기서 분산체는 26:74 내지 74:26, 예를 들어, 30:70 내지 70:30, 또는 35:65 내지 65:35, 또는 40:60 내지 60:40, 또는 42:58 내지 58:42, 또는 44:56 내지 56:44, 또는 45:55 내지 55:45, 또는 47:53 내지 53:47, 또는 48:52 내지 52:48, 또는 49:51 내지 51:49, 또는 약 50:50의 중량비의 ITI-007 유리 염기 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
2.3. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 XRPD 분석에 의해 나타나는 바와 같은 x-선 비결정성이다.
2.4. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 X-선 회절 패턴은 부형제의 특징적인 피크가 없다.
2.5. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어, mDSC 분석에 의해 나타나는 바와 같은 75 ℃ 초과의 단일 유리 전이 온도 (T g ), 예를 들어, 85 ℃ 초과의 온도, 또는 95 ℃ 초과의 온도를 나타낸다.
2.6. 분산체 2.5로서, 여기서 분산체는 100 ℃ 초과, 또는 105 ℃ 내지 115 ℃, 또는 약 107 ℃의 단일 유리 전이 온도를 나타낸다.
2.7. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 mDSC에 의해 나타나는 바와 같은 0.1 내지 0.6 J/g-℃, 예를 들어, 0.2 내지 0.5 J/g-℃, 또는 약 0.4 J/g-℃의 열 용량(ΔCp)의 변화를 나타낸다.
2.8. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 TGA 분석에 의해 나타나는 바와 같은 최대 100 ℃의 온도에서 10 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
2.9. 분산체 2.8로서, 여기서 분산체는 최대 100 ℃의 온도에서 8 % 미만의 중량 손실, 예를 들어, 최대 100 ℃의 온도에서 7 % 미만의 중량 손실, 또는 6 % 미만의 중량 손실, 또는 5 % 미만의 중량 손실, 또는 4 % 미만의 중량 손실, 또는 3 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
2.10. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 외관 또는 질감의 변화를 나타내지 않는다.
2.11. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는, 예를 들어, HPLC에 의해 판단되는 바와 같이, 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 90% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
2.12. 분산체 2.11로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과 또는 98% 초과, 또는 99% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
2.13. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 ITI-007 유리 염기 및 선택된 부형제를 용해시키고, 예를 들어 용액을 동결건조시킴으로써 용매를 제거하여 비결정성 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
2.14. 분산체 2.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
2.15. 분산체 2.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 예를 들어 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택된다.
2.16. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 2.1-2.15에 기재된 바와 같은 특성의 임의의 조합을 나타낸다.
제3 구현예에서, 본 개시내용은 ITI-007 유리 염기 대 HPMC-P 25:75 내지 75:25의 중량비로 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 부형제를 포함하는 비결정성 고체 분산체의 형태의 ITI-007 유리 염기(분산체 3)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 조성물을 제공한다:
3.1. 분산체 3으로서, 여기서 분산체는 비 25:75 및 75:25를 제외하고, 25:75 최대 75:25의 중량비로 ITI-007 유리 염기 및 HPMC-P를 포함한다.
3.2. 분산체 3 또는 3.1로서, 여기서 분산체는 26:74 내지 74:26, 예를 들어, 30:70 내지 70:30, 또는 35:65 내지 65:35, 또는 40:60 내지 60:40, 또는 42:58 내지 58:42, 또는 44:56 내지 56:44, 또는 45:55 내지 55:45, 또는 47:53 내지 53:47, 또는 48:52 내지 52:48, 또는 49:51 내지 51:49, 또는 약 50:50의 중량비로 ITI-007 유리 염기 및 HPMC-P를 포함한다.
3.3. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 XRPD 분석에 의해 나타나는 바와 같은 x-선 비결정성이다.
3.4. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 X-선 회절 패턴은 부형제의 특징적인 피크가 없다.
3.5. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어, mDSC 분석에 의해 나타나는 바와 같은 75 ℃ 초과의 단일 유리 전이 온도 (T g ), 예를 들어, 80 ℃ 초과의 온도, 또는 85 ℃ 초과의 온도를 나타낸다.
3.6. 분산체 3.5로서, 여기서 분산체는 90 ℃ 초과, 또는 92 ℃ 내지 98 ℃, 또는 약 95 ℃의 단일 유리 전이 온도를 나타낸다.
3.7. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 mDSC에 의해 나타나는 바와 같은 0.1 내지 0.5 J/g-℃, 예를 들어, 0.2 내지 0.4 J/g-℃, 또는 약 0.3 J/g-℃의 열 용량(ΔCp)의 변화를 나타낸다.
3.8. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 TGA 분석에 의해 나타나는 바와 같은 최대 100 ℃의 온도에서 10 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
3.9. 분산체 3.8로서, 여기서 분산체는 최대 100 ℃의 온도에서 8 % 미만의 중량 손실, 예를 들어, 최대 100 ℃의 온도에서 7 % 미만의 중량 손실, 또는 6 % 미만의 중량 손실, 또는 5 % 미만의 중량 손실, 또는 4 % 미만의 중량 손실, 또는 3 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
3.10. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 외관 또는 질감의 변화를 나타내지 않는다.
