CN103086945A

CN103086945A - 一种重要医药化工中间体色胺合成工艺

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Publication number: CN103086945A
Application number: CN2013100279299A
Authority: CN
Inventors: 彭学东; 张梅; 赵金召; 闫勇义
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-01-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明涉及一种重要医药化工中间体色胺的合成方法，属于有机合成技术领域。其是以吲哚为原料经维尔斯迈尔反应得到吲哚-3-甲醛，然后与硝基甲烷反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，最后经还原得色胺；主要特征在于反应过程中原子利用率高、溶剂可回收套用、对环境友好；第三步还原反应中使用温和的复合型还原剂，质子溶剂和极性非质子溶剂的混合体系为反应介质，减少副反应、提高收率。该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高，无需复杂的后处理即可达到高纯度的色胺。

Description

一种重要医药化工中间体色胺合成工艺

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及色胺的一种合成方法。

背景技术

色胺(Tryptamine)，化学名为3-(2-胺乙基)吲哚，是一种在药物化学合成中运用很广泛的原料，如用于合成吲哚类生物碱长春胺、长春西汀等，具体过程是以色胺与3-乙基-2-吡喃酮反应得吲哚四环衍生物，再与丙酮酸乙酯活性酯反应得到长春胺乙酯，以对甲苯磺酸脱水既得消旋阿扑长春胺酸乙酯，以柱层析分离得到单一构型长春西汀，总产率41％左右；同时色胺也是一种重要的生化试剂。公开报道的色胺合成方法主要有：色氨酸经265℃高温、N₂保护下脱羧获得色胺；该方法原料易得、成本较低，但具有耗能大、所用溶剂不易回收、收率仅63％。后徐继有在安徽化工1986：16-21上报道了以苯胺和丙二酸二乙酯为原料经多步反应获得色胺的方法。该方法路线冗长繁琐、副反应较多、收率仅30％，不适合工业化生产。目前业界比较认可的合成方法是以吲哚为原料经维尔斯迈尔反应得到吲哚-3-甲醛，然后与硝基甲烷反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，最后经钯炭加氢或氢化铝锂加热回流还原得3-(2-胺乙基)吲哚。但这些方法对设备要求高或所用试剂活性太高、危险性太强，不适合工业化放大生产，且收率不到80％，溶剂量消耗过高造成环境污染。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的色胺的优化合成工艺。

本发明的目的是这样达到的，一种色胺的合成方法，其是将吲哚溶于极性非质子性溶剂中，在卤化磷的催化下与N，N-二甲基甲酰胺反应，然后加无机碱水溶液反应得吲哚-3-甲醛；将吲哚-3-甲醛与硝基甲烷在非质子性溶剂中由乙酸盐催化缩合反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚；将3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于质子溶剂和极性非质子溶剂的混合体系中，经金属复氢化物-金属盐/碘/路易斯酸体系还原得色胺粗品；色胺粗品经纯化得色胺成品。

在本发明的一个具体的实施例中，所述的吲哚与N，N-二甲基甲酰胺的反应温度为40℃，加无机碱水溶液反应为回流反应，且无机碱水溶液的量以反应液pH为8最宜。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钾；吲哚与卤化磷的摩尔比为1∶1.1-1.2。

在本发明的再一个具体的实施例中，将吲哚溶于极性非质子溶剂中所指的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基甲酰胺既为反应底物又为反应介质，其体积与吲哚的质量比为3∶1。

在本发明的又一个具体的实施例中，将吲哚-3-甲醛与硝基甲烷在非质子性溶剂中由乙酸盐催化缩合反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚中所用的非质子性溶剂是指二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳；所述的乙酸盐为乙酸铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铅或者乙酸锌。

在本发明的还一个具体的实施例中，将3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于质子溶剂和极性非质子溶剂的混合体系中所指的质子溶剂主要为醇，如甲醇、乙醇或者丙醇；极性非质子溶剂为四氢呋喃或者二氧六环。

在本发明的更而一个具体的实施例中，金属复氢化物是指硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或者硼氢化钙；金属盐为硫酸铜；路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锂或者氯化镍。

在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的纯化方法为用混合溶剂重结晶，所用溶剂为小极性溶剂，而所述的小极性溶剂为石油醚、环己烷、正己烷、甲苯或者二甲苯。

本发明的优点是：

1、通过调节第一步维尔斯迈尔反应的反应条件，使得催化剂卤化磷和N，N-二甲基甲酰胺的用量达到相对最少的量，同时保证了收率及纯度。

2、第二步缩合反应改用非质子溶剂做反应介质，避免了直接用高沸点的硝基甲烷，提高了原子利用率且所用溶剂可以回收利用，降低反应成本。

第三步还原反应改用金属复氢化物-金属盐/碘/路易斯酸体系做还原剂，使得反应条件温和、可操作性强、易于工业化生产；反应介质改用质子溶剂和极性非质子溶的混合体系，有利于形成均相反应体系，而醇类质子性溶剂又可以提高金属复氢化物的还原能力，最终使得反应顺利进行且副产物少、收率高、纯度好，易于工业化生产。

4、整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达85.65％；反应所用溶剂均可回收套用，环境污染程度低。