3.11. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는, 예를 들어, HPLC에 의해 판단되는 바와 같이, 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 90% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
3.12. 분산체 3.11로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과 또는 98% 초과, 또는 99% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
3.13. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 ITI-007 유리 염기 및 선택된 부형제를 용해시키고, 예를 들어 용액을 동결건조시킴으로써 용매를 제거하여 비결정성 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
3.14. 분산체 3.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
3.15. 분산체 3.13으로서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 예를 들어 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택된다.
3.16. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 3.1-3.15에 기재된 바와 같은 특성의 임의의 조합을 나타낸다.
제4 구현예에서, 본 개시내용은 안정화 부형제를 포함하고, 임의로 산화방지제 및/또는 계면활성제를 더 포함하는 비결정성 고체 분산체의 형태의 ITI-007 토실레이트염(분산체 4)를 제공한다. 예를 들어, 안정화 부형제는 비결정성 형태의 결정 형태로의 전환을 방지하기 위해 ITI-007 토실레이트의 비결정성 형태를 안정화시키는 부형제이다. 본 개시내용은 추가로 하기 조성물을 제공한다:
4.1. 분산체 4로서, 여기서 분산체는 ITI-007 토실레이트염, 및 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트/메틸 아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 아세테이트/폴리비닐카프로락탐 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화 부형제를 포함한다.
4.2. 분산체 4 또는 4.1으로서, 여기서 조성물은 단일 안정화 부형제와 혼합되는 ITI-007 토실레이트염을 포함한다.
4.3. 분산체 4 또는 4.1으로서, 여기서 조성물은 2개의 안정화 부형제와 혼합되는 ITI-007 토실레이트염을 포함한다.
4.4. 분산체 4 또는 4.1 내지 4.3 중 어느 하나로서, 여기서 분산체는 25:75 내지 75:25, 예를 들어, 26:74 내지 74:26, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 35:65 내지 65:35, 또는 40:60 내지 60:40, 또는 42:58 내지 58:42, 또는 44:56 내지 56:44, 또는 45:55 내지 55:45, 또는 47:53 내지 53:47, 또는 48:52 내지 52:48, 또는 49:51 내지 51:49, 또는 약 50:50의 중량비로 하나 이상의 안정화 부형제와 혼합되는 ITI-007 토실레이트염을 포함한다.
4.5. 분산체 4 또는 4.1 내지 4.3 중 어느 하나로서, 여기서 분산체는 5:95 내지 50:50, 예를 들어, 5:95 내지 49:51, 또는 5:95 내지 45:55, 또는 10:90 내지 40:60, 또는 15:85 내지 35:65, 또는 20:80 내지 30:70, 또는 22:78 내지 28:82, 또는 23:77 내지 27:83, 또는 24:76 내지 26:74, 또는 약 25:75의 중량비로 하나 이상의 안정화 부형제와 혼합되는 ITI-007 토실레이트염을 포함한다.
4.6. 분산체 4 또는 4.1 내지 4.3 중 어느 하나로서, 여기서 분산체는 50:50 내지 95:5, 예를 들어, 51:49 내지 95:5, 또는 55:45 내지 95:5, 또는 60:40 내지 90:10, 또는 65:45 내지 85:15, 또는 70:30 내지 80:20 또는 약 75:25의 중량비로 하나 이상의 안정화 부형제와 혼합되는 ITI-007 토실레이트염을 포함한다.
4.7. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 안정화 부형제는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 중 하나 이상을 포함한다.
4.8. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 안정화 부형제는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 중 하나 이상을 포함한다.
4.9. 임의의 상기 분산체로서, 산화방지제를 더 포함한다.
4.10. 분산체 4.9로서, 여기서 산화방지제는 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 및 아스코르브산 중 하나 이상으로부터 선택된다.
4.11. 분산체 4.9 또는 4.10으로서, 여기서 분산체는 분산체의 0.1 내지 10 중량%, 예를 들어, 0.5 내지 5% 또는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 산화방지제를 포함한다.
4.12. 임의의 상기 분산체로서, 계면활성제, 예를 들어, 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제, 예컨대 (예를 들어, ITI-007 토실레이트 결정 형태로의 전환을 방지하기 위해) ITI-007 토실레이트의 비결정성 형태를 안정화시키는 계면활성제를 더 포함한다.
4.13. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어, XRPD 분석에 의해 나타나는 바와 같이 x-선 비결정성이다.
4.14. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 X-선 회절 패턴은 부형제(들)을 특징으로 하는 피크가 없다.
4.15. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 mDSC 분석에 의해 나타나는 바와 같은 75 ℃ 초과의 단일 유리 전이 온도 (T g ), 예를 들어, 80 ℃ 초과의 온도, 또는 90 ℃ 초과의 온도, 또는 100 ℃ 온도, 또는 110 ℃ 초과의 온도를 나타낸다.
4.16. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 mDSC에 의해 나타나는 바와 같은 0.1 내지 2.0 J/g-℃, 예를 들어, 0.1 내지 1.5 J/g-℃, 또는 0.1 내지 1.0 J/g-℃, 또는 0.1 내지 0.5 J/g-℃의 열 용량(ΔCp)의 변화를 나타낸다.
4.17. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어 TGA 분석에 의해 나타나는 바와 같은 최대 150 ℃의 온도에서 20 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
4.18. 분산체 4.17로서, 여기서 분산체는 최대 150 ℃의 온도에서 15 % 미만의 중량 손실, 예를 들어, 최대 100 ℃의 온도에서 15 % 미만의 중량 손실, 또는 최대 150 ℃의 온도에서 10 % 미만의 중량 손실, 또는 최대 100 ℃의 온도에서 10 % 미만의 중량 손실, 또는 최대 150 ℃의 온도에서 5 % 미만의 중량 손실, 또는 최대 100 ℃의 온도에서 5 % 미만의 중량 손실을 나타낸다.
4.19. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 외관 및 질감에서의 변화를 나타내지 않는다.
4.20. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 예를 들어, HPLC에 의해 판단되는 바와 같이, 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 85% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
4.21. 분산체 4.20으로서, 여기서 분산체는 40 ℃로 75% 상대 습도에서 7일 이후에 90% 초과, 또는 95% 초과, 또는 96% 초과 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과의 ITI-007의 화학적 안정성을 나타낸다.
4.22. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 ITI-007 토실레이트염 및 선택된 부형제(들)을 용해시키고, 예를 들어 용액을 동결건조시키거나 또는 (예를 들어, 회전식 증발에 의해) 용매를 증발시킴으로써 용매를 제거하여 비결정성 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
4.23. 분산체 4.22로서, 여기서 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
4.24. 분산체 4.23으로서, 여기서 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 예를 들어 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2 비, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택된다.
4.25. 분산체 4.22, 4.23, 또는 4.24로서, 여기서 방법은 용매를 제거하기 전에 산화방지제 또는 계면활성제를 용매 혼합물에 첨가하는 것을 더 포함한다.
4.26. 임의의 상기 분산체로서, 여기서 분산체는 4.1-4.25에 기재된 특성들의 임의의 조합을 나타낸다.
4, 및 4.1-4.26 중 임의의 하나의 분산체는 ITI-007 토실레이트염 비결정성 형태의 안정성을 개선하기 위해 산화방지제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 및 아스코르브산 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 산화방지제는 추가의 적합한 산화방지제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 카로테노이드, 글루타티온, 메타비설파이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세테이트염(예를 들어, 나트륨), 시스테인, 메티오닌, 세사몰, 및 시트르산로부터 선택될 수 있다. 추가적으로, 산화방지제는 에틸렌디아민테트라아세트산일 수 있다.
4, 및 4.1-4.26 중 임의의 하나의 분산체는 ITI-007 토실레이트염 비결정성 형태의 안정성을 개선하기 위해 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 (예를 들어, ITI-007 토실레이트 결정 형태로의 전환을 방지하기 위해) 비결정성 형태 ITI-007 토실레이트를 안정화시키는 계면활성제이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 4, 및 4.1-4.26 중 임의의 하나의 분산체는 ITI-007 토실레이트의 결정 형태의 형성을 방지하거나 또는 억제할 수 있거나, 또는 ITI-007 토실레이트의 비결정성 형태의 ITI-007 토실레이트의 결정 형태로의 전환을 방지하거나 또는 억제할 수 있는 임의의 다른 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 중합체, 검, 계면활성제, 습윤제, 건조제, pH 조절제, 충전제, 붕해제, 코팅, 결합제, 또는 임의의 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조의 제조를 위한 방법 (방법 1)을 제공한다:
(a) 예를 들어, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에서, 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기를 선택된 부형제와 조합하는 단계; 및
(b) 용매를 제거하고, 예를 들어, 이에 따라 형성된 비결정성 고체 분산체를, 예를 들어 용액의 동결건조에 의해 회수하는 단계.
제2 양태의 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는 분산체 4, 이하 참조의 제조를 위한 방법 (방법 2)을 제공한다:
(a) 예를 들어, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에서, 임의로 결정 형태의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 토실레이트염, 예를 들어, 모노토실레이트를 선택된 부형제 또는 부형제들과 조합하는 단계; 및
(b) 용매를 제거하고, 이에 따라 형성된 비결정성 고체 분산체를, 예를 들어 용액의 동결건조 또는 (예를 들어, 회전식 증발에 의해) 용매를 증발시키는 것에 의해 회수하는 단계.
일부 구현예에서, 방법 2는 단계 (a)에서 용매 또는 용매의 혼합물에 하나 이상의 산화방지제 및/또는 하나 이상의 계면활성제를 첨가하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 및 아스코르브산 중의 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 계면활성제는 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제는 예컨대 비결정성 형태의 ITI-007 토실레이트 결정 형태로의 전환을 방지하기 위해 비결정성 형태 ITI-007 토실레이트를 안정화시키는 계면활성제일 수 있다.