附图说明

图1为色胺的合成反应式

具体实施方式

实施例1：

吲哚-3-甲醛(I)的制备

向1L的三口烧瓶中加入150mL(142.2g，1.94mol)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，置于冰盐浴中降至0℃，缓慢滴加43mL(72.00g，0.47mol)三氯氧磷(POCl₃)，并搅拌20min。将50.00g(0.43mol)吲哚溶于50mL DMF中，于冰盐浴下滴加到反应瓶中，升温至40℃，待反应液变为不透明、黄色膏状时停止加热。于冰浴下向反应瓶中加500g碎冰，得樱桃红澄清溶液；用30％的NaOH水溶液调pH至8，充分搅拌下加热回流，反应1h；冷却至室温，有白色针晶体析出。置于4℃过夜，过滤所得固体用乙醇和水的混合溶液重结晶，真空干燥得类白色晶体60.82g，收率98％。本实施例的反应式如下，其中(I)表示吲哚-3-甲醛。

实施例2：

3-(2-硝基乙烯基)吲哚(II)的制备

向100mL的三口烧瓶中加入25mL二氯甲烷、1.6mL(1.83g，0.03mol)硝基甲烷(CH3NO2)和0.50g(6.49mmol)的乙酸铵(CH3COONH4)，搅拌条件下加入5.00g(0.03mol)的吲哚-3-甲醛，然后缓慢升温至80℃，薄层色谱监测至反应完全。水洗两遍，减压蒸馏回收二氯甲烷得亮黄色颗粒状固体6.16g，收率95％。产物直接用于下步反应。本实施例的反应式如下，其中(II)表示3-(2-硝基乙烯基)吲哚。

实施例3：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

向100mL干燥的圆底烧瓶中加入2.87g(53.17mmol)硼氢化钾、0.05g(0.26mmol)硫酸铜、40mL四氢呋喃-乙醇，向其中逐渐加入由5.00g(26.59mol)3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶解于10mL四氢呋喃-乙醇溶液中，50℃下磁力搅拌反应，用薄层色谱监测反应进程.。原料消失后，减压浓缩至干，粗产物溶于二氯甲烷，依次以饱和盐水和水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得3.85g白色固体，收率90％。mp117-118℃。纯度99％(HPLC归一化法)。本实施例的反应式如下，其中(III)表示色胺。

实施例4：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

向100mL干燥的圆底烧瓶中加入2.01g(53.17mmol)硼氢化钠、0.05g(0.26mmol)硫酸铜、40mL四氢呋喃-乙醇，向其中逐渐加入由5.00g(26.59mol)3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶解于10mL四氢呋喃-乙醇溶液中，50℃下磁力搅拌反应，用薄层色谱监测反应进程.。原料消失后，加入5％醋酸终止反应，减压浓缩至干，粗产物溶于二氯甲烷，依次以饱和盐水和水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品用石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得3.87g白色固体，收率91％。mp117-118℃。纯度98.5％(HPLC归一化法)。

实施例5：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

在同实施例3的操作过程中将0.05g的硫酸铜改为相同摩尔的0.035g三氯化铝(0.26mmol)，同实施例3操作，反应现象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.89g，收率91.39％。mp117-118℃。纯度99％(HPLC归一化法)。

实施例6：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

在同实施例4的操作过程中将0.05g的硫酸铜改为相同摩尔的0.035g三氯化铝(0.26mmol)，同实施例4操作，反应现象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.92g，收率92％。mp117-118℃。纯度99％(HPLC归一化法)。

实施例7：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

在同实施例3的操作过程中将0.05g的硫酸铜改为相同摩尔的0.033g碘(0.26mmol)，同实施例3操作，反应现象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.67g，收率86.3％。mp117-118℃。纯度99％(HPLC归一化法)。

实施例8：

3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制备

在同实施例4的操作过程中将0.05g的硫酸铜改为相同摩尔的0.033g碘(0.26mmol)，同实施例4操作，反应现象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.75g，收率88％。mp117-118℃。纯度99％(HPLC归一化法)。

本发明所列举的各原料及溶剂都能实现本发明，收率在80％-86％之间，纯度＞98％(HPLC归一化法)，在此就不一一列举实施例。

Claims

1.一种重要医药化工中间体色胺合成工艺，其特征在于是将吲哚溶于极性非质子性溶剂中，在卤化磷的催化下与N，N-二甲基甲酰胺反应，然后加无机碱水溶液反应得吲哚-3-甲醛；将吲哚-3-甲醛与硝基甲烷在非质子性溶剂中由乙酸盐催化缩合反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚；将3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于质子溶剂和极性非质子溶剂的混合体系中，经金属复氢化物-金属盐/碘/路易斯酸体系还原得色胺粗品；色胺粗品经纯化得色胺成品。

2.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的吲哚与N，N-二甲基甲酰胺的反应温度为40℃，加无机碱水溶液反应为回流反应，且无机碱水溶液的量以反应液pH为8最宜。

3.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钾；吲哚与卤化磷的摩尔比为1∶1.1-1.2。

4.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的将吲哚溶于极性非质子溶剂中所指的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺既为反应底物又为反应介质，其体积与吲哚的质量比为3∶1。

5.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的将吲哚-3-甲醛与硝基甲烷在非质子性溶剂中由乙酸盐催化缩合反应得3-(2-硝基乙烯基)吲哚中所用的非质子性溶剂是指二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳；所述的乙酸盐为乙酸铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铅或者乙酸锌。

6.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的将3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于质子溶剂和极性非质子溶剂的混合体系中所指的质子溶剂主要为醇，如甲醇、乙醇；极性非质子溶剂为四氢呋喃或者二氧六环。

7.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的金属复氢化物是指硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或者硼氢化钙；金属盐为硫酸铜；路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锂或者氯化镍。

8.根据专利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的纯化方法为用混合溶剂重结晶，所用溶剂为小极性溶剂，而所述的小极性溶剂为石油醚、环己烷、正己烷、甲苯或者二甲苯。