다른 구현예에서, 산화방지제는 추가의 적합한 산화방지제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 카로테노이드, 글루타티온, 메타비설파이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세테이트염(예를 들어 나트륨), 시스테인, 메티오닌, 세사몰, 및 시트르산로부터 선택될 수 있다. 추가적으로, 산화방지제는 에틸렌디아민테트라아세트산일 수 있다.
제2 양태의 다른 구현예에서, 방법 1에 대한 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는, 예를 들어, 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2 비, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물으로부터 선택되고, 임의로 여기서 용매는 동결건조에 의해 제거된다. 제2 양태의 다른 구현예에서, 방법 2에 대한 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 예를 들어, 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2 비, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 약 93:7 비의 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택되고, 임의로 여기서 용매는 동결건조에 의해 제거된다.
본원에 사용되는 고체 분산체는 불활성 부형제 또는 매트릭스 (담체) 중의 활성 약학 성분, 즉, ITI-007의 분산체를 지칭하고, 여기서 활성 성분은 미세 결성, 안정화된 또는 비결정성 상태로 존재할 수 있다. 고체 분산체에서의 부형제는 전형적으로 중합체이다. 고체 분산체에서의 중합체의 가장 중요한 역할은 저장 과정에서의 활성물질의 상분리 및 재결정화를 회피하기 위해 약학 활성성분의 분자 이동성을 감소시키는 것이다. 활성물질의 비결정성 형태는 그것의 결정성 대응물과 비교하여 더 높은 에너지 상태와 연관되며, 따라서 상당하게 적은 외부 에너지는 (예를 들어 위장관 또는 신체의 임의의 부분에서) 용해도를 일으킬 것이 요구된다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합하여 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조, 또는 분산체 4, 이하 참조를 포함하는 약학 조성물(조성물 1)을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 장기-지속형 주사용 (LAI)으로서 사용하기 위한 데포 제제의 형태이다. 약학 조성물은 임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대: 희석제 예컨대 전분, 전호화 전분, 락토오스, 분말형 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 당 등; 결합제 예컨대 아카시아, 구아 검, 트란가칸트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-30,K-90), 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트) (PVP-VA) 등, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 등; 붕해제 예컨대 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 등; 윤활제 예컨대 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연 등; 유동화제 예컨대 콜로이드 이산화규소 등; 용해도 또는 습윤성 향상제 예컨대 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제; 말토덱스트린, 착물 형성제 예컨대 다양한 등급의 시클로덱스트린 및 수지; 방출 속도 조절제 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 다양한 등급의 메틸 메타크릴레이트, 왁스 등; 필름 형성제, 가소제, 착색제, 향미제, 감미제, 점도 향상제, 보존제, 산화방지제 등을 더 포함할 수 있다.
제3 양태의 다른 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 및 아스코르브산 등을 더 포함할 수 있다. 산화방지제의 개입은 ITI-007 활성물질의 산화적 화학적 분해를 방지함으로써 분산체의 화학적 안정성을 추가로 개선할 수 있다. 다른 구현예에서, 분산체 자체는 이러한 산화방지제를 포함하도록 제제화된다. 다른 적합한 산화방지제는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 카로테노이드, 글루타티온, 메타비설파이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세테이트염(예를 들어 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세트산, 시스테인, 메티오닌, 세사몰, 및 시트르산을 포함한다.
제3 양태의 다른 구현예에서, 조성물은 ITI-007 유리 염기 또는 ITI-007 토실레이트의 결정 형태의 형성을 방지하거나 또는 억제할 수 있거나, 또는 ITI-007 유리 염기 또는 ITI-007 토실레이트의 비결정성 형태를 이의 결정 형태로 전환시키는 것을 방지하거나 또는 억제할 수 있는 임의의 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 중합체, 검, 계면활성제, 습윤제, 건조제, pH 조절제, 충전제, 붕해제, 코팅, 결합제, 또는 임의의 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 상기 단락 [0038]에 기재된 부형제 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조, 또는 분산체 4, 이하 참조, 또는 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조, 또는 분산체 4, 이하 참조를 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2　수용체 신호전달 경로(D1-매개 NMDA 또는 AMPA 수용체 조절 포함)와 관련되는 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어 비만, 거식증, 폭식증, 우울증(양극성 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 및/또는 급성 우울증 포함), 불안(급성 불안 포함), 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 또는 치매(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치매)로부터 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물 1을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 비정상적 병태 또는 장애는 급성 우울증(예를 들어, 급성 주요 우울 에피소드, 급성 단기 우울 에피소드, 급성 재발성 단기 우울 에피소드) 및/또는 급성 불안(예를 들어, 범불안 장애, 공황 장애, 특정 공포증, 또는 사회 불안 장애와 관련된 단기 불안 에피소드, 또는 사회 기피(social avoidance))이고, 이는 치료 저항성 우울증(예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다아제 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 도파민 재흡수 억제제(DRI), SRI/NRI, SRI/DRI, NRI/DRI, SRI/NRI/DRI(삼중 재흡수 억제제), 세로토닌 수용체 길항제, 또는 이들의 임의의 조합로부터 선택된 항우울증제로의 치료에 대해 반응하지 않는 우울증), 양극성 우울증, 또는 주요 우울증 장애를 포함한다. 본 개시내용이 제공하는 방법의 다른 구현예는 PCT/US2019/022480 (WO 2019/178484)에 기재된 것이며, 이의 내용은 그 전문이 참조로 본원에 편입된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2　수용체 신호전달 경로(D1-매개 NMDA 또는 AMPA 수용체 조절 포함)와 관련되는 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어 비만, 거식증, 폭식증, 우울증(양극성 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 및/또는 급성 우울증 포함), 불안(급성 불안 포함), 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 또는 치매(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치매)로부터 선택되는 장애를 앓고 있는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조, 또는 분산체 1, 이하 참조, 또는 분산체 2, 이하 참조, 또는 분산체 3, 이하 참조, 또는 분산체 4, 이하 참조를 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 조성물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료되는 질환 또는 비정상적 병태 또는 장애는 급성 우울증 (예를 들어, 급성 주요 우울 에피소드, 급성 단기 우울 에피소드, 급성 재발성 단기 우울 에피소드) 및/또는 급성 불안(예를 들어, 범불안 장애, 공황 장애, 특정 공포증, 또는 사회 불안 장애와 관련된 단기 불안 에피소드, 또는 사회 기피)이고, 이는 치료 저항성 우울증(예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다아제 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 도파민 재흡수 억제제(DRI), SRI/NRI, SRI/DRI, NRI/DRI, SRI/NRI/DRI(삼중 재흡수 억제제), 세로토닌 수용체 길항제, 또는 이들의 임의의 조합로부터 선택된 항우울증제로의 치료에 대해 반응하지 않는 우울증), 양극성 우울증, 또는 주요 우울증 장애를 포함한다. 본 개시내용이 제공하는 방법의 다른 구현예는 PCT/US2019/022480 (WO 2019/178484)에 기재되어 있는 것이고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입된다.
실시예
하기 실험 및 방법을 사용하여 예시된 공결정 형태를 단리하고 특성화한다.
X-선 분말 회절(XRPD): Optix long, 정밀 초점 공급원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 사용하여 X-선 분말 회절 연구를 수행한다. 타원형 등급 다층 미러를 사용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선 방사선을 포커싱한다. 분석 전에, 규소 시편을 분석하여 Si (111) 피크(NIST-확인 위치와 일치됨, NIST SM 640e)의 관측된 위치를 입증한다. 샘플의 시편을 3-미크론 두께 필름들 사이에 개재하고, 투과 지오메트리(transmission geometry)에서 분석한다. 빔-상면, 짧은 산란방지 익스텐션(short antiscatter extension), 및 산란방지 나이프 에지(antiscatter knife edge)을 사용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(soller slit)을 사용하여 축 발산으로부터 확장을 최소화한다. 시편으로부터 240 mm에 위치한 주사 위치-감지 검출기(scanning position-sensitive detector)(X'Celerator)를 사용하여 회절 패턴을 수집한다. 분석을 위해 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용한다.
열중량 (TGA) 분석: TA Instruments Q5000 또는 Discovery 열중량 분석기를 사용하여 TGA를 수행한다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 배치하고, TG 노(TG furnace)에 삽입한다. 샘플을 주위 온도로부터 250 ℃까지 10 ℃/분의 속도로 가열한다. 보정 표준으로서 니켈 및 알루멜을 사용한다.
변조된 시차 주사 열량법(mDSC): 냉장형 냉각 시스템을 구비한 TA Instruments Q2000 또는 2920 시차 주사 열량계에서 mDSC 데이터를 얻었다. NIST 추적가능 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 수행한다. 샘플을 알루미늄 T-제로 DSC 팬에 배치하고, 마개를 덮고, 중량을 정확하게 기록한다. 샘플 팬으로서 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 참조 면에 배치한다. 통상적으로, 출발 온도는 - 50 ℃이고, 종료 온도는 250 ℃이며, 2 ℃/분의 기본 가열 속도로의 50초 기간 및 ± 1℃의 변조 진폭을 사용한다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC): 다이오드 어레이 검출기, 탈기기, 4액 펌프(quaternary pump) 및 오토 샘플러가 구비된 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래프를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 수행한다. 컬럼은 0.500 mL/분의 유량으로 물 이동상 A 중의 0.1% TFA 및 아세토니트릴 이동상 B 중의 0.1% TFA를 사용하여 실행되는 2.5-미크론 팩킹을 갖는 4.6 x 100mm CSH C18 컬럼(XSelect)이다. 구배는 최초 22분에 걸쳐 95% A로부터 73%까지, 이후 73% A에서 6분, 이후 그 다음 22분에 걸쳐 73% A에서 30% A까지 실행된다. 컬럼 온도를 15.0 ℃로 설정하고, 검출기 파장은 254 nm이고 100 nm의 대역폭 및 360 nm의 기준 폭을 갖는다. 주입 부피는 2.0 마이크로리터이다.
실시예 1: 유리 염기 분산체의 제조
ITI-007 유리 염기 및 다양한 부형제의 용해도를 우선 다양한 용매에서 평가한다. ITI-007 유리 염기가 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디옥산, 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)에서 양호한 용해도(> 50 mg/mL)를 나타내지만, tert-부탄올/물 혼합물에서 상대적으로 좋지 않은 용해도(5-50 mg/mL)를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 활성물질의 분해로 인해 TFE 중의 ITI-007 유리 염기의 용액은 급속하게 변색되는 것으로 밝혀졌다.
평가되는 부형제는 Eudragit L100, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 K-90, 폴리비닐피롤리돈 S-630, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, Gelucire 50/13, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P), 하이드록시프로필 메틸 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG-100 석시네이트, Pluronic F-127, 및 솔루플러스(Soluplus)이다. ITI-007 유리 염기 대 부형제 25:75, 50:50 및 75:25 비 중 하나 이상으로 부형제를 평가하였다.
용해도 분석에 기초하여, ITI-007 유리 염기를 갖는 다양한 부형제의 용액을 3:1 아세톤-에탄올 중에서 제조한다. 용매를 제거하기 위해 회전식 증발을 시도하였으나, 이는 모든 경우에서 고체 대신 오일성 물질을 생성한다.
디옥산 또는 디옥산-메탄올(90:10, 91:9, 92:8, 93:7 또는 94:6) 중의 ITI-007 유리 염기 및 부형제의 용액으로부터의 동결건조에 의해 고체 분산체를 성공적으로 제조한다. 용액을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 초기에 냉동시키고, 이후 -75 ℃로 사전-냉각된 선반을 갖는 냉동 건조기에 배치된다. 샘플을 밤새 -50 ℃에서, 이후 -20 ℃, 그 다음 0 ℃에서 2일의 기간에 걸쳐 건조시킨다. 샘플을 이후 4일 동안 20 ℃에서 2차 건조시키고, 질소로 퍼징하고, 이후 시험까지 냉동고에서 건조제 상에 저장한다.
실시예 2: 유리 염기 분산체의 예비 선별
실시예 1로부터 얻은 고체 분산체를 우선 XRPD로 평가하여 이것이 비결정성인지 결정한다. 비결정성 부형제를 사용한 모든 동결건조 샘플은 XRPD에 의해 x-선 비결정성인 것으로 밝혀졌다. 결정성 부형제(Gelucire 50/13, PEG, PEG-1000 석시네이트, Pluronic F-127)를 사용한 동결건조 샘플은 부형제에만 해당되어 제공되는 피크를 가져 무질서한 것으로 밝혀졌다. 고체의 외관의 추가의 관찰은 하기 표 1에 나타난다. 50:50 ITI-007/PEG-1000 석시네이트 분산체는 매우 점성인 것으로 밝혀졌으며, 추가로 평가하지 않는다.
실시예 3: 유리 염기 분산체의 안정성 평가
실시예 1로부터의 고체 분산체를 캡핑하지 않은 투명 유리 바이알에 배치하고, 바이알을 7일 동안 75% 상대 습도 및 40 ℃의 온도로 유지되는 용기에 배치한다. 대조군으로서, ITI-007 유리 염기의 샘플을 동시에 분석한다. 시각적으로 또한 편광 현미경(0.8-10 x 배율, 교차 편광자 및 1차 적색 보정판 사용)에 의해 샘플을 평가하였다. 관측결과는 표 1에 나타난다. 샘플의 대부분은 외관 및 질감에서 변화를 보이며, 이는 물리적으로 불안정한 비결정성 분산체가 형성된 것을 나타낸다. 예를 들어, 일부는 시각적 결정화를 나타내지만, 다른 것은 점성의 고체 또는 오일이 된다.
물리적으로 안정한 자유 유동 고체인 분산체를 XRPD에 의해 추가로 분석하여 이들이 x-선 비결정성으로 유지되는지 또는 부형제 피크만으로 무질서한지 여부를 확인한다. XRPD 결과로부터 시각적으로 안정한 샘플이 X-선 비결정성 분산체를 유지하는 것을 확인하였다.
물리적으로 안정한 자유 유동 샘플에 대해 mDSC 및 TGA 분석을 수행하였다. mDSC에서의 단일 유리 전이 온도는 고체가 비-결정성 혼화성 분산체인 결론을 뒷받침한다. 2개의 PEG 분산체는 9 또는 10 ℃에서 허용되지 않는 저온 유리 전이를 나타내고, 한편 글리세릴 모노스테아레이트 분산체는 유리 전이를 나타내지 않는다. 50:50 셀룰로오스 아세테이트 분산체는 2개의 유리 전이 온도를 나타내고, 이는 허용되지 않는 상분리된 물질을 제시한다. 유일하게 25:75 셀룰로오스 아세테이트, 25:75 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 50:50 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 25:75 HPMC-AS, 50:50 HPMC-AS, 25:75 HPMC-P 및 50:50 HPMC-P 분산체는 허용가능한 75 ℃ 초과의 단일 유리 전이 온도를 나타낸다.
mDSC 및 TGA이 실행된 모든 샘플에 대해 이후 HPLC 분석을 실행하여 7일 연구 동안 ITI-007 활성제의 화학적 안정성을 결정한다. 대조군으로서, ITI-007 유리 염기 샘플을 또한 HPLC로 분석한다. 모든 결과를 7일 연구 이전에 HPLC에 의해 나타난 ITI-007 함량에 대해 정규화한다. HPLC에 의한 ITI-007의 5% 미만의 손실은 만족스러운 것으로 고려된다.
HPMC-AS 분산체뿐만 아니라 25:75 HPMC-P 분산체 둘 모두는 HPLC에 의해 매우 높은 물질 손실을 나타낸다. 25:75 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 분산체는 낮지만 허용되지 않는 물질 손실을 나타낸다. 유일하게 7개의 분산체가 만족스러운 결과를 나타내었다: 25:75 셀룰로오스 아세테이트, 50:50 셀룰로오스 아세테이트, 50:50 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 50:50 HPMC-P, 25:75 PEG, 50:50 PEG 및 25:75 글리세릴 스테아레이트. 이러한 분산체는 이에 따라 화학적으로 안정하다.
조합된 시험 결과는 하기 표 1에 나타난다.
Figure pct00002
Figure pct00003
시험된 분산체 중에서, 유일하게 3개가 화학적으로 안정하고 또한 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다: 25:75 셀룰로오스 아세테이트, 50:50 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 50:50 HPMC-P.
ITI-007 유리 염기 대신 ITI-007 토실레이트염을 사용하여 수행되는 유사한 실험은 완전하게 안정한 비결정성 분산체를 생성하지 못하였음에 유의한다. 이러한 결과는 보다 상세하게 하기 실시예 4에 나타난다. 대부분의 ITI-007 토실레이트 분산체는 초기 선별을 통과하였으며 (X-선 비결정성이거나 또는 부형제로 인해 유일한 X-선 피크를 나타냄), 생성된 초기 분산체 모두는 강한 물리적 불안정성(분산체 외부로의 활성제의 결정화를 포함한 색상 및 외관 변화) 또는 화학적 불안정성(HPLC에 의한 10-68% 분해)를 보인다. 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트를 갖는 ITI-007 토실레이트의 25:75 분산체는 에이징 연구 동안 ITI-007의 결정화를 유발하며; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 갖는 ITI-007 토실레이트의 50:50 분산체는 HPLC에 의해 ITI-007 함량의 약 52% 감소를 나타내었고; HPMC-P를 갖는 ITI-007 토실레이트의 50:50 분산체는 HPLC에 의해 ITI-007 함량의 약 68% 감소를 나타내었다. 이러한 결과는 ITI-007 토실레이트가 ITI-007 유리 염기보다 더 화학적으로 안정하기 때문에 예상하지 못한 것이었다. 따라서, ITI-007 유리 염기의 3개의 특정 비결정성 고체 분산체가 물리적으로 그리고 화학적으로 안정하고, 반면 ITI-007 토실레이트염의 해당하는 분산체는 그렇지 못하다는 것은 특히 예상외의 것이었다.
실시예 4: 토실레이트 분산체의 제조, 예비 선별 및 안정성 평가
실시예 1, 2 및 3에 기재된 절차를 활성 성분으로서 ITI-007 토실레이트염을 사용하여 반복하였다. ITI-007 토실레이트는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE) 및 tert-부탄올/물의 60:40 v/v 혼합물에서의 양호한 용해도 (> 50 mg/mL)를 가지지만, 아세톤, 에탄올, 디옥산 및 다른 tert-부탄올/물 혼합물에서 상대적으로 좋지 않은 용해도를 가지는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 또한 TFE 중의 ITI-007 토실레이트염의 용액은 활성물질의 분해로 인하여 급속하게 변색되는 것으로 밝혀졌다.
동일한 부형제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가한다. 유리 염기에 대해 보여지는 바와 같이, 용매(3:1 아세톤-메탄올)로부터의 회전식 증발은 비결정성 물질을 생성하지 않지만, 디옥산 및 디옥산/메탄올 혼합물로부터의 동결건조는 시험된 각각의 부형제를 사용하여 비결정성 물질을 생성한다. 선별 및 안정성 평가는 하기 표 2에 나타난다.
Figure pct00004
Figure pct00005
ITI-007 토실레이트염을 사용하는 시험된 분산체 중에서, 대부분이 비결정성인 것으로 밝혀졌고, 75% 상대 습도 및 40 ℃의 온도의 가혹한 저장 조건 하에서, 다수의 분산체가 시각적으로 일부 결정화가 진행된 것으로 관측된다. 또한, 다른 분산체는 일부 소수의 색상 변화 또는 질감 변화가 진행된 것으로 밝혀졌다. 그러나, 추가의 평가는, 물리적 외관에서의 이러한 변화는 산화방지제를 조성물에 혼입시켜 공기-촉진된 산화를 방지하고, 분산체를 코팅된 정제로 형성하고, 분산체를 겔 캐플릿(gel caplet) 또는 캡슐로 캡슐화하고, 부형제(들), 예컨대 중합체를 첨가하여 비결정성 제제의 결정화된 형태로의 부분 전환을 방지하고, 및/또는 분산체를 계면활성제와 혼화하여 입자 응집을 억제함으로써 방지될 수 있음을 제시한다.
이론에 구속됨 없이, 비결정성 고체 분산체 형태로 ITI-007 토실레이트염을 포함하는 약학 제제가 상기 기재된 바와 같이 계면활성제 및/또는 산화방지제와 조합하여, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, HPC, HPMC-AS, HPMC-P, PVAc, PVP S-630, PVP K-90, 또는 PVP-코-VA 중 하나 이상을 사용하여 효과적으로 제조될 수 있는 것으로 여겨진다.

Claims (19)

1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 토실레이트염 및 안정화 부형제를 포함하고, 임의로 산화방지제 및/또는 계면활성제를 더 포함하는 비결정성 고체 분산체.
제1항에 있어서, ITI-007 토실레이트염, 및 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트/메틸 아크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 아세테이트/폴리비닐카프로락탐 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화 부형제를 포함하는 분산체.
제1항에 있어서, 임의로 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 카로테노이드, 글루타티온, 메타비설파이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민-테트라아세테이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세트산, 시스테인, 메티오닌, 세사몰, 및 시트르산 중 하나 이상으로부터 선택되는 산화방지제를 더 포함하는 분산체.
제1항에 있어서, 계면활성제, 임의로 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제를 더 포함하는 분산체.
제1항에 있어서, x-선 비결정성인 분산체.
제1항에 있어서, 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 토실레이트염 및:
(a) (예를 들어, 비 75:25를 제외한) ITI-007 토실레이트 대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 5:95 내지 75:25 비의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 부형제; 또는
(b) (예를 들어 비 50:50을 제외한) ITI-007 토실레이트 대 HPMC-AS 25:75 대 50:50의 비의 HPMC-AS 부형제; 또는
(c) (예를 들어 비 75:25를 제외한) ITI-007 토실레이트 대 HPMC-P 5:95 내지 75:25의 비의 HPMC-P 부형제인 분산체.
제6항에 있어서, x-선 비결정성인 분산체.
제6항에 있어서, x-선 회절 패턴은 부형제의 특징적인 피크가 없는 분산체.
제6항에 있어서, 임의로 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(OPG), 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), tert-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 카로테노이드, 글루타티온, 메타비설파이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민-테트라아세테이트염(예를 들어, 나트륨), 에틸렌디아민테트라아세트산, 시스테인, 메티오닌, 세사몰, 및 시트르산 중 하나 이상으로부터 선택되는 산화방지제를 더 포함하는 분산체.
제6항에 있어서, 계면활성제, 임의로 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제를 더 포함하는 분산체.
약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합하여 제1항의 분산체를 포함하는 약학 조성물.
약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합하여 제6항의 분산체를 포함하는 약학 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태인 조성물.
5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2　수용체 신호전달 경로(D1-매개 NMDA 또는 AMPA 수용체 조절 포함)와 관련되는 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어 비만, 거식증, 폭식증, 우울증(양극성 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 및/또는 급성 우울증 포함), 불안(급성 불안 포함), 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 또는 치매(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치매)로부터 선택되는 장애를 앓고 있는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 분산체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2　수용체 신호전달 경로(D1-매개 NMDA 또는 AMPA 수용체 조절 포함)와 관련되는 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어 비만, 거식증, 폭식증, 우울증(양극성 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 및/또는 급성 우울증 포함), 불안(급성 불안 포함), 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 또는 치매(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치매)로부터 선택되는 장애를 앓고 있는 인간의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제6항에 따른 분산체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
(a) 예를 들어 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에서, 임의로 결정 형태인 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 토실레이트염, 예를 들어, 모노토실레이트를 선택된 부형제 또는 부형제들과 조합하는 단계; 및
(b) 용매를 제거하고, 이에 따라 형성된 비결정성 고체 분산체를, 예를 들어 용액의 동결건조 또는 (예를 들어, 회전식 증발에 의한) 용매의 증발에 의해 회수하는 단계
를 포함하는 제1항의 분산체의 제조 방법.
제16항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 제조 방법.
제16항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산, 메탄올 또는 디옥산/메탄올 혼합물로부터 선택되는 제조 방법.
제16항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물은 디옥산 대 메탄올의 90:10 내지 98:2 비, 또는 디옥산 대 메탄올의 92:8 내지 95:5 비, 또는 93:7 비의 디옥산 및 메탄올인 제조 방법.
